Cibles d'hémoglobine etagents stimulateurs de

l'érythropoïèse

Christian CombeUniversité et Centre Hospitalier Universitaire de

Bordeaux

L’anémie de l’IRC avant l’ère de l’EPO

< 6 g/dl 6-8 g/dl 8-10 g/dl > 10 g/dl0

5

10

15

20

25

30

35

< 6 g/dl 6-8 g/dl 8-10 g/dl > 10 g/dl

HDDPCA

Hém

atoc

rite

%

10% des patients dépendants des transfusions

Hémoglobine

Winearls Nephrol Dial Transplant 1995;10 [Suppl. 2]:3-9Winearls Nephrol Dial Transplant 1995;10 [Suppl. 2]:3-9

EPO et IRC : quelques dates

• 1953 Effet érythropoïétique d’un sérum d’anémique

• 1957 Rein source d’érythropoïétine• 1977 Purification• 1983 Clonage du gène• 1985 Premiers essais cliniques• 1986 Efficacité confirmée• 1988 Commercialisée en Suisse

EPO & vitesse de correction de l’anémie

1155

2200

2255

3300

3355

4400

4455

00 22 44 66 88 1100 1122 1144 1166

500 U/kg500 U/kg150 U/kg150 U/kg

50 U/kg50 U/kg

15 U/kg15 U/kg

Eschbach et coll. N Engl J Med 1987;316:73-78

Hém

atoc

rite

%

Durée de traitement semaines

Dose EPO par injection

EPO et crises convulsives

00

5500

110000

115500

220000

225500

PPrréé--EEPPOO HHDD aavvaanntt CCrriisseess

PA systmmHg

Edmunds et coll. Nephrol Dial Transplant 1989;4:1065-1069Edmunds et coll. Nephrol Dial Transplant 1989;4:1065-1069

7 patients

EPO et qualité de vie

2200

2222

2244

2266

2288

3300

3322

00 33 666655

7700

7755

8800

8855

00 33 66Sc

ore

de K

arno

fsky

Hém

atoc

rite

ContrôleContrôle

EPOEPO

Temps mois

Moreno et coll. Am J Kidney Dis 1996;27:548-556Moreno et coll. Am J Kidney Dis 1996;27:548-556

Niveau d'Hb, mortalité et hospit. chez pts HD

Ofsthun et al. Kidney Int 2003;63:1908–14

Risk of Mortality* Decreases with Increasing Haematocrit

1,351,00 0,92

1,99

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5Relative Risk

Refp<0.01

* Adjusted for age, sex, 14 summary comorbid conditions, time since onset of ESRD, and stratified by country

p<0.01

< 30

33-35.9

30-32.9

36

p=0.12

Haematocrit (%) in Quartiles

All DOPPS

DOPPS

Anémie et risque de décès

Vlagopoulos et coll. J Am Soc Nephrol 2005 ;16:3403–3410

Etudes poolées :•Atherosclerosis Risk in Communities•Cardiovascular Health Study•Framingham Heart Study•Framingham Offspring Study

3015 sujets :30,4% noirs51,6% femmes8,1% anémie 13,8% MRC

Suivi médian 8,6 ans

ASE : un climat tendu

ASE : un climat tendu

FDA Panel Recommends Against Withdrawing, Limiting Use of Aranesp● The AP (10/19) reports that a FDA panel "voted 15-1 to

maintain" the approval of three "blood-boosting medications from Amgen, Inc." for "patients with chronic kidney disease who are not yet sick enough to receive dialysis." The panel said "patients with failing kidneys should continue taking" the anemia drugs, "despite a recent study showing they can increase the risk of stroke."

Cible d'hémoglobine et dose d'ASE

Besarab et al. N Engl J Med 1998;339:584-90

1233 pts 618 Ht normal615 ht basPériode étude4 jrs à 30 mMédiane 14 m

Ht normal vs. bas chez pts HD cardiaques

1233 pts 618 Ht normal615 ht basPériode étude4 jrs à 30 mMédiane 14 m

Ht normal vs. bas chez pts HD cardiaques

Besarab et al. N Engl J Med 1998;339:584-90

Conclusion:Chez les patients avec insuff. cardiaque ou ischémie coronaire en HD, l'augmentation de l'Ht > 42% n'est pas recommandée.

