chimiothérapie préventive. que nous a-t-elle apporté ...fibronodulaire 6-19 16 risque accru...

Int J Tuberc Lung Dis; 12(12): 1352-1364© The Union 2008

Chimiothérapie préventive. Que nous a-t-elle apporté ? Vers où allons-nous ?

J. Landry, D. Menzies

Respiratory Epidemiology and Clinical Research Unit, Montreal Chest Institute, McGill University, Montreal, Quebec, Canada

RésUMé

L’Organisation Mondiale de la Santé estime qu’un tiers de la population mondiale est infecté par Mycobacterium tuberculosis. A chaque seconde, une personne est nouvellement infectée par le bacille tuberculeux. Au cours des deux dernières décennies, la dispersion de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine, l’aggravation de la pauvreté et la détérioration des services de santé ont entraîné une augmentation régulière de l’incidence globale de la tuberculose (TB) au niveau mondial. Grâce au traitement de l’infection tuberculeuse latente (LTBI), le nombre de personnes infectées qui développent une TB active peut être réduit de manière significative. Dès lors, la prévention par le traitement de la LTBI devrait faire partie intégrante de la lutte antituberculeuse.

Bien qu’une minorité seulement de ceux atteints de LTBI développeront une maladie active, les risques varient de manière substantielle selon la période après l’infection et les facteurs médicaux de risque. Si des sujets à faible risque de TB sont sélectionnés pour une chimiothérapie préventive, les bénéfices individuels et les bénéfices de santé publique sont faibles et un grand nombre de cas doivent être traités pour arriver à prévenir un seul cas de maladie active. Dès lors, il est important d’identifier et de traiter les patients qui encourent un risque élevé de maladie.

Des outils pour l’identification rapide et fiable parmi les personnes atteintes de LTBI de celles le plus susceptible de progresser vers une maladie active sont nécessaires d’urgence, puisqu’ils permettraient l’utilisation nationale d’un traitement préventive tout en limitant le traitement aux patients dont le rapport risque/bénéfice est le plus important. Les défis majeurs à cet égard sont une identification efficiente des sujets dont le risque de développer une maladie est le plus élevé et l’achèvement garanti du traitement au moyen d’un régime non toxique. Si ces défis peuvent être surmontés, le traitement préventif pourrait tenir ses promesses de soutien substantiel dans la réalisation de la maîtrise mondiale de la TB.

MOTS CLÉS : prévention tuberculose ; infection latente ; test cutané tuberculinique ; tests de libération de l’interféron-gamma ; traitement médicamenteux

Alors que la plus grande partie de l’attention mondiale restait focalisée sur le traitement de la maladie active, en 1959 une approche entièrement nouvelle de la maî-trise de la tuberculose a été lancée par la Arden House Conference sous les auspices du US Public Health Services and National Tuberculosis Association. Un groupe impressionnant d’experts de la lutte antitubercu-leuse ont recommandé l’éradication de la TB par l’expan-sion de la chimiothérapie. Le « traitement préventif » de-vait devenir le deuxième pilier de la lutte antituberculeuse.

J A Sharbaro, S Spinaci 1

CeTTe revUe se focalise sur des progrès récents dans le diagnostic et le traitement de l’infection tuberculeuse latente (LTBI), et sur le rôle potentiel du traitement de la LTBI dans la lutte antituberculeuse mondiale, particuliè-

Auteur pour correspondance : Dick Menzies, respiratory epidemiology and Clinical research Unit, Montreal Chest Institute, McGill University, 3650 Avenue Saint-Urbain, Montreal, Quebec H2X 2P4, Canada. Fax : (+1) 514 843 2083. e-mail : [email protected]

[Traduction de l’article : « Preventive chemotherapy. Where has it got us? Where to go next? » Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12(12): 1352-1364]

rement dans les pays à revenus faibles ou moyens ainsi que dans les pays à hauts revenus. Cette revue examine également l’utilisation des tests de libération de l’inter-féron-gamma (IGrA) dans le diagnostic, les limitations du régime d’isoniazide (INH) administré pendant 8 mois ainsi que l’efficacité et les effets indésirables des régimes alternatifs potentiels.

La tuberculose (TB) reste une des maladies les plus létales dans le monde. L’Organisation Mondiale de la santé (OMS) estime qu’un tiers de la population mondia-le est infecté par Mycobacterium tuberculosis. Au cours des deux dernières décennies, l’incidence de la TB a aug-menté au niveau mondial, les augmentations étant rapides en Afrique sub-saharienne et en europe de l’est. L’OMS a estimé qu’il y avait 8,8 millions de nouveaux cas de TB en 2003. Parmi ceux-ci, 3,9 millions (44%) avaient une bacilloscopie positive et 674 000 (8%) étaient co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). On estime que 1 700 000 personnes sont décédées de TB en 2003, y compris ceux co-infectés par le vIH.2

séRIE éTAT DE LA QUEsTION Tuberculose

Rédacteur : I. D. Rusen

NUMéRO 2 DE LA séRIE

éTAT DE LA QUEsTION

Articles antérieurs dans cette série : rusen I D. Tuberculosis State of the Art series. Int J Tuberc Lung Dis 2008 ; 12(11) : 1223. No. 1 : Davies P D O, Pai M. The diagnosis and misdiagnosis of tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2008 ; 12(11) : 1226–1234.

2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease

Il y a deux objectifs fondamentaux pour la chimio-thérapie préventive. Le premier est la prévention de la morbidité et de la mortalité par TB active—un avantage clinique pour l’individu. Le traitement de la LTBI chez un individu est indiqué s’il encourt un risque accru de développer la maladie et si les avantages du traitement l’emportent sur le risque d’effets indésirables. Le ris-que de maladie est accru dans trois situations générales : 1) infection récente ; 2) risque accru de réactivation par suite d’une altération locale ou générale de l’immunité ou par suite de certaines affections médicales, y compris l’infection VIH, le diabète, l’insuffisance rénale, la mal-nutrition, la silicose pulmonaire et certaines médications (résumé au Tableau 1) ; et 3) preuves radiologiques d’une ancienne TB inactive sans traitement antérieur adéquat (Tableau 1).

Le deuxième objectif est la prévention de la disper-sion de l’infection et/ou la réduction des dépenses de santé. Ces dernières peuvent être considérées comme des avantages pour la population (ou pour la santé publique). Dès lors, la mise en œuvre d’un programme de test de la LTBI et de son traitement est indiquée lorsqu’elle entraî-ne une réduction des coûts ou lorsque les avantages pour la santé publique l’emportent sur les coûts. Tout comme le risque de développement d’une maladie active varie substantiellement d’un individu à l’autre, les avantages en matière de santé publique varient eux aussi de manière substantielle. Si l’on teste et traite les personnes encou-rant un risque élevé, les avantages seront considérables et

justifieront les coûts. Par contre, si l’on sélectionne pour le traitement des personnes à faible risque de TB, les avantages individuels et de santé publique seront faibles et un grand nombre de sujets devront être traités, ce qui augmente de manière substantielle les coûts nécessaires pour prévenir un seul cas actif.

