stéroïdes structures, métabolisme et modes action
TRANSCRIPT
Hormones stHormones st ééroro ïïdiennesdiennes
mméétabolisme, mtabolisme, m éécanismes dcanismes d ’’action, dosagesaction, dosages
Pr Pr Bertrand PERRETBertrand PERRETFacultFacult éé de mde méédecine de decine de ToulouseToulouse --PurpanPurpanInstitut FInstitut F ééddéératif de Biologie, CHU Toulouseratif de Biologie, CHU Toulouse
Principales familles de Principales familles de ststééroroïïdes hormonauxdes hormonaux
QuickTime™ et undécompresseur
sont requis pour visionner cette image.
Principales voies de la Principales voies de la stst ééroro ïïdogendogen èèsese
QuickTime™ et undécompresseur
sont requis pour visionner cette image.
Principales voies de la Principales voies de la stst ééroro ïïdogendogen èèsese
CS
CS + ov/test
CSCS
ov/test
BiosynthBiosynth èèse de la se de la PrPréégngn éénolone nolone et de la Progestet de la Progest ééronerone
HOHO HOHO
OO
OO
C20C20--22 22 lyaselyase
PrPréégngn éénolonenolone
ProgestProgest ééronerone
33ßß--HSDHSD
OO
CholestCholest éérolrol
11
22
3344
55
1717
2020
2222
1818
1919
2121
2020
2121
11
22
3344
11
22
3344
1818
1919
BiosynthBiosynth èèse du Cortisolse du Cortisol
1717αααααααα--OHaseOHase
2121--OHaseOHase
1111ββββββββ--OHaseOHase
ProgestProgest ééronerone
OO
OO
44
2121
CortisolCortisol
OO
OO
44
33
OHOHHOHO
CHCH22OHOH2121
1111
1717
11
22
33
1919
1818
BiosynthBiosynth èèse dese de ll ’’aldostaldost ééronerone
2121--OHaseOHase
1111ββββββββ--OHaseOHase
1818--OHase + 18 HSDOHase + 18 HSD
ProgestProgest ééronerone
OO
OO
44
2121
AldostAldost ééronerone
OO
OO
44
33
HOHO
CHCH22OHOH2121
1111 171711
22
33
1919
1818 O CHO CH1818
OO
OO
44
33
OO
CHCH22OHOH
1111 1717
CHOHCHOH1818
11
22
1919
Synthèse des androgènes
C17-20 lyase
1717αααααααα--OHOH--PrPréégngn éénolonenolone DHEADHEA
HOHO
OO
OHOH
OHOH
OO
DHEADHEA--SS
sulfotrsfase
C17-20 lyase
OHOH
OO17ß-HSD
1717αααααααα--OHOH--ProgestProgest ééronerone ∆∆44--AndrostAndrost èènene--dionedione TestostTestost ééronerone
3ß-HSD
(CS)
(Foie + CS)
(CS + gonades) (testicules)(OV + convers ° périph)
OO
OO
OO
1717
44
5533
11
1818
1919
OO
HOHO
1717
5533
11
1818
1919
--33OSOOSO
OO
1717
5533
11
1818
1919
1717
5533
11
1818
19191717
5533
11
1818
1919 1717
5533
11
1818
1919
Catabolisme des AndrogCatabolisme des Androg èènesnes
AndrostAndrost éérone (5rone (5 αααααααα))
OHOH
OO
TestostTestost ééronerone
Etiocholanolone Etiocholanolone (5(5ßß))
+DHEADHEA
∆∆44--AndrostAndrost èènene--dionedione
5αααα ou 5ß réductase
HOHO
33αααααααα--AndrostanediolAndrostanediol
OHOH
HH
5αααα réductase 3αααα-HSD
55αααααααα--DHTDHT
(se dosent comme des 17-cétostéroïdes)
(dosages RIA spécifiques)
OO
HOHOHH55
OO
HOHOHH55
OHOH
OOHH
55 33
1717
5533
11
1818
1919 1717
55
11
1818
1919
Compartimentalisation Compartimentalisation de la de la stst ééroro ïïdogendogen èèse se folliculairefolliculaire
QuickTime™ et undécompresseur TIFF (PackBits)
sont requis pour visionner cette image.
