métabolisme des médicaments

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Université de Montréal Faculté de Médecine Département de biochimie Métabolisme des médicaments BCM 2505 1

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Métabolisme des médicaments

BCM 2505 1

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Mis en Perspective

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▪ Le corps est assailli chaque jour par une foule de produits chimiques exotiques et complexes.

▪ Notre nourriture est remplie avec des composés déplaisants: les plantes que nous mangeons

contiennent des poisons complexes et la cuisson produit une variété de molécules réactives.

▪ Nous sommes soumis à toutes sortes de polluants.

▪ Pour soigner nos maladies, nous consumons des agents pharmaceutiques et ‘biologiques’.

▪ Nous ne nous cessons pas de mettre en épreuve nos corps avec des niveaux élevés de théobromine.

▪ L'absorption de ces composés provient du fait que le corps humain est conçu pour absorber des

nutriments riches en carbone, afin que nous puissions utiliser les graisses, les carbohydrates et les

vitamines dans notre alimentation.

▪ Et, de nombreuses molécules indésirables sont également emportées par ces nutriments dans le corps.

▪ Pire, notre organisme n’est pas conçu pour excréter ces nutriments étrangers riches en carbone.

▪ Les systèmes urinaire et digestif sont efficaces surtout dans l’élimination des solubles composés, tels que

l'urée.

▪ Pour faire en sorte que les toxines riches en carbone ne s'accumulent et nous empoisonnent, nous

avons évolué un système particulier de prendre en charge ces molécules et les rendre plus solubles, et

donc plus appropriées pour l'élimination.

▪ Le rôle du métabolisme de détoxification consiste à transformer ces molécules dangereuses en

les rendent inoffensives.

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▪ Le cytochrome P450 est au cœur de ce système detransformation.

▪ Cette enzyme attache une ‘poignée’ chimique à ces molécules.▪ Puis, dans une deuxième phase, d'autres enzymes attachent

de plus grands groupements chimiques solubles à ces poignées,ce qui rend la molécule plus soluble dans l'eau.

▪ Cytochrome P450 et les enzymes de la phase II se trouventprincipalement dans le foie, où ils forment la première ligne dedéfense contre les toxines.

▪ Ils sont également présents dans la muqueuse nasale, où ilsnous défendent contre les mauvaises odeurs.

Cytochrome P450 2A13 (CYP2A13) agit sur une forme à cycle ouvert de la nicotine pour le faire disparaître de

l'organisme, mais dans le processus crée deux agents qui causent le cancer du poumon. L'inhibition de l'activité

CYP2A13 est une approche visant à réduire l'initiation du cancer du poumon chez les personnes qui ne peuvent

pas ou ne veulent pas renoncer à l'exposition à la nicotine!

http://www.medchem.ku.edu/faculty_scott.shtml

Structure de secondaire du cytochrome P450 2E1 humaine. Hélices alpha (bleu) et feuillets bêta (jaune), l'hème (rouge).

Effet secondaire de détoxification

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Métabolisme des médicaments

• La plupart des médicaments métabolisés sont moins actifs pharmacologiquement

– Exceptions notables:

• Le métabolite devient plus actif

– prodrogues telles que l'érythromycine-succinate (moins d'irritation GI)

érythromycine

• Le métabolite est toxique (acétaminophène)

• Le métabolite est cancérogène

• Relation étroite entre la biotransformation des médicaments et les processus

biochimiques normaux dans le corps:

– Métabolisme des médicaments implique de nombreuses voies associées à la synthèse de

substrats endogènes comme les hormones stéroïdes, cholestérol et des acides biliaires

– La plupart des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments sont conçues

d’abord pour le métabolisme de composés endogènes

– Ces enzymes métabolisent les médicaments uniquement parce que le médicament

ressemble au composé naturel

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Phases en métabolisme des médicaments• Réactions de la Phase I

– Conversion de composé parentale dans un métabolite plus polaire (=

hydrophile) par l'ajout ou le démasquage des groupes fonctionnels (-OH, -

SH, -NH2, -COOH, etc.)