Dans les pays à faibles ou moyens revenus, en rai-son des limitations de ressources, seules les personnes à risque très élevé de la maladie peuvent être testées et traitées. A côté de la vaccination par le bacille de Cal-mette et Guérin (BCG) dès que possible dans la vie et de préférence à la naissance,26 dans la lutte antituberculeuse, l’OMS recommande également de traiter la LTBI dans les groupes suivants :

Priorité élevée :1. Les nouveau-nés de mères atteintes de TB pulmo-

naire. On recommande que les nouveau-nés reçoivent 3 mois d’INH. Après 3 mois, on pratique un test cu-tané tuberculinique (TCT). S’il est négatif, on admi-nistre le BCG. S’il est positif et si le nouveau-né n’a pas de symptômes suggestifs d’une maladie active, on doit ajouter 3 mois supplémentaires au traitement.

2. Les enfants asymptomatiques ayant eu un contact étroit, connu (au sein du ménage) et dont le TCT est positif doivent être examinés pour exclure une TB ac-tive. Ceux sans TB active devraient être traités pour la LTBI.

3. Les individus infectés par le vIH et dont le TCT est positif devraient recevoir un traitement préventif, mais doivent être examinés avec soin pour exclure une TB active. Ceci est particulièrement important dans les contextes à ressources limitées, où le dia-gnostic de la maladie active repose habituellement sur le seul frottis, en raison de la faible sensibilité des frottis de bacilles acido-résistants (BAAr) pour le diagnostic de la maladie active chez les sujets in-fectés par le vIH. Le traitement des individus dont le test tuberculinique est négatif et qui sont infectés par le vIH n’a pas d’avantages démontrés.27

Priorité moyenne :4. Tous les enfants (définis comme ≤ 16 ans) ayant eu un

contact étroit avec un cas de TB active et dont le TCT est positif qui sont apparemment sains (asymptoma-tiques pour la TB) et qui n’ont pas été vaccinés anté-rieurement par le BCG devraient être traités comme ci-dessus.

5. Les enfants âgés de < 6 ans, asymptomatiques, sans contact connu mais dont le TCT est positif et qui n’ont pas été vaccinés antérieurement par le BCG devraient être traités

6. Concernant les adultes de 16 à 34 ans, la chimiothé-rapie préventive doit être envisagée lorsque l’on a pu documenter un virage récent du TCT (au cours des deux dernières années).

Dans les pays à revenus élevés, la décision de tester et de traiter la LTBI doit reposer en premier sur des consi-dérations individuelles de risques-avantages, c’est-à-dire lorsque les avantages du traitement l’emportent sur les risques d’effets indésirables sérieux. Ceci veut dire que les personnes avec facteurs de risque devraient être tes-tées pour la LTBI même si la prévalence de la TB latente (c’est-à-dire le rendement en tests positifs) est faible.

Tableau 1 Facteurs de risque de développement d’une tubercu-lose active chez les sujets infectés par M. tuberculosis 3

* par comparaison avec les personnes sans facteurs de risques connus.TB = tuberculose ; SIDA = syndrome d’immunodéficience acquise ; VIH = virus de l’immunodéficience humaine ; TNF-α = facteur alpha de nécrose tumorale ; IMC = indice de masse corporelle ; RXT = cliché thoracique.

Facteurs de risqueRisque estimé

de TB* Références

Risque élevé SIDA 110-170 4,5 Infection VIH 50-110 6,7 Transplantation (via le traitement immunodépresseur) 20-74 8,9 Silicose 30 10,11 Insuffisance rénale chronique exigeant une hémodialyse 10-25 12,13 Carcinome de la tête et du cou 16 14 Infection TB récente (≤ 2 ans) 15 15 RXT anormal - image fibronodulaire 6-19 16

Risque accru Traitement aux stéroïdes 4.9 17 Inhibiteurs de la TNF-α 1,5-4 18 Diabète sucré (tous types) 2,0-3,6 19,2 Poids insuffisant (< 90% poids corporel idéal ; ce qui

pour la plupart représente un IMC ≤ 20) 2-3 21

Age jeune au moment de l’infection (0-4 ans) 2,2-5.0 22 Consommation de cigarettes (1 paquet/jour) 2-3 23 RXT anormal – granulome 2 24

Risque faible Personne infectée sans facteurs de risque connus,

avec cliché thoracique normal (« positif à faible risque ») 1 25

Traitement de la LTBI �

D’autre part, les personnes appartenant à des populations à haute prévalence de l’infection ne doivent pas néces-sairement être testées sauf si elles sont porteuses d’autres facteurs de risque. La raison en est que les avantages pour chaque individu seront faibles quoique les résultats d’un dépistage de ce type paraissent satisfaisants puisque le nombre de sujets à test positif détectés (rendement) est élevé. Les groupes à prévalence accrue de l’infection mais pas nécessairement à risque accru de maladie com-portent :• Des populations âgées (en relation avec les exposi-

tions très anciennes).• Des personnes qui ont vécu pendant un certain nombre

d’années dans des pays à incidence élevée de TB.• Des populations aborigènes à faibles revenus ou les

minorités ethniques dans les pays à hauts revenus.• D’autres groupes à définir localement où la prévalence

de la LTBI est accrue.

DIAGNOsTIC DE LA LTBI

Test cutané tuberculinique (TCT)

L’outil le plus généralement utilisé pour diagnostiquer l’infection TB est le TCT. Il consiste en une injection in-tradermique d’une petite quantité d’une protéine purifiée provenant de M. tuberculosis. Chez un sujet muni d’une immunité cellulaire à l’égard de ces antigènes, une réac-tion d’hypersensibilité retardée de type cellulaire survient dans les 48 à 72 h. La réaction provoque un gonflement localisé et se manifeste sous forme d’une induration de la peau au site de l’injection. Chez les personnes récem-ment exposées et infectées par le bacille tuberculeux, cette réaction à base cellulaire dans le TCT se développe avec un délai de 3 à 8 semaines (Tableau 2).28

Un TCT faussement positif peut provenir d’une vaccination antérieure par le BCG ou de l’exposition à des mycobactéries non tuberculeuses (MNT). Sur les 1 200 000 nourrissons, nés chaque année au niveau mondial, 88% environ bénéficient d’une vaccination par le BCG. Ceci entraîne un virage de TCT dans les 4 à 8 semaines, mais cette réaction tuberculinique cutanée s’amoindrit au fil du temps. Chez ceux vaccinés comme nouveau-nés, on ne trouvera habituellement plus d’effet sur les réactions du TCT après l’âge de 10 ans.29 Les my-cobactéries non tuberculeuses se trouvent dans le sol et l’eau de l’environnement, particulièrement lorsque le cli-mat est chaud et humide. Dans les régions du monde où prévaut ce type de climat, une proportion élevée d’indivi-dus seront porteurs d’une sensibilité à l’égard d’au moins un antigène MNT à l’âge de 20 ans. Toutefois, comme l’effet de cette sensibilité sur le TCT est très modeste, l’importance clinique des effets des MNT sur le TCT est minime, sauf lorsque la prévalence de l’infection authen-tiquement TB est très faible (Tableau 3).29