Follicular phase
LH
FSH
Compartimentalisation Compartimentalisation de la de la stst ééroro ïïdogendogen èèse se folliculairefolliculaire
QuickTime™ et undécompresseur TIFF (PackBits)
sont requis pour visionner cette image.
Follicular phase
LH
FSH
-
-
E2, Prog
Inhibine B
Synthèse des estrogènes
OO
17ß-HSD
∆∆44--AndrostAndrost èènene--dionedione
OO OO
OO
CHCH
OO
1919--alal --AndrostAndrost èènene--dionedione
HOHO
OHOH
HOHO
OO
1717ßß--EstradiolEstradiolEstroneEstrone
19-OHase19-HSD
1717
5533
11
1818
1919 1717
33
11
18181919
1717
55
33
11
1818
1717
55
33
11
1818aromatasearomatase
Progestérone
OHOH
HOHOHH
Prégnanediol
Estradiol
HOHO
OHOH
OHOH
Estriol
(produit par l’unité foeto-placentaire : utile pour évaluer la maturité fœtale)
Catabolisme de Catabolisme de ll ’’estradiol estradiol et deet de la la ProgProg
MÉTABOLISME DE LA TESTOSTÉRONE
Testostérone
CH3
CH3OH
O
Dihydrotestostérone (DHT)
CH3
CH3OH
O
Estradiol
CH3OH
H
OH
Aromatase
5α-réductase
MÉTABOLISME TISSULAIRE
Produits actifs5α-Dihydrotestostérone (5α-DHT)
Testostérone (T)
Estradiol (E2)
Sites de transformation (exemples)
Cerveau T E2
Foie T T conjuguée
Prostate T 5α-DHT
Adipocyte T E2
MÉCANISMES RÉGULATEURS DE LA SÉCRÉTIONCerveau
LH-RH
LH
T
Testicules
E2
– + –
Biosynthèsedes hormones
↑ Tonus sérotoninergique GnRH
Cellules de Leydig Spermatogenèse
↓ Inhibine↑ FSH
LH
Testostérone
Testo
Amplitude LH
RRéégulation de lgulation de l ’’axe axe hypophyso hypophyso testiculairetesticulaire
-
-
↑ Tonus sérotoninergique GnRH
Inhibine B↑ FSH
LH
Estradiol
Progestérone
Amplitude LH
RRéégulation de lgulation de l ’’axe axe hypophyso hypophyso ovarienovarien
-
-
-
Distribution des stDistribution des st ééroro ïïdes circulantsdes circulants
H libre(2%)
Protéines de basse affinité
(Ka: 103 M -1), telles l’albumine,
la transferrine
(40 à 60%)
Protéine spécifique (SHBG)
et à haute affinité (Ka: 109 M -1)
(60% de la testo chez l’H
90% de la testo chez la F)
lie aussi E2-17ß
Protéine spécifique (CBG)
et à haute affinité (Ka: 109 M -1)
lie le Cortisol et la Progestérone
biodisponible
BIODISPONIBILITÉ DE LA TESTOSTÉRONE ENDOGÈNE
Testostérone
2% Libre
68% Faiblement liée(à l’albumine)
30% Étroitement liée(à la SHBG)
Testostéronebiodisponible
MMéécanismes dcanismes d’’action des staction des stééroroïïdes hormonauxdes hormonaux
Mécanisme d’action des stéroïdes
HRE = 8 Nt - PalindromesAGCTAGCT
protéines chaperones
Mécanisme d’action des stéroïdes
MÉCANISME D’ACTION DES HORMONES STÉROÏDES
• La testostérone (T) traverse la membrane des cellul es
de manière passive (propriétés lipophyliques) ou ac tive,
par l’intermédiaire de la SHBG (récepteur membranai re).