Goodkin. Semin Dialysis. 2009;22:495-502

Ht normal vs. bas chez pts HD cardiaques

Kilpatrick et coll. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1077-1083

Réponse à ASE et mortalité en HD

321 pts groupe normalisationNormal Hematocrit Cardiac TrialPts 50% Epoétine à randomisation

TREAT

MRC et cible d'Hb4038 pts diabète type 2, MRC et anémie2012 pts darbépoétine alfa Hb ≈ 13 g/dl2026 pts placebo, avec ttt par darbépoétine alfa si Hb < 9 g/dl

Pfeffer et coll. N Engl J Med 2009;361:2019-32

MRC et cible d'Hb : effets CV4038 pts diabète, MRC et anémie2012 pts darbépoétine alfa Hb ≈ 13 g/dl2026 pts placebo, avec ttt par darbépoétine alfa si Hb < 9 g/dlCritères CV composite : DC, IdM, Angor Insuff. cardiaque, AVC

Pfeffer et coll. N Engl J Med 2009;361:2019-32

MRC et cible d'Hb : décès4038 pts diabète, MRC et anémie2012 pts darbépoétine alfa Hb ≈ 13 g/dl2026 pts placebo, avec ttt par darbépoétine alfa si Hb < 9 g/dl

Pfeffer et coll. N Engl J Med 2009;361:2019-32

MRC et cible d'Hb : AVC4038 pts diabète, MRC et anémie2012 pts darbépoétine alfa Hb ≈ 13 g/dl2026 pts placebo, avec ttt par darbépoétine alfa si Hb < 9 g/dl

Pfeffer et coll. N Engl J Med 2009;361:2019-32

MRC et cible d'Hb : cancers

Pas de ≠ globale incidence● 139 pts groupe darbépoétine (6.9%)● 30 pts groupe placebo (6.4%, P=0.53)

Pas de ≠ mortalité● 39 DC groupe darbépoétine ● 25 DC groupe placebo (P=0.08)

Chez pts avec atcd cancer● 60 DC toutes causes chez 188 pts groupe darbépoétine, dont 14

DC par cancer ● 37 DC toutes causes chez 160 pts groupe placebo, dont 1 DC par

cancer (P=0.002)

4038 pts diabète, MRC et anémie2012 pts darbépoétine alfa Hb ≈ 13 g/dl2026 pts placebo, avec ttt par darbépoétine alfa si Hb < 9 g/dl

Pfeffer et coll. N Engl J Med 2009;361:2019-32

TREAT : analyse secondaire

1872 pts groupe darbépoétine alfa

Solomon et coll. N Engl J Med 2010;363:1146-55

Quartiles Quart.1N=471

Quart.2N=467

Quart.3N=467

Quart.4N=467

Hb 1er

mois %<2 2 à <8 8 à <15 ≥15

Médiane g/dl

-0,2-0,7 à 0,0

0,50,4 à 0,7

1,21,0 à 1,4

2,01,7 à 2,6

TREAT : analyse secondaire

Solomon et coll. N Engl J Med 2010;363:1146-55

1872 pts groupe darbépoétine alfaDC, IdM, AVC, ICC, Isch. myoc.

TREAT : analyse secondaire

Solomon et coll. N Engl J Med 2010;363:1146-55

1872 pts groupe darbépoétine alfaDC

Concentrations Hb UK 1999-2005

Macdougall et coll. Nephrol Dial Transplant 2010;25:914-919

Hb et mortalité UK 1999-2005

Macdougall et coll. Nephrol Dial Transplant 2010;25:914-919

Dialysis Outcomes & Practice Patterns Study patients "Epo endogène"

Échantillon: 33 959 pts ● Australie/Nouvelle-Zélande (ANZ), Belgique, Canada, France,

Allemagne, Italie, Japon, Espagne, Suède, UK, et US. ● Données de 1996 à 2008, suivi médian 1,7 ans

Définition : patients avec 2 périodes consécutives de 4 mois sans ASE et Hb>12g/dl vs. tous autres pts (avec ASE, ou Hb12g/dl sans ASE)