Un algorithme interactif basé sur le Web est dispo-nible* et peut aider le clinicien dans l’interprétation du TST.30

Tests de libération de l’interféron-gamma (IGRA)

Les IGrA sont une catégorie de tests pour les maladies infectieuses qui mesurent les réponses à médiation cellu-laire. Au cours de l’infection, les cellules T de l’individu sont sensibilisées (via les protéines du complexe majeur d’histocompatibilité [MHC]) à l’égard des antigènes pré-sentés par les organismes infectants. Par voie de consé-quence, les cellules T sensibilisées vont se lier rapide-ment aux protéines des organismes infectants et libérer l’interféron-gamma (IFN-γ). Les IGrA mesurent ce phé-nomène chez les individus immunocompétents infectés. Lorsque les antigènes spécifiques pour M. tuberculosis sont incubés avec des échantillons de sang complet pro-venant d’individus infectés, les cellules T sensibilisées présentes dans le sang se lient aux mêmes antigènes my-cobactériens et libèrent l’IFN-γ à des niveaux beaucoup plus élevés que chez des individus non-infectés.31 Deux tests commercialement disponibles sont QuantiFerON-TB Gold In-Tube® (Cellestis, Carnegie, vIC, Australie) et T-SPOT.TB® (Oxford Immunotec, Abingdon, UK).3 Pour le test QuantiFerON-TB Gold In-Tube®, on incube du sang complet avec les antigènes de M. tuberculosis et la production de IFN-γ qui en résulte est mesurée au moyen d’un test immuno-enzymatique (eLISA). Dans le T-SPOT.TB®, les cellules mononucléaires du sang périphérique sont incubées avec les antigènes de M. tu-berculosis et l’on mesure le nombre de cellules T qui produisent l’IFN-γ grâce à un test immuno-enzymatique (eLISpot).

L’avantage majeur des nouveaux IGrA est leur spé-cificité accrue pour la détection de la LTBI dans les po-pulations vaccinées par le BCG. Dans les populations où la vaccination par le BCG a été effectuée avant l’âge de 12 mois, on ne trouve que peu d’effets discernables que ce soit sur la réaction cutanée tuberculinique ou sur les tests QuantiFERON utilisant la PPD (purified protein de-rivative).

Pour le diagnostic de l’infection TB, les IGrA ont un certain nombre d’avantages potentiels sur le TCT. Les

Tableau 2 : Interprétation du test cutané tuberculinique*

* Adapté de Long et Ellis 3

† Dans les parties du monde à climat tropical, subtropical, chaud ou tempéré, on trouve fréquemment les MNT dans le sol et l’eau et la plupart des adultes auront des preuves d’exposition et une sensibilisation à certains antigènes des NMT ; la limite positive de 15 mm est dès lors utilisée dans ces parties du monde.TCT = test cutané tuberculinique ; TB = tuberculose ; VIH = virus de l’immunodéficience humaine ; RXT = cliché thoracique ; TNF-α = facteur alpha de nécrose tumorale ; MNT = mycobactérie non-tuberculeuse.

Dimension de la réaction du TCTen mm d’induration

Contexte clinique dans lequel la réaction devrait être considérée comme significative

d’une infection TB probable.

0-4 Infection VIH avec immunodépression ET probabilité attendue élevée d’une infection TB

(par ex. patient d’une population à prévalence élevée d’infection TB, ou patient au contact étroit d’un cas contagieux de TB active ou porteur d’un RXT anormal).

5-9 Infection VIHContact étroit avec un cas contagieux actifRXT anormal avec image du type fibronodulaireAutre immunodépression: inhibiteurs de TNF-α, chimiothérapie, etc.

≥ 10 Tous les autres – dans la plupart des pays.

≥ 15† Pas de facteur clinique de risque et sujets bien portants ; provenant de populations à faible

prévalence d’infection TB et à haute prévalence de sensibilité aux MNT.

� The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease

et TCT-négatifs seront difficiles à prendre en charge de manière appropriée (Tableau 4).

Les indications précises d’utilisation et d’interpréta-tion des résultats de l’IGrA, particulièrement en ce qui concerne le risque ultérieur de maladie TB active, restent incertaines à ce jour. Les directives nationales actuel-les varient considérablement, ce qui reflète l’incertitude considérable et l’évolution rapide des éléments probants concernant les utilisations potentielles de ces tests. Les directives américaines suggèrent que l’IGrA peut être utilisé dans tous les groupes pour remplacer le TCT. Par contre, les directives publiées par le UK National Ins-titute of Health and Clinical excellence (NICe) recom-mandent l’utilisation de ce nouveau test sanguin chez : 1) les individus dont le TCT est positif, comme test de confirmation et 2) les individus chez lesquels le TCT n’est pas fiable (c’est-à-dire ceux atteints d’une immuno-suppression cellulaire qui entraîne de manière habituelle des résultats faussement négatifs du TCT).

Les recommandations récentes de la prise de position du Comité Consultatif du Comité Canadien contre la Tu-berculose 3 sont similaires à celles de NICe et recom-mandent l’IGrA chez :1. Les adultes immunocompétents chez qui le TCT est

positif mais à faible risque d’infection par la TB et à faible risque de progression vers une maladie active en cas d’infection. Chez ces sujets, la spécificité com-plémentaire de l’IGrA réduira le risque de traitement inutile.

2. Un test cutané positif chez les sujets-contacts d’un cas contagieux actif chez qui on suppose dès avant le test une faible probabilité de LTBI récente (contacts épisodiques) et chez qui il n’existe pas d’autres fac-teurs de risque de progression vers une maladie active (sujets sains avec cliché thoracique normal).

tests actuellement disponibles dans le commerce minimi-sent les résultat faussement positifs du test liés à la vac-cination par le BCG. D’autres avantages de ces tests sont qu’ils n’exigent qu’une seule visite du patient et qu’ils ne comportent aucun risque de réaction sérieuse, cuta-née ou allergique. L’inconvénient principal des IGrA est que leurs résultats n’ont pas été validés de manière prospective au cours du suivi de grandes cohortes afin de déterminer l’incidence future d’une TB active. Ceci est particulièrement important en raison de l’apparition courante de réactions qui sont discordantes avec celle du TCT, un phénomène qui reste largement inexpliqué. C’est pour cette raison que les individus IGrA-positifs

Tableau � Test cutané tuberculinique faussement négatif

Raisons possibles

Technique (susceptible d’amélioration)

Matériel Production de piètre qualité ou contaminée. concentration inadéquate

(par ex. 1 UT)Conservation inadéquate (exposition à la lumière ou à la

chaleur, absence de stabilisation (pas de Tween) ou utilisation après la date d’expiration

Mode d’administration Injection sous-cutanée, injection d’une dose insuffisante en raison

de fuite Intervalle ≥ 20 min. entre l’aspiration dans la seringue et l’administration