– Souvent, ces métabolites sont inactifs

• Les médicaments peuvent faire l'objet de plusieurs voies de Phase I

• Fonction principale des réactions de phase I est de préparer des produits

chimiques pour la phase II du métabolisme et de l'excrétion ultérieure

• Réactions de la Phase II

– Conjugaison avec le substrat endogène pour augmenter la solubilité aqueuse

– Conjugaison avec glucuronide, sulfate, acétate, acide aminé

• Presque tout médicament peut subir des modifications par les systèmes

enzymatiques du métabolisme des médicaments

• Phase II est la véritable étape de "désintoxication" dans le processus du

métabolisme.

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Métabolisme des médicaments

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• L'absorption des médicaments

administrés par voie orale se produit

après le passage de l'estomac par

l'intermédiaire de l'intestin grêle.

• Dans le ventre et le foie, une série de

transformation métabolique se produit.

• Le foie est le principal site du métabolisme des médicaments:

‒ Autres sites: tube digestif, poumons, peau, reins

Pour les composés administrés par voie orale, il s’agit:

« Effet de premier passage »

‒ Métabolisme intestinal

‒ Métabolisme hépatique

‒ Recyclage entérohépatique

‒ Microorganismes intestinaux - glucuronidases

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Transport et solubilité des médicaments

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ABSORPTION

DISTRIBUTIONPROTÉINE LIÉE LIBREPLASMA

TISSUS CELLULAIRES

LIAISON NON SPÉCIFIQUE

BIOPHASE

LIAISON AU CIBLE

DOSE

EFFET

ÉLIMINATION

EXCRÉTION RÉNALE

MÉTABOLISME

Pharmacocinétique (PK) Pharmacodynamique (PD)

Le destin d’un médicament

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Métabolisme des drogues - Phase I

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• Réactions de Phase I– Oxydation

– Réduction

– Clivage hydrolytique

– Alkylation (méthylation)

– Désalkylation

– Cyclisation anneau

– N-carboxylation

– Dimérisation

– Transamidation

– Isomérisation

– Décarboxylation

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Métabolisme des drogues - Oxydation

Deux types de réactions d'oxydation:– L'oxygène est incorporé dans la molécule de médicament - ex. l'hydroxylation

– L'oxygène provoque la perte d'une partie de la molécule du médicament -

ex. l'oxydation, déimination, désalkylation

Oxydases microsomales à fonction mixte (MFO)

• « Microsomes » produits in vitro lors de l’homogénéisation et le fractionnement de l’ ER des cellules – Microsomes rugueux sont principalement liés à la synthèse des protéines– Microsomes lisses contiennent une classe d’enzymes oxydatives appelées

• « Oxydases à fonction mixte » ou « Monooxygénases »– Ces enzymes ont besoin d'un agent réducteur (NADPH) et de l'oxygène moléculaire (un atome d'oxygène apparaissant dans le produit et l'autre sous la forme de l’eau)

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Métabolisme des drogues - Oxydation• MFO comprend deux enzymes:

– Flavoprotéine, la NADPH-cytochrome c réductase

• Une mole de cette enzyme contient une mole de flavine-mononucléotide

(FMN) et de flavine adénine dinucléotide (FAD)

• Enzyme est aussi appelée NADPH-cytochrome P450 réductase

– Cytochrome P450

• Nommé en fonction de son absorption de la lumière à 450 nm lorsqu'il est

complexé avec du monoxyde de carbone

• C’est une hémoprotéine contenant un atome de fer, qui peut alterner

entre les états ferreux (Fe+ +) et ferrique (Fe+ + +)