• Elle se fixe alors à un récepteur cytoplasmique qui subit une
translocation nucléaire.
• Le complexe H-R se fixe à des endroits spécifiques, l es
promoteurs des gènes cible et module la synthèse de s protéines
spécifiques.
Rôles possibles de la SHBG dans la traversée membranaire des stéroïdes
SHBGT
T T
DHTT T
Cellulecible
MÉCANISME D’ACTION DE LA TESTOSTÉRONE
OU DE SES MÉTABOLITES ACTIFS
SHBGT
T T
ARNm ARNm Anabolisme
Protéine
Traduction
Noyau
DHTT T
Cellulecible
SSééquences dquences d ’’ADN de plusieurs ADN de plusieurs ééllééments de ments de rrééponse aux hormones stponse aux hormones st ééroro ïïdesdes
Hormones HRE Séquence
Glucocorticoïdes GRE GGTACAnnnTGTTCT
Progestérone PRE
Minéralocorticoïdes MRE
Androgènes ARE AGGTCA-TGACCT
Hormones thyroïdiennes TRE
Acide rétinoïque RRE
Vitamine D DRE TGACGTCA
Domaines fonctionnels du rDomaines fonctionnels du r éécepteur ERcepteur ER αααααααα
Transactivation Transactivation indind éépendante du pendante du
ligandligand
A/BA/B CC DD EE FF
Domaine deDomaine deliaison liaison àà ll ’’ADNADN
Liaison Liaison àà HspHspnuclnucl ééarisationarisation
Domaine de liaison Domaine de liaison àà ll ’’hormonehormoneDomaine de Domaine de dimdim éérisationrisationTransactivation dpdte Transactivation dpdte du liganddu ligand
Effets Effets nonnon --ggéénomiques nomiques des stdes st ééroro ïïdesdes
Arguments :
• Sont trop rapides pour être compatibles avec la synthèse des protéines
• Sont observés dans des cellules qui ne font pas de synthèse de protéines
• Sont reproduits par des analogues non perméants
• Sont insensibles aux inhibiteurs de synthèse d’ARN ou de protéines
Effets Effets nonnon --ggéénomiques nomiques de lde l ’’estradiolestradiol --1717ßß
Cellules Signalisatinon Effets biologiques
Granulosa mobilisation rapide de Ca++
activation de PK
Endomètre influx calcique augmentation des villosités
Ovocytes influx calcique améliore la fécondabilité
Spermatozoïdes stimule la mobilité
Effets Effets nonnon --ggéénomiques nomiques de la de la ProgestProgest ééronerone
Cellules Signalisation Effets biologiques
Granulosa mobilisation et influx de Ca++
Ovocytes mobilisation calcique
PLC, PKC
Spematozoïdes influx rapide et mobilisation tardive stimule la mob ilité
PLC, AMPc, PKC et l’hyperactivation
stimule l’acrosine exocytose acrosomedissoc °°°° CBG/Prog
Dosages des stDosages des stééroroïïdes hormonauxdes hormonaux
Dosages des stDosages des st ééroro ïïdes hormonauxdes hormonaux
•• ParticularitParticularit ééss•• MolMol éécules de petite taille = haptcules de petite taille = hapt èènene•• DDééfinition de lfinition de l ’’ immunogimmunog èènene et du traceuret du traceur•• MolMol éécules hydrophobes = ncules hydrophobes = n éécessitcessit éés de solubilisation et extractions de solubilisation et extraction•• DifficultDifficult éé de couvrir lde couvrir l ’é’étendue des variations physiologiquestendue des variations physiologiques