Lecture Lecture inexpérimentée ou biaisée, chiffres arrondisLecture trop précoce (< 40 h) ou trop tardive (> 80 h)Erreur dans l’enregistrement du résultat

Biologique (impossible à améliorer)

Immunosuppression Corticostéroïdes (prednisone ≥ 15 mg par jour pendant 2 à 4 semaines)Agents de traitement du cancerTraitement immunosuppresseur pour transplantationFacteur alpha de nécrose tumorale (par ex. Infliximab)Infection VIH (particulièrement en cas de décompte des CD4 < 500)

Malnutrition Particulièrement en cas de perte de poids récente

Age Nourrissons très jeunes et âge > 65 ans

Maladies graves Y compris la TB active (particulière- ment dans les formes pulmonaires avancée ou miliaire)Fièvre typhoïdeCoqueluche (Bordetella pertussis)Cancer (surtout les lymphomes)Insuffisance rénaleChirurgie majeure

Maladies virales Il y a lieu de retarder le TCT au moins d’un mois après les maladies vira-

les majeures comme la varicelle, la variole, les oreillons, la rougeole et la mononucléose mais pas après le rhume

Vaccination Il y a lieu de retarder le TCT d’au moins 1 mois après des

vaccinations à virus vivants comme oreillons, rougeole, varicelle, rubéole et fièvre jaune.

UT = unité de tuberculine ; VIH = virus de l’immunodéficience humaine ; TB = tuberculose ; TCT = test cutané tuberculinique.

* http://www.meakins.mcgill.ca/meakins/NeW TST Calculator/ homee.htm

Tableau � Sensibilité du TCT vs. les divers IGRA (estimations cumulées de toutes les études)*

*Adapté de Menzies et al 32

TCT = test cutané tuberculinique ; IGRA test de libération de l’in-terféron-gamma ; IC = intervalle de confiance ; ESAT-6 = cible 6 antigénique à sécrétion précoce ; CFP-10 = protéine 10 du filtrat de culture.

VariableEtudes

n Sensibilité IC 95%

TCT Toutes les études 14 0,71 0,65-0,74 Taille de la réaction, mm 5 9 0,74 0,66-0,82 10 4 0,72 0,50-0,95 15 1 0,40 0,25-0,56

Quantiferon Toutes les études 13 0,76 0,70-0,83 Anigènes ESAT-6 seulement 1 0,58 0,34-0,80 ESAT-6/CPF-10 9 0,80 0,73-0,87 ESAT-6/CPF-10 et TB7.7

3 0,67 0,56-0,78

ELiSPOT ou T-SPOT.TB Toutes les études 12 0,88 0,81-0,95 Antigènes ESAT-6 3 0,93 0,91-0,96 ESAT-6/CPF-10 9 0,87 0,78-0,95


3. Les sujets en état d’immunosuppression dont le TCT est négatif lorsque la LTBI reste une possibilité et que la sen-sibilité additionnelle d’un deuxième test (quand les sujets dont n’importe quel des tests est positif sont considérés comme positifs) augmente la probabilité de détecter et de traiter la LTBI chez les patients à risque très élevé.

Faute de publications actuellement suffisantes, l’utili-sation de l’IGrA n’est pas recommandée chez les enfants ou chez les sujets âgés comme outil de dépistage de masse ou pour les tests en série. Les IGrA ne sont pas recom-mandés non plus pour le diagnostic de la TB active puis-que ces tests détectent une réponse immunitaire à l’égard de la TB et ne sont pas aptes à distinguer la TB latente de la TB active (Tableaux 5 et 6).

Evaluation médicale

Lorsqu’il décide des personnes qui pourraient bénéficier d’un traitement de la LTBI, le clinicien doit soupeser le risque de développement d’une TB active en cas de non-traitement contre le risque d’effets indésirables provenant du traitement. Pour cette raison, l’évaluation doit com-porter : 1) l’exclusion d’une TB active, 2) l’évaluation de la probabilité d’un test faussement ou vraiment positif, 3) la présence de facteurs de risque de développement d’une TB active et 4) le risque d’effets indésirables d’ori-gine thérapeutique.

Il y a lieu de faire les plus grands efforts pour exclure une maladie active avant de commencer une monothérapie pour la LTBI, particulièrement chez les sujets infectés par le VIH chez qui une TB active peut être plus difficile à

Tableau � Spécificité du QuantiFERON-TB Gold dans les populations vaccinées ou non vaccinées par le BCG où la prévalence de l’in-fection tuberculeuse est considérée comme faible

* Les sujets étaient des volontaires bien portants provenant de la population générale, des étudiants ou des recrues sans antécédents d’exposition.† Comme la Corée du Sud est un pays à incidence intermédiaire, quelques-uns des participants à faible risque peuvent avoir subi une infection latente.BCG = bacille de Calmette et Guérin ; QFT = QuantiFeron-TB Gold ; TCT = test cutané tuberculinique ; NR = non signalé.

Etudes, année, référence, population, pays

Non-vaccinésou principalement non-vaccinés

par le BCG

Vaccinésou principalement vaccinés

par le BCG

QFT-G TST QFT-G TST

Faux +n

Spécificité%

Faux +n

Spécificité(seuil)

% NFaux +

nSpécificité

%Faux +

n

Spécificité(seuil)

%

Brock et al., 2001 33 Adultes principalement, Danemark 15 0 100 0 100 19 2 89 9 53

Mori et al., 2004 34 Adultes principalement, Japon 213 4 98,1 73/113 35

Ravn et al., 2005 35 Adultes principalement, Danemark 39 1 97 NR

Brock et al., 2004 36 Adultes et enfants, Danemark 40 2 95 3 93 32 2 94 NR

Kang et al., 2005 37 Adultes seulement, Corée du Sud 99 4 96 50 49 (>10 mm)

Taggart et al., 2006 38 Adultes seulement, USA 81 0 100 3 96

Lee et al., 2006 39 Adultes principalement, Corée du Sud † 131 11 91,6 28 78,6 (>10 mm)

Kobashi et al., 2006 40 Adultes principalement, Japon 50 3 94 18 64

Palazzo et al., 2008 41 Adultes principalement, Italie 13 0 100

Bua et al., 2007 42 Adultes seulement Italie 16 0 100

Mazurek et al., 2007 43 Adultes seulement, USA 544 1 99,8 9 98,4 (>10 mm)

Franken et al., 2007 44 Adultes seulement, Pays-Bas 171 5 97,1 9/145 93,8 (>10 mm)

SØborg et al., 2007 45 Adultes seulement, Pays-Bas 139 2 98,6 47 66,2 (>12 mm)

Detjen et al., 2007 46 Enfants seulement, Allemagne 22 0 100 0 100 (>10 mm)


diagnostiquer. Idéalement, cette évaluation devrait com-porter des questions concernant les symptômes subjectifs d’une possible TB active ainsi qu’un cliché thoracique. L’examen microscopique des crachats à la recherche des BAAr et la culture mycobactérienne devraient être pra-tiqués si des symptômes thoraciques ou des anomalies radiologiques sont présents. Dans les contextes à ressour-ces limitées, une exclusion inadéquate de la TB active peut accroître le risque de monothérapie malencontreuse d’une maladie active avec le risque concomitant de sé-lection de mutants résistants aux médicaments.51 L’éva-luation de la précision, de la faisabilité et des coûts des différents algorithmes de diagnostic s’impose d’urgence dans les contextes à ressources limitées.