Analyses : modèles Cox RR mortalité Ajustements : âge, sexe, race, ancienneté en HD,

type d'accès vasculaire, 14 comorbidités, Kt/V, PTH, cause IRCT, et stratification par "région" et phase de l'étude

Goodkin et coll. J Am Soc Nephrol. Sous presse

EPO endogène : caractéristiques pts

Europe-ANZ Japon Amér. NordEPO

EndogAutres EPO

EndogAutres EPO

EndogAutres

N 410 14 101 132 6 419 196 12 701

Age (ans) 60,9* 62,8 56,9* 61,0 55,1* 61,4H (%) 77,1* 57,9 84,1* 61,2 75,5* 54,3Noirs (%) 0,2* 1,6 - - 28,6 31,8Ancienneté (ans) 6,7* 3,7 10,2* 6,5 5,0* 2,4Cath (%) 6,3* 21,7 0,0* 1,9 23,2* 37,5

*p<0,05 vs. autres patients ds "région"

Goodkin et coll. J Am Soc Nephrol. Sous presse

EPO endogène : comorbidités

Europe-ANZ Japon Amér. NordEPO

EndogAutres EPO

EndogAutres EPO

EndogAutres

Coronarop. 42,0 42,7 25,8 27,3 55,1 53,8ICC 26,1* 30,8 12,9 16,6 40,3 44,4Autres cardio 40,2 36,7 32,6 27,6 29,1 32,3Céréb 15,4 15,6 9,8 13,3 15,8 18,0AOMI 30,2 26,5 15,9 12,9 27,6 26,9Hypertension 70,0* 78,4 37,9* 66,0 82,1 85,8Diabète 20,2* 29,1 22,0* 31,1 39,3* 50,9

*p<0,05 vs. autres patients ds "région"

Goodkin et coll. J Am Soc Nephrol. Sous presse

Mortalité pts "Epo endogène" vs autres

1,00 1,00

0,81

0,96

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

1,10

Brut Ajusté

RR Mortalité

EPO Endog.

Autres

p=0,009 p=0,64

Ajusté pour démographie, comorbidités, cause d'IRCT, type

d'accès, Kt/V, PTHMortalité"Epo endog" : 12,5/100 pts-annéesAutres : 16,1 pts-années

Goodkin et coll. J Am Soc Nephrol. Sous presse

Mortalité gr. "Epo endogène" en fonction Hb

Hémoglobine % Patients RR brut(p)

RR ajusté*(p)

12 – 13 g/dl 42,5 1,00 (ref) 1,00 (ref)

13 – 14 g/dl 29,6 0,96 (0,85) 1,11 (0,67)

14 + g/dl 27,9 0,84 (0,42) 0,58 (0,045)

*Adjusted for demographics, comorbidies, causes of ESRD, access type, Kt/V, PTH; n=734

Goodkin et coll. J Am Soc Nephrol. Sous presse

Variabilité hémoglobine et dose d'ASE

Boudville et coll. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1176-1182

Variabilité Hb et mortalité en HD

6165 pts22 centres 7 paysSuivi 34,0 ± 15,8 m

≥ 3 mesures Hb pdt6 premiers mois

Eckardt et coll. J Am Soc Nephrol 2010;21:1765-1775

Variabilité Hb et mortalité en HD

N=5037 ptsCatégories hémoglobine : CT : toujours dans la cible CL : toujours basse CH : toujours haute LAH : fluctuations faible

amplitude avec Hb haute LAL : fluctuations faible

amplitude avec Hb basse HA : fluctuation amplitude

élevée

Résumé : dose ASE et cible Hb

Hb ≥ 13 g/dl avec ASE● mortalité toutes causes● mortalité par cancer chez pts atcd cancer● thromboses accès vasculaires● PA● Effets marginaux sur QdV

Hb cible 11 à 12 g/dl à atteindre progressivement avec dose d'ASE la plus basse possible

Pas de rôle délétère de niveaux d'Hb élevés spontanément

Effet probable des doses d'ASE importantes Effet des fluctuations de l'Hb

● Études d'association contradictoires

Conclusion

> 20 ans de disponibilité de l'époétine en

clinique

Progrès constants dans l'utilisation

Règles cliniques à adapter aux

populations cibles