•• DosagesDosages•• ImmunoImmuno --dosages dosages en compen comp éétition : RIA, ICL tition : RIA, ICL
concentrations
signal
100 %
0 %
ImmunoImmuno --dosage dosage ICL de la DHEAICL de la DHEA --SS
DHEADHEA--SSDHEADHEA--SS ConjuguConjugu éée e AcridiniumAcridinium
AnticorpsAnticorps marqumarqu éé àà la Biotine la Biotine
Billes magnBilles magn éétiquestiques revêtues de revêtues de StreptavidineStreptavidine
DHEADHEA--SSDHEADHEA--SS
StStééroro ïïdes hormonaux chez la femmedes hormonaux chez la femmeDosagesDosages Valeurs de rValeurs de r ééfféérencerence ConditionsConditions
1717ββββββββ--estradiolestradiol 40 40 -- 5050 phase folliculairephase folliculairepg/mlpg/ml 200 200 -- 400400 pic ovulatoirepic ovulatoire
100 100 -- 200200 phase lutphase lut ééalealeestroneestrone 20 20 -- 4040 phase folliculairephase folliculairepg/mlpg/ml 80 80 -- 120120 phase lutphase lut ééaleale
progestprogest ééronerone 1 200 1 200 -- 2 5002 500 phase lutphase lut ééaleale((pg/mlpg/ml )) (4(4°° jour du plateau)jour du plateau)1717--OHOH--progestprogest ééronerone 800 800 -- 1 6001 600 phase lutphase lut ééaleale
testosttestost ééronerone 0,4 0,4 -- 0,80,8((ng/mlng/ml ))didi --hydrotestosthydrotestost ééronerone 0,1 0,1 -- 0,30,3
∆∆44--androstandrost èène ne dionedione 1,5 1,5 -- 2,52,5((ng/mlng/ml ))DHEA (DHEA (ng/mlng/ml )) 2,5 2,5 -- 5,05,0DHEADHEA--sulfatesulfate ((µµg/ml)g/ml) 0,5 0,5 -- 2,12,1Cortisol (Cortisol ( ng/mlng/ml )) 75 75 -- 250250 àà 8h du matin8h du matin
StStééroro ïïdes hormonaux chez ldes hormonaux chez l ’’hommehommeDosagesDosages Valeurs de rValeurs de r ééfféérencerence
1717ββββββββ--estradiolestradiol 20 20 -- 5050pg/mlpg/ml
1717--OHOH--progestprogest ééronerone < 200< 200pg/mlpg/ml
testosttestost ééronerone 4,0 4,0 -- 8,08,0((ng/mlng/ml ))didi --hydrotestosthydrotestost ééronerone 0,4 0,4 -- 1,51,5
∆∆44--androstandrost èène ne dionedione 1,2 1,2 -- 2,02,0((ng/mlng/ml ))DHEA (DHEA (ng/mlng/ml )) 2,5 2,5 -- 5,05,0DHEADHEA--sulfatesulfate 0,5 0,5 -- 2,12,1((µµg/ml)g/ml)Cortisol Cortisol àà 8h8h 75 75 -- 250250((ng/mlng/ml ))
Niveaux de base et stimulNiveaux de base et stimul éés de DHEA s de DHEA en fonction de len fonction de l ’’âgeâge
DH
EA
, ng/
ml
2
4
8
10
6
20 20 -- 3535 ≥≥ 5555
DH
EA
, ng/
ml
2
4
8
10
6
20 20 -- 3535 ≥≥ 5555
1 1
Hommes Femmes
basalbasal
+ ACTH+ ACTH
basalbasal
+ ACTH+ ACTH
d’après Parker CR et coll. 1999, Steroids 64, 640-6 47
CaractCaract ééristiques mristiques m éétaboliques taboliques de la DHEA et de la DHEAde la DHEA et de la DHEA --SS
DHEADHEA DHEADHEA--SS
•• Concentrations plasmaConcentrations plasma 5050--450 450 ng/dLng/dL 2020--450 450 µµg/dLg/dL
•• Taux de sTaux de s éécrcr éétiontion 4 mg/24h4 mg/24h 25 mg/24h25 mg/24h
•• DemiDemi --vievie 30 min30 min 10 h10 h
•• Clairance mClairance m éétaboliquetabolique 1 380 ml/min1 380 ml/min 10,5 ml/min10,5 ml/min
Merci de
votre
atten
tion . .
. .
Merci de
votre
atten
tion . .
. .