Traitement de la LTBI

Monothérapie quotidienne à l’INH pendant 9 moisFerebee et al. ont été les premiers à démontrer l’effi-cience de la monothérapie à l’INH pour prévenir une TB active.52 Dans le premier essai contrôlé de prévention de l’US Public Health Service, l’administration quoti-dienne d’INH pendant 12 mois a obtenu une protection de 70% contre le développement de complications de la TB primaire.51 entre 1951 et 1970, on a mené de nom-breux essais dans plusieurs pays comportant plus de 100 000 sujets à risque de TB et comparant le placebo avec 12 mois de traitement à l’INH. L’efficience du traitement mesurée par les différences de taux de TB entre toutes les personnes randomisées soit au placebo soit à l’INH a varié entre 25% et 92%. Lorsque l’analyse se limite aux sujets à bonne adhésion thérapeutique, l’efficacité protectrice atteint approximativement 90%.1 L’essai le

plus important jamais mené a été organisé par l’Union Internationale Contre la Tuberculose (IUAT) ; cet essai a enrôlé près de 28 000 sujets à TCT positif et porteurs d’un cliché thoracique anormal suggestif d’une TB inac-tive. Dans cet essai, l’incidence de la TB active au cours des 5 années de suivi a été de 75% plus faible chez les sujets randomisés à 12 mois d’INH, de 65% plus faible chez ceux randomisés à 6 mois d’INH et de 21% plus faible chez ceux randomisés à 3 mois d’INH, tous par comparaison avec le placebo. La réduction des taux de TB active s’est accrue jusqu’à respectivement 93%, 69% et 31% chez les sujets « ayant achevé le traitement ou étant compliants » 53 avec comme définition ceux qui ont pris 80% de leur dose chaque mois.

La durée des 9 mois de traitement à l’INH recom-mandée actuellement comme traitement optimal de la LTBI se base sur une analyse secondaire de grands essais qui ont suggéré que l’avantage maximal est obtenu par 9INH.53,54 Chez les patients à TCT positif et infectés par le vIH, l’administration d’INH pendant 6 à 12 mois ré-duit de manière significative l’incidence de la TB active et la mortalité.27

La complication la plus importante du traitement à l’INH est l’hépatite médicamenteuse qui peut être fatale. Le taux estimé d’hépatites symptomatiques liées à l’INH varie de un à trois pour mille individus, en fonction de l’âge et n’est pas toujours prévisible quoique certains facteurs de risque soient connus. Ces derniers comportent un âge plus avancé, une affection hépatique préexistante, particulièrement une infection chronique par le virus de l’hépatite C,55 l’utilisation concomitante de médicaments hépatotoxiques et la consommation régulière d’alcool.

Non-vaccinés ou principalement non-vaccinés par le BCG

Vaccinés ou principalement vaccinés par le BCG

ELISpot/ T-SPOT./TB TST

ELISpot/ T-SPOT.TB TST

Etudes, années, référence, population, pays

Test (antigènes) N

Faux + n

Spécificité%

Faux + n

Spécificité (seuil)

% NFaux +

nSpécificité

%Faux +

n

Spécificité (seuil)

%

Lalvani et al., 200147 Adultes seulement UK

ELISpot (ESAT-6) 40 0 100 NR NR

Pathan et al., 200148 Adultes seulement UK


Lalvani et al.,200149 Adultes seulement UK


Chapman et al., 200250 Adultes seulement UK

ELISpot (ESAT-6/CFP10) 40 0 100 NR NR

Lee et al., 200639 Adultes seulement

Corée du SudT-SPOT.TB (ESAT-6/CFP10) 131 20 84,7 NR

78,6 (>10 mm)

Detjen et al., 200746 Adultes seulement

AllemagneT-SPOT.TB (ESAT-6/CFP10)

21 0 100 0 100 (>10 mm)

Tableau � Spécificité du ELISpot/T-SPOT.TB dans les populations vaccinées ou non vaccinées par le BCG où la prévalence de l’infection tuberculeuse est considérée comme faible

* Les sujets étaient des volontaires bien portants provenant de la population générale, des étudiants ou des recrues sans antécédents d’exposition.† Comme la Corée du Sud est un pays à incidence intermédiaire, quelques-uns des participants à faible risque peuvent avoir subi une infection latente.BCG = bacille de Calmette et Guérin ; TCT = test tuberculinique cutané ; NR = non signalé ; ESAT-6 = cible 6 antigénique à sécrétion précoce ; CFP-10 = protéine 10 du filtrat de culture.


Une hépatite médicamenteuse survient chez jusqu’à 5% des sujets âgés de plus de 65 ans qui prennent de l’INH.56 en présence de ces facteurs, le risque d’hépatotoxicité va fréquemment surpasser les avantages du traitement, en sorte que le traitement de la LTBI est relativement contre-indiqué en leur présence. Toutes les personnes prenant de l’INH devraient être informées des symptô-mes de l’hépatite et de la nécessité d’éviter l’alcool, un cofacteur important de développement des atteintes hé-patiques par le traitement à l’INH. Il faut arrêter l’INH lorsque le niveau des transaminases sériques est plus de trois fois supérieur à la limite supérieure de la normale en présence de symptômes ou lorsqu’il excède cinq fois la limite supérieure de la normale en l’absence de symptô-mes. Des atteintes neurologiques peuvent survenir chez des personnes infectées par le vIH ou chez les patients qui y sont prédisposés pour d’autres raisons comme le diabète, l’urémie, la dénutrition, l’alcoolisme ou la gros-sesse. Chez les patients porteurs de ces affections, l’ad-dition de vitamine B6 (pyridoxine) est recommandée. Le traitement de la LTBI n’est pas recommandé au cours de la grossesse, sauf en cas de co-infection par le vIH ou quand l’infection tuberculeuse est récente.57

Monothérapie quotidienne à l’INH pendant 6 moisLe faible taux d’achèvement du traitement constitue une limitation majeure de 9INH ; il est typiquement de 50 à 60%, ce qui réduit de manière substantielle l’efficience de ce traitement. Pour cette raison, on recommande com-me alternatives des régimes plus courts. L’INH pendant 6 mois (6INH) entraîne une réduction de risque de 69% lorsqu’il est bien observé ; celle-ci est significativement plus faible que celle obtenue par 9INH, mais peut être considérée comme acceptable lorsque l’achèvement du traitement est meilleur grâce à elle.