• Accepteur d'électrons

• Sert comme oxydase terminale

• Son abondance relative par rapport à la NADPH-cytochrome P450

réductase en fait l’étape limitante dans les réactions d'oxydation

• Faible spécificité en substrat

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Métabolisme des drogues - Oxydation• Chez les humains, il y a 18 familles de gènes du cytochrome P450 reparties en 43

sous-familles:– CYP1 métabolise des médicaments et des stéroïdes (estrogène) (3 sous-familles, 3 gènes, 1 pseudogène)– CYP2 métabolise des drogues et des stéroïdes (13 sous-familles, 16 gènes, 16 pseudogènes)– CYP3 métabolise des médicaments et des stéroïdes (testostérone)(1 sous-famille, 4 gènes, 2 pseudogènes)– CYP4 métabolise de l'acide arachidonique ou des acides gras (5 sous-familles, 11 gènes, 10 pseudogènes)– CYP5 synthase thromboxane A2 (1 sous-famille, 1 gène)– CYP7A biosynthèse des acides biliaires; 7-alpha hydroxylase du noyau stéroïde (1 membre de sous-famille)– CYP7B forme spécifique du cerveau de 7-alpha hydroxylase (1 membre de sous-famille)– CYP8A prostacycline synthase (1 membre de sous-famille)– CYP8B biosynthèse des acides biliaires (1 membre de sous-famille)– CYP11 biosynthèse des stéroïdes (2 sous-familles, 3 gènes)– CYP17 biosynthèse des stéroïdes (1 sous-famille, 1 gène); 17-alpha hydroxylase– CYP19 biosynthèse des stéroïdes (1 sous-famille, 1 gène); aromatase synthétisant l'oestrogène– CYP20 fonction inconnue (1 sous-famille, 1 gène)– CYP21 biosynthèse des stéroïdes (1 sous-famille, 1 gène, 1 pseudogène)– CYP24 dégradation de la vitamine D (1 sous-famille, 1 gène)– CYP26A acide rétinoïque hydroxylase important dans le croissance (1 membre de sous-famille)– CYP26B hydroxylase acide rétinoïque probable (1 membre de sous-famille)– CYP26C hydroxylase l'acide rétinoïque probable (1 membre de sous-famille)– CYP27A biosynthèse des acides biliaires (1 membre de sous-famille)– CYP27B vitamine D3 1-alpha hydroxylase active la vitamine D3 (1 membre de sous-famille)– CYP27C fonction inconnue (1 membre de sous-famille)– CYP39 7-alpha hydroxylation de 24-hydroxycholestérol de (1 membre de sous-famille)– CYP46 cholestérol 24-hydroxylase (1 membre de sous-famille)– CYP51 la biosynthèse du cholestérol (1 sous-famille, 1 gène, 3 pseudogènes); lanostérol 14-alpha déméthylase

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Métabolisme des drogues - Oxydation• Oxydation des médicaments exige:

– Cytochrome P450 - Oxygène moléculaire - O2

– Cytochrome P450 réductase - NADPH

• Le cycle catalytique comporte quatre étapes majeures:

1. L’état oxydé du cytochrome P-450 (Fe3 +) se combine avec un substrat médicament pour former

un complexe binaire.

2. NADPH fournie un électron au cytochrome P-450 réductase, ce qui réduit le complexe oxydé

entre cytochrome P-450 et le médicament.

3. Un deuxième électron est fourni à partir du NADPH via le même cytochrome P-450 réductase,

qui sert à réduire l'oxygène moléculaire et former un complexe activé par l’oxygène entre

cytochrome P-450 et le substrat.

4. Ce complexe transfère à son tour un « oxygène activé » au substrat médicament pour former le

produit oxydé.

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Les propriétés oxydantes

puissantes de l’oxygène

activé permettent

l’oxydation d'un grand

nombre de substrats.

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Métabolisme des drogues - Oxydation

Hydroxylation aliphatique:

Hydroxylation aromatique:

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Métabolisme des drogues - Oxydation

Epoxydation:

Désalkylation:

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Métabolisme des drogues - Oxydation

O-déméthylation: S-déméthylation:

N-oxydation: N-hydroxylation:

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Métabolisme des drogues - Oxydation

Enzymes catalysant des réactions d’oxydation autre que le cytochrome P450:

• Une monoxygénase contenant une flavine– Présente principalement dans le foie, mais exprimeé de façon

réduite dans l'intestin et des poumons– Située dans le réticulum endoplasmique lisse– Oxyde les composés contenant du soufre et de l'azote– Utilise le NADH et le NADPH comme cofacteurs