Administration quotidienne de rifampicine et de pyrazinamide pendant 2 moisen 2000, un régime de 2 mois comportant rMP et PZA (2rMP-PZA) a été recommandé après que des études ini-tiales chez des patients infectés par le vIH aient démontré que ce régime avait une efficience comparable à l’INH pendant 6 à 12 mois pour la prévention de TB active.59 Cette recommandation a été retirée après qu’on ait noté, après extension de sa mise en application, des taux inac-ceptablement élevés d’hépatotoxicité et de décès, parti-culièrement chez des patients non-infectés par le vIH.60,61 Une méta-analyse récente de patients non-infectés par le vIH a donné des résultats similaires avec des résultats d’efficience équivalents à ceux de 9INH, mais une dif-férence substantielle et significative des taux d’hépato-toxicité graves (8,2 % avec 2rMP-PZA vs. 1,7% avec 9INH) et des taux de tous les autres effets indésirables graves (respectivement 3,2% vs. 1,2%).62 Ce régime ne peut pas être recommandé chez les patients non-infectés par le vIH ; il est paradoxal que ce régime paraisse plus sûr chez les sujets infectés par le vIH mais même dans cette population, il ne doit être considéré que comme un régime de dernier recours è utiliser avec précaution.

Monothérapie quotidienne à la RMP pendant 4 moisLe régime de 4 mois de rMP (4rMP) n’a pas été étudié de manière aussi étendue, mais il est considéré comme une alternative acceptable pour le traitement de la LTBI lorsque l’INH ne peut pas être utilisé en raison de sa

toxicité ou lorsqu’une résistance à l’INH est suspectée (par exemple, en cas de contact avec un cas-source dont les germes sont résistants à l’INH).63-65 Dans deux études observationnelles comparant 9INH avec 4rMP, les taux d’achèvement du traitement ont été de 53% pour 9INH et 72% ou 81% pour 4rMP.65,66 Les effets indésirables entraînant un arrêt du traitement ont été observés respec-tivement chez 4,6-5,8% et chez 1,9-3,1% des sujets. Une hépatotoxicité cliniquement détectable a été décelée chez 1,8% des patients sous INH et chez 0,08 patients sous rMP.65 Un régime de 3 mois à base de rMP (3rMP) a été étudié chez les patients atteints de silicose (affection associée à une augmentation de 30 fois de l’activation de la maladie) à Hong-Kong. Ce régime a été comparé à 3 mois d’INH et de rMP (3INH-rMP), à 6INH et au placebo. Quoique les trois régimes se soient avérés supé-rieurs au placebo et ne soient pas significativement diffé-rents l’un de l’autre, l’efficacité de 3RMP a été de 63%, celle de 6INH de 51% et celle de 3INH-rMP de 37%.10

Administration quotidienne d’INH et de RMP pendant 3 mois Dans une méta-analyse publiée par ena et Coll. en 2005, l’efficacité et les effets collatéraux de 3INH-RMP sont équivalents à ceux de l’INH. Toutefois, 83% de l’ensem-ble des patients sous INH n’ont été traités que pendant 6 mois et moins de 11% ont reçu 9INH.67 Une étude in-cluse dans cette méta-analyse était celle des patients at-teints de silicose à Hong-Kong décrite plus haut et dans laquelle INH + RMP étaient moins efficaces que la RMP seule. en raison du petit nombre de preuves publiées dis-ponibles, ce régime ne semble pas offrir une efficacité supérieure à celle de la seule rMP et expose les patients à une toxicité médicamenteuse complémentaire inévitable liée au deuxième médicament. (Tableaux 7, 8 et 9).10

Régimes en cas de suspicion de résistance médicamenteuse sous jacente

Il y a lieu de supposer l’existence d’une résistance médi-camenteuse du même type dans les cas au contact d’un cas source chez qui une résistance médicamenteuse a été décelée. Le régime recommandé pour les contacts d’un cas-source résistant à l’INH est 4rMP.57,63,78 S’il s’agit d’un contact d’un cas-source à germes multirésistants (MDR), (définis comme résistants à au moins INH et rMP), le traitement est empirique car il n’y a pas eu le moindre essai contrôlé randomisé et les données disponi-bles ne proviennent que d’études observationnelles.79 La plupart des autorités recommandent un régime compor-tant deux agents oraux à l’égard desquels la souche sus-pectée est sensible, pendant 6 à 12 mois. Les régimes de PZA + éthambutol (EMB) ou PZA + lévofloxacine sont en association avec des niveaux élevés d’hépatotoxicité et d’intolérance gastro-intestinale.80,81 Même lorsque le traitement est administré, il y a lieu de renforcer la sur-veillance par crainte d’une maladie active en informant les patients sur les symptômes de la TB et en les suivant pendant 2 ans à des intervalles de 6 mois.82

Impact du traitement de la LTBI sur l’individu et la population

Les avantages individuels de la prévention d’une TB ac-tive, particulièrement en cas de risque élevé de réacti-


vation, sont admis de manière générale.51 Toutefois, les avantages au niveau de la population sont plus controver-sés. Une analyse décisionnelle d’une population en Afri-que sub-saharienne dans laquelle 20% étaient infectés par le vIH, a conclu que la prévalence de la TB pourrait être réduite de 90% pendant 10 ans si 30% des individus atteints de LTBI bénéficiaient d’un traitement préventif efficient.83 Une étude de structure similaire comparant différentes méthodes de lutte contre la TB dans la popu-lation des etats-Unis a conclu que le traitement préventif pourrait jouer un rôle important dans la lutte antitubercu-leuse, particulièrement lorsqu’il est ciblé sur des popula-tions à haut risque tels que les individus infectés par le vIH. Cette étude a estimé qu’une augmentation de 10% de l’utilisation et de l’achèvement du traitement préventif

pourrait entraîner une diminution de 47% des cas de TB sur une période de 10 ans.84

Toutefois, ces études de modélisation ont été contre-dites par des études observationnelles dans des pro-grammes à large échelle de dépistage par la tuberculine. Comme le montre le Tableau 10, l’impact global sur la population est faible et décevant dans toutes ces études. L’impact le plus important a été observé dans une sé-rie provenant d’un seul centre spécialisé. D’autres pro-grammes où l’impact a été plus faible étaient des études multicentriques 94 ou des programmes basés sur la collec-tivité.85-87,91 L’observation remarquable de toutes ces étu-des a été le taux élevé d’abandon des sujets à toutes les étapes du programme. Ceci a inclus le manque de parti-cipation au dépistage initial, le non-retour pour la lecture

Tableau � Régimes de traitement médicamenteux de la LTBI

Médicament, dose Fréquence, durée Commentaires

INH Adultes : 5 mg/kg Enfants : 10-20 mg/kg Dose maximale : 300 mg

Tous les jours X 9 mois

Régime préféré


Deux fois par semaine X 9 mois

Exige le DOPT



Non indiqué chez les patients infectés par le VIH, chez les porteurs de lésions fibrotiques au cliché thoracique et chez les enfants


Deux fois par semaine X 6 mois

Exige le DOPT

Vitamine B6 (pyridoxine) Adultes: 25 mg Enfants: 25 mg

Tous les jours avec le traitement INH

Utilisation en combinaison avec l’INH lorsque le risque de neuropathies d’origine médicamenteuse est accru par les co-morbidités suivantes : diabète sucré, insuffisance rénale chronique, infection VIH, alcoolisme ou encore chez les femmes enceintes ou allaitantes

RMP Adultes: 10 mg/kg Enfants : 10-20 mg/kg Dose maximale: 600 mg


Utilisation chez les contacts de cas résistants à l’INH ou lorsqu’une intolérance ou une toxicité à l’INH est connue

INH + RMP Même dosage que

pour la monothérapie


Equivalent à 6 mois d’INH en termes d’efficacité et d’effets collatéraux

PZA Adultes : 18-26 mg/kg Enfants : 15-30 mg/kg Dose maximale : 2000 mg


en combinaison avec la RMP

Non recommandé

Tableau � Efficacité, taux d’achèvement et efficience des différents régimes de traitement de la LTBI chez les patients non-infectés par le VIH

LTBI = infection tuberculeuse latente ; VIH = virus de l’immunodéficience humaine ; IC = intervalle de confiance ; INH = isoniazide ; RMP = rifampicine ; PZA = pyrazinamide.

Régime Durée en mois Efficacité (IC 95%) Taux d’achèvement moyen (IC 95%) Références

INH 9 90-92 52,6 65,68

6 58,3 (41,2-75,5) 63,8 (48,7-78,9) 69-72

RMP 4 Inconnu 71,6 57,65

INH + RMP 3 37-95,8 76 (61,7-90,7) 67,73

RMP + PZA 2 91,8 (83,6-98,9) 63,2 (56,3-70,2) 69-71,74-77

LTBI = infection tuberculeuse latente ; INH = isoniazide ; DOPT = traitement prophylactique directement observé ; RXT = cliché thoracique ; VIH = virus de l’immunodéficience humaine ; RMP = rifampicine ; PZA = pyrazinamide.


Tableau � Effets indésirables des médicaments de traitement de la LTBI

Médicament Type d’effet indésirableFréquence

% Commentaires

INH Augmentation asymptomatique des enzymes hépatiques

10-20 Une augmentation de la concentration des enzymes jusqu’à cinq fois la limite supérieure de la normale peut être acceptable chez les patients

non-symptomatiques si la concentration de bilirubine sérique est normale. Les taux d’enzymes se normaliseront habituellement même en cas de poursuite du traitement.

Intolérance gastro-intestinale 1-2,8

Eruption 0-2,1

Polynévrite périphérique < 0,2 Plus probable chez les sujets atteints de diabète, d’insuffisance rénale chronique, d’infection VIH, d’alcoolisme ou de prise quotidienne d’alcool.

On recommande la vitamine B6 dans de telles conditions ainsi que chez les femmes enceintes ou allaitantes.

Hépatite 0,1-0,15 Les effets collatéraux entraînent habituellement un arrêt de la médication dans 11,3% des cas.

Autres 2,5

RMP Réaction cutanée 3-6 Le prurit est le plus courant (avec ou sans éruption), habituellement à régression spontanée et à ne pas considérer per se comme une

réaction d’hypersensibilité. La poursuite du traitement peut être possible.

Hépatite 0,6 Plus susceptible de survenir en cas de combinaison avec l’INH.

Gastro-intestinal 2-3 Nausée, anorexie, douleur abdominale.

Autres 2,8 Coloration orangée des liquides corporels qui peut entraîner une coloration permanente des lentilles molles de contact.

Interaction médicamenteuse ≈ 100 Métabolisme accru de certains médicaments, avec comme résultat une concentration plus faible de méthadone, warfarine, contraceptifs

oraux, phénytoïne, contraceptifs. Interaction avec la plupart des inhibiteurs des protéases et des NNRTI utilisés dans le traitement de l’infection VIH. Remplacer par la rifabutine.

PZA Hépatite 2-6 Plus fréquente en cas de combinaison avec la RMP

Niveaux élevés d’acide urique ≈ 100 La goutte n’est pas courante

Arthralgie Survient fréquemment, en relation avec l’hyperuricémie

LTBI = infection tuberculeuse latente ; VIH = virus de l’immunodéficience humaine ; INH = isoniazide ; RMP = rifampicine ; NNRTI = inhibiteur non-nucléoside de la transcriptase inverse.

Tableau 10 Résultats des programmes de dépistage à large échelle par le test cutané tuberculinique

Localisationréférence

Années(raison/Population)

Dépistage TCT

Evaluationmédicale

Traitement LTBITaux

achèvement/test *

%

Tauxachèvement/populationéligible †

%Eligibles Testés TST positifs Proposé Commencé Terminé

Denver 85 1987-1988(immigrants)

7 573 4 840 2 039 1 528 1 029 863 716 15 9,5

Montreal 86 1987-1991 (étudiants/travailleurs)

9 832 7 669 782 525 293 140 1,8 1,4

Toronto 87 1992-1993(écoliers)

1 775 720 162 142 62 56 52 7 2,9

Uganda 88 1995(infectés par le VIH)

9 862 1 344 579 520 312 23 3,2

Montreal 89 1996-1997(RXT anormal et contacts)

1 701 1 194 657 647 347 251 21 15

USA 90 1999 (contacts)

66 418 55 417 12 901 9 018 5 746 10,4 8,7

Colombie Britannique 91

1990-2001 (contacts)

NS 33 146 7668 4 083 2 600 1 589 4,8 -

Floride 92 2001-2002 (tous)

NS NS 8 350 4 214 - -

Colombie Britannique 93

2001-2002 (tous)

NS 19 001 4292 1 617 814 452 2,4 -

* Sujets qui ont achevé au moins 6 mois de traitement sur l’ensemble des sujets testés à la tuberculine.† Sujets qui ont achevé le traitement INH sur tous ceux éligibles pour le test.TCT = test cutané tuberculinique ; LTBI = infection tuberculeuse latente ; RXT = cliché thoracique ; NS = non déterminé.


du TCT ou la non-présentation pour évaluation médicale d’un test positif (voir Tableau 10). La non-adhésion a été habituelle (par les médecins qui n’ont pas prescrit le trai-tement même s’il était indiqué et par les patients qui ont refusé de commencer ou n’ont pas achevé le traitement (Tableau 10).

Rieder a décrit le concept d’efficience opérationnel-le, qui peut être résumé sous forme du produit du ris-que de TB en présence d’une infection tuberculeuse, de l’efficacité du régime et de l’adhésion aux médicaments prescrits.51 Ce concept permet d’arriver à l’efficience globale du traitement qui à son tout permet le calcul du nombre de cas qu’il faut traiter pour prévenir un cas. Le traitement préventif directement observé (TPDO) est une méthode d’administration des médicaments visant à améliorer l’adhésion ; elle est utilisée principalement chez les patients infectés à haut risque tels que ceux co-infectés pat le vIH ou les enfants très jeunes. Toutefois, cette stratégie est coûteuse, demande beaucoup d’inter-ventions et ajoute un fardeau supplémentaire aux sujets traités. D’autres stratégies qui pourraient être utiles pour maximiser l’adhésion sont résumées au Tableau 11.