• Alcool déshydrogénase (Cytosol)• Oxydation aldéhyde (Cytosol)• Xanthine oxydase • Amine oxydases

– Monoamine-oxydase (terminaisons nerveuses, mitochondries)– Diamine oxydase trouvée dans les microsomes hépatiques

• Métabolisme essentiellement endogène

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Métabolisme des drogues - Réduction

Azo-réduction:

Nitro-réduction:

Déshalogénation:

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Métabolisme des drogues - Réduction

Les réactions d'hydrolyse

Hydrolyse de l'ester:

Hydrolyse des amides:

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Métabolisme des drogues - Phase II

• Réactions de conjugaison

– Glucuronidation par l'UDP-Glucuronosyltransferase(sur des -OH, -COOH, -NH2, groupes-SH)

– Sulfatation par sulfotransférase: (sur des -NH2, -SO2NH2, groupes-OH)

– Acétylation par acétyltransférase: (sur des -NH2,- SO2NH2, groupes-OH)

– Conjugaison des acides aminés(sur des -COOH)

– Conjugaison avec le glutathion par le glutathion-S-transférase (en époxydes ou des halogénures organiques)

– Conjugaison des acides gras(sur des groupes -OH)

– Réactions de condensation

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Métabolisme des drogues - glucuronidation

• Glucuronidation (= conjugaison à l’acide α-D-glucuronique)– Quantitativement la plus importante voie de phase II pour les médicaments et les

composés endogènes

– Les produits sont souvent excrétés dans la bile.

– Recyclage entéro-hépatique peut se produire en raison des glucuronidases intestinales

– Réaction nécessite une enzyme UDP-glucuronosyltransférase (UGT):

• Famille des enzymes

– Métabolise un large éventail de composées endogènes et exogènes structuralement diverses

– 16 isoformes chez l'homme qui sont structurellement similaire

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Métabolisme des drogues - glucuronidation

• Glucuronidation - nécessite la création d’un intermédiaire de haute énergie :

Acide UDP-glucuronique:

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Métabolisme des drogues - glucuronidation• Glucuronidation et recirculation entéro-hépatique

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Circulation entéro-hépatique

La circulation entéro-hépatique ou cycle entéro-

hépatique est la circulation en boucle des acides

biliaires à partir du foie où ils sont produits et

sécrétés dans la bile, jusqu'à l'intestin grêle où ils

permettent la digestion des graisses et d'autres

substances, avec retour vers le foie.

➢ Les médicaments qui entrent dans le foie via la veine porte (de l'intestin) ou via l'artère hépatique (de la circulation générale) peuvent être glucuroniqués.

➢ Les métabolites glucuroniqués revenant de l'intestin par l'intermédiaire de la voie biliaire, destinés à être excrétés dans les fèces.

➢ Bêta-glucuronidase produite par la microflore intestinale enlève la partie glucuronique du métabolite et réforme le médicament original, qui rentre dans le foie via la veine porte pour redémarrer le processus.

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Métabolisme des drogues - glucuronidation

• N-glucuronidation:– Se produit avec amines (principalement aromatique)

– Se produit avec amides et sulfamides

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Métabolisme des drogues - glucuronidation

• O-glucuronidation:– Se produit par des liaisons ester avec les acides carboxyliques

– Se produit par des liaisons éther avec des phénols et des alcools

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Métabolisme des drogues - Sulfatation

Sulfatation:

• Voie majeure pour les phénols, mais également les pour

les alcools, les amines et les thiols

• Donneur riche en énergie exigé:

PAPS (3'-5'-Phosphoadénosine-phosphosulfate)

• Sulfatation et glucuronoconjugaison sont des voies concurrentes:

– Sulfatation prédomine à faibles concentrations de substrat

– Glucuronidation prédomine à des concentrations plus élevées

– Il y a relativement moins de PAPS dans le cytosol cellulaire par rapport à l’UDPGA

• Sulfotransférases (= SULTs) catalyser le transfert de sulfate de substrats:

– Sulfotransférases de phénol, l'alcool et de l’arylamine sont peu spécifiques

– Sulfotransférases stéroïdienne sont très spécifiques

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Métabolisme des drogues - Acylation

Acétylation:

• Réaction commune pour des amines aromatiques et des sulfamides

• Nécessite le cofacteur acétyle-CoA

• L’enzyme responsable est la N-acétyltransférase

• Le lieu de transformation est principalement dans le foie

• Importante dans le métabolisme sulfonamide parce que les acétyle-sulfamides

sont moins solubles que le composé d'origine et peuvent causer la toxicité rénale

en raison des précipitations dans le rein

Conjugaison par des acides gras:

• Les acides gras stéarique et palmitique sont conjugués à des médicaments, par

réaction d'estérification

• Se produit dans les fractions microsomales hépatiques(Cannabinols sont métabolisés de cette façon => longue demi-vie)

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Métabolisme des drogues - autres conjugaisons

Conjugaison par acides aminés:• ATP-dépendante acide: CoA ligase forme des CoA-conjugués d'acides aminés qui réagissent

ensuite avec des médicaments par N-acétylation:

– Les acides aminés habituels sont les suivants:

• glycine, glutamine, ornithine, arginine

Conjugaison de glutathion:• Tripeptide Gly-Cys-Glu; conjugué par glutathion-S-transférase (GST)

• Glutathion est un facteur de protection pour éliminer les composés potentiellement toxiques

• Les composés conjugués peuvent ensuite être attaqués par la γ-glutamyltranspeptidase et

une autre peptidase pour obtenir le conjugué de la cystéine

=> ce produit peut encore être acétylé en N-acétylcystéine conjuguée

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• Le métabolisme des médicaments se produit dans tous les tissus du corps

(par ex, l'intestin, les poumons, les reins).

‒ Cependant, les enzymes majeures métabolisant les médicaments (DME –

drug metabolism enzyme) sont exprimées au plus haut niveau dans le

foie, qui sert ainsi comme organe majeur de la clairance métabolique.

• Le métabolisme des médicaments sert à contrôler l'exposition du corps à une

substance potentiellement nocive.

• Par oxydation d'un xénobiotique lipophile, le DME augmente la solubilité

aqueuse et la polarité facilitant ainsi son élimination de l'organisme.

• Les DME servent à réguler des fonctions endogènes

‒ les cytochromes P450 sont impliqués dans le métabolisme des stéroïdes

et des acides gras;

‒ le glucuronosyl-S-transférase, UGT1A1, est impliquée dans le clairance de

la bilirubine

Résumé

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Les DME globalement sont classés en deux types de réactions:

• PHASE I: typiquement un groupe fonctionnel (par exemple hydroxyle) est

créé ou exposé à une molécule de médicament.

• Les produits de ces réactions sont généralement plus solubles en l'eau

• PHASE II: conjugaison, soit le composé d'origine et/ou de son métabolite (s)

et impliquant un substrat polaire endogène qui est capable de réagir avec

les groupes fonctionnels formés par réactions de phase I

• Les produits sont prêts pour l'excrétion (rénale)

• Les voies métaboliques sont nombreuses complémentaires, séquentielles et concurrentes

• Phase I et Phase II du métabolisme sont un système de détoxification couplée interactive faisant l'interfaçage avec les voies métaboliques endogènes

Suite

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Voies métaboliques générales

Glucuroconjugaison Conjugaison de sulfate Glycine et d'autres AA Glutathion ou l'acide mercapturique Acétylation Méthylation

OxydationDes groupements aromatiquesOléfinesAtomes C benzylique & allylique et

α-C de C = O et de C = NAtomes C aliphatiques et alicycliquesC-hétéroatome système

C-N (N-désalkylation, N-oxydede formation, N-hydroxylation)C-O (O-désalkylation)C-S (S-désalkylation, S-oxydation,désulfuration)

Oxydation de divers alcools et aldéhydes

Phase II –Conjugaison

Phase I -Fonctionnalisation

Métabolisme des médicaments

Réactions d'hydrolyse Esters et amides Des époxydes et arène oxydes

par époxyde hydrase

Réduction Les aldéhydes et les cétones Nitro et azo Divers

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Page 33: Métabolisme des médicaments

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Car, le Vioxx va traiter

la douleur, mais qui

traiteront Vioxx ??

Métabolisme des drogues

J'ai arrêté de prendre le médicament comme je préfère ma maladie initiale aux effets secondaires!!

Page 34: Métabolisme des médicaments

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• Une «superfamille» d'enzymes avec une sélectivité de substrat très large

• CYP nomenclature est basée sur l'homologie partagée de séquence d'acides aminés (actuellement 18 familles et plus de 50 isoformesidentifiées dans le génome humain)

CYP2C19Famille (> 40%) Sous-famille (> 55%)

Isoforme

Cytochrome P450 (CYP) Enzymes

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Shimada et al., JPET: 1994 CYP2C913,6%

CYP2C192,7%

CYP2C81,7%

Lasker et coll., Arch. Bioch. Biophys: 1998

Autre26%

CYP3A 30%

CYP1A213%

CYP2E17%

CYP2A64%

CYP2B6<1%

CYP2C18%CYP2D6

2%

Quantités relatives des CYPs hépatiques chez l'homme

BCM 2505 35

Page 36: Métabolisme des médicaments

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Cytochromes P450 humains et leur contribution relative au métabolisme hépatique des médicaments

Shimada et al., JPET: 1994

CYP3A 40-50%

CYP1A26% CYP2E1

5%

CYP2C194%

CYP2A62%

CYP2C910% CYP2D6

30%

BCM 2505 36

60% des médicaments sont métabolisés principalement par les CYPs

(Bertz & Granneman,Clin. PK: 1997)

Page 37: Métabolisme des médicaments

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CYP3A4/5/7

CYP2E1CYP2D6

CYP2C19

CYP2C9

CYP2C8CYP2B6

CYP2A6CYP1B1

CYP1A1 / 2

autres

époxyde hydrolase

Estérases / amidasesNQ01

DPDADH

ALDH

CYP: cytochrome P450, NQ01: NADPH: quinone oxydoréductase (DT diaphorase); DPD: dihydropyrimidine déshydrogénase; ADH: l'alcool déshydrogénase; ALDH: aldéhyde déshydrogénase

Enzymes humaines de la Phase I

Evans et Relling, Science (1999)

BCM 2505 37

Page 38: Métabolisme des médicaments

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UGT

TPMT

COMT HMT ST

GST-A

GST-P

GST-T

GST-M

NAT2

NAT1

autres

Enzymes humaines de la Phase II

HMT: l'histamine méthyltransférase; TPMT: thiopurine méthyltransférase;COMT: catéchol O-méthyltransférase; UGT: Uridine Glucuronosyl-S-Transférases;ST: Sulfotransférase, GST: glutathion-S-Transférases; NAT: N-acétyltransfèrases

Evans et Relling, Science (1999)

BCM 2505 38

Page 39: Métabolisme des médicaments

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Facteurs influant sur la biotransformation des médicaments

• Facteurs génétiques

• Régime

• Environnement

• Âge

• Enzyme induction / inhibition

• Maladies du foie

• Maladies cardiaques

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La pharmacogénétique

Polymorphisme génétique

BCM 2505 40

Page 41: Métabolisme des médicaments

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Toxique

Efficace

Aucun effet

Temps

Co

nce

ntr

atio

n d

u m

éd

icam

en

t d

ans

le p

lasm

a Drogue "X"

Clairance métabolique et exposition systémique

BCM 2505 41

Clairance métabolique dans l'intestin ou le foie (effet de premier passage) gouverne l'absorption

totale, l'exposition systémique et le résultat clinique

Mauvais métaboliseur (et/ou l'inhibition)

Métaboliseur ultrarapide (et/ou induction)

Métaboliseur

L'exposition systémique est

définie par la zone sous la courbe

de concentration plasmatique

(AUC)

Page 42: Métabolisme des médicaments

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Élimination des médicaments

BCM 2505 42

La clairance est la somme de tous les processus de voies d'élimination in vivo.

N’importe quelle voie peut dominer (... analyse au cas par cas)

Page 43: Métabolisme des médicaments

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Interaction entre médicaments• De nombreux médicaments peuvent augmenter ou diminuer l'activité des

différentes isoenzymes CYP dans un phénomène connu sous le nom de

l'inhibition de l'induction enzymatique

– une source importante d'interactions médicamenteuses indésirables, car les

changements de l'activité enzymatique du CYP peut affecter le métabolisme et la

clairance des différents médicaments

• Par exemple, si une drogue inhibe le métabolisme d’un CYP d'un autre

médicament, le second médicament peut s'accumuler dans l'organisme à

des niveaux toxiques, pouvant entraîner une surdose

• Ces interactions médicamenteuses peuvent nécessiter des ajustements de

dosage ou un choix de médicaments qui n’interagirent pas entre eux au

niveau du système CYP

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Interaction avec d'autres substances• Des composés naturels peuvent avoir un effet similaire

• Par exemple, composés bioactifs présents dans le jus de pamplemousse et

certains autres jus de fruits,

– bergamottine, dihydroxybergamottine et Paradisin-A inhibent les CYPs

• le métabolisme de certains médicaments conduisant à une biodisponibilité accrue forte

possibilité d'un surdosage

• Moût de Saint-Jean (commune en phytothérapie) un inducteur du

CYP3A4

• Le tabagisme induit le CYP1A2 diminuant les substrats clozapine /

olanzapine (clozapine est un antipsychotique atypique)

• Théophylline, ciprofloxacine, fluvoxamine inhibent le CYP1A2,

augmentent la dose de par ex. clozapine / olanzapine

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Inhibiteurs des enzymes CYP• L'alcool aigu supprime la plupart des enzymes CYPs, expliquant les

interactions médicamenteuses de la consommation d'alcool aiguë.

• Érythromycine et Ketanazole inhibent CYP3A4.

• Terfénadine (prodrug - antihistamine) est métabolisé par CYP3A4, de sorte

que la forme non métabolisée s'accumule dans la présence de

l'érythromycine. La forme non métabolisée est cardiotoxique et provoque

des arythmies létales.

• Chloramphénicol, Cimétidine, Disulfiram aussi inhibent CYPs.

• Antifongiques (ex. kétoconazole) inhibent le CYP51 fongique et

involontairement aussi humain CYP3A4

=> Réduction du métabolisme d'autres médicaments

• Jus de pamplemousse contient les furocoumarines qui inhibent de façon

irréversible et réversibles les CYPs.

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• Furocoumarines sont des composés toxiques et produits par les plantes

comme un mécanisme de défense contre différents types de prédateurs,

allant des insectes aux mammifères.

• Jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4 de façon irréversible, et de façon

réversible les CYP2C9, CYP1B1, CYP2D6, CYP1A2, …

=> 12 fois augmentation des concentrations de certains médicaments

Substrats du CYP3A4:

• Acétaminophène (Tylenol)

• Codéine (Narcotique)

• Cyclosporine A (Immunosuppresseur),

• Diazepam (Valium)

• Érythromycine (Antibiotique)

• Lidocaïne (Anesthésique local),

• Lovastatine (HMG-CoA réductase),

• Taxol (Médicament contre le cancer),

• Warfarine (Anticoagulant).

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5mg comprimé

avec jus

Sans jus

Review- D.G. Bailey, et al.; Br J Clin Pharmacol 1998, 46:101-110

N

CO 2CH3CH3O2C

CH3 CH3

H

H

Cl

Cl

3A4

N

CO 2CH3CH3O2C

CH3 CH3

Cl

Cl

Effet de jus de pamplemousse sur la concentration plasmatic de Félodipine (hypertension)

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Pamplemousse de faible inhibition

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Drug-proof grapefruit. Nature Biotechnology 31, 186 (2013)

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Ciprofloxacine