Toutefois, il est évident à partir du Tableau 10 que beaucoup d’autres occasions de prévention sont perdues par la non-participation au dépistage initial, ou ne sont pas suivies par une évaluation médicale et, dans certaines des études résumées ci-dessus, par la non-adhésion des médecins qui était aussi élevée que celle des patients. Ce fait peut être le reflet d’une opinion médicale de basse priorité ou de craintes concernant les effets indésirables de la thérapeutique. Toute autorité envisageant de mettre en route un programme de prévention de la TB devrait le planifier de façon très soigneuse pour garantir que les

abandons et les pertes soient minimisés à chaque étape du processus de dépistage et d’évaluation, sans quoi l’impact global de ces programmes sur la population se-rait fortement diminué. Des interventions visant à renfor-cer l’adhésion thérapeutique, comme le TPDO, auront un impact limité si 80% de ceux qui pourraient en bénéficier ont déjà abandonné avant leur mise en œuvre.

ORIENTATIONs FUTUREs

Nouvelles technologies pour le diagnostic de la LTBI

Les outils pour une identification fiable des personnes atteintes de LTBI qui sont le plus susceptibles d’évoluer vers une maladie active s’imposent d’urgence. Ceci per-mettrait l’utilisation rationnelle du traitement préventif en le limitant aux patients où le ratio risque/avantage est le plus favorable. Les IGrA sont très prometteurs, mais leur valeur pronostique est encore inconnue vu l’absence d’un nombre suffisant de données prospectives. On a le plus grand besoin d’études prospectives correctement structu-rées et à large échelle dans lesquelles des cohortes subis-sent simultanément le TCT et l’IGrA, où les facteurs de discordance sont analysés et où le développement d’une TB active est mesuré dans les groupes en fonction des différentes valeurs de TCT et d’IFN-γ.95 Une recherche s’impose également à l’avenir pour définir la capacité de l’IGrA à prédire le développement de TB chez les pa-tients en état d’immunodépression, comme ceux atteints d’insuffisance rénale, de diabète, d’infection par le VIH ou de traitement immunosuppresseur (comme les inhi-biteurs du facteur alpha de nécrose tumorale ) ainsi que chez les enfants et les sujets âgés. Finalement, les études sur le terrain évaluant la reproductibilité, le coût et la fai-sabilité seront utiles par leur évaluation permanente.1

Thérapeutiques nouvelles de la LTBI

vu les preuves d’une plus grande sécurité et d’un meilleur taux d’achèvement de 4rMP, des essais comparant l’ef-ficacité des régimes 9INH et 4RMP sont nécessaires. Une étude en cours comparant 9INH avec 3 mois INH + rifapentine administrés une fois par semaine pendant 3 mois devrait s’achever dans les deux prochaines années et fournir des données valables sur ce régime alternatif. De nouvelles données provenant de modèles murins de LTBI ont démontré qu’une fluoroquinolone combinée à la rMP a une activité similaire ou supérieure à celle de INH + rMP et pourrait être à la base de l’élaboration de régimes de 2 mois pour la LTBI.96 In vitro, l’activité bactéricide de la capréomycine s’est avérée non égalée contre les bacilles tuberculeux en dehors de la période de replication (une approche in vitro de la LTBI). Ceci justifie la recherche d’autres antibiotiques peptidiques ayant des activités similaires ainsi que des études sur des modèles animaux, avec comme objectif à long terme, des tests chez les humains.97

Quoiqu’encore non appliqué en clinique chez les su-jets humains, un vaccin thérapeutique de tolérabilité et d’immunogénécité de TB (rUTI) constitué de cellules de M. tuberculosis fragmentées et détoxifiées est actuel-lement à l’étude pour son efficacité dans le contrôle de la LTBI dans des modèles expérimentaux chez la souris et le cobaye.98

Tableau 11 Stratégies d’amélioration de l’adhésion à l’achève-ment du traitement de la LTBI dans les contextes cliniques*

Relation médecin-patient basée sur la confiance et le soutien.

Compréhension des sensibilités interculturelles.

Etablissement d’une routine de traitement en incorporant la prise quotidienne des médicaments dans

les événements de la vie quotidienne (par exemple, prendre la pilule d’INH avant de se laver les dents). Suggérer des mémentos comme une boite pour les comprimés, un calendrier ou un dateur.

Flexibilité des heures de visite à la policlinique.

Prévoir une durée suffisante pendant le rendez-vous pour permettre au patient de poser des questions.

Suivi médical fréquent (jamais plus de 4 semaines entre deux rendez-vous).

Prescription médicale d’une durée maximale d’un mois.

Assurer un traitement prophylactique directement observé, surtout lorsqu’un traitement intermittent est souhaitable ou

si le patient encourt un risque élevé (infection par le VIH, contact récent TB).

Prise en charge des cas pour coordonner les soins et les services.

Médications gratuites ou à faible coût.

Incitants (récompenses pour l’adhésion).

Facilitateurs / traducteurs pour surmonter les barrières linguistiques.

Formation efficiente du patient (dans le langage maternel du patient, rappel à chaque visite, garantie de la confidentialité).

* Adapté de Long et Ellis 3

LTBI = infection tuberculeuse latente ; INH = isoniazide ; VIH = virus de l’immunodéficience humaine ; TB = tuberculose.

Traitement de la LTBI 11

Priorités de recherche dans les contextes à ressources limitées

On admet de plus en plus que la recherche dans les pays à faibles ressources doit être étroitement liée à la lutte conte la maladie si l’on veut qu’elle soit utile à la popu-lation locale. La manière d’aborder la recherche en ma-tière de TB dans les organisations-clé impliquées dans la lutte antituberculeuse a été modifiée radicalement vu la nécessité d’un financement plus équitable de la recher-che dans les pays en développement ainsi que pour ceux dont l’opinion a le plus de sens pour l’établissement des priorités de recherche.99 L’OMS a identifié différents sec-teurs à problème auxquels il faut s’intéresser pour des projets de recherche opérationnelle. Un besoin évident de recherche opérationnelle concerne les évaluations réa-listes des coûts, de l’impact, et du rapport coût-efficience d’interventions comme le traitement de la LTBI ainsi que l’étude des interventions efficaces pour stimuler l’utilisa-tion de ce traitement.

CONCLUsIONsA chaque seconde, l’infection tuberculeuse survient chez une personne dans le monde. La prévention par le trai-tement de la LTBI constitue dès lors la clé à long terme du contrôle de la tuberculose. Les défis majeurs sont l’identification efficiente des sujets à risque le plus élevé de développer la maladie et l’achèvement du traitement d’un régime peu coûteux et non toxique. Si ces défis peu-vent être surmontés, le traitement préventif est promet-teur d’une aide substantielle à la réalisation de la maîtrise mondiale de la tuberculose.

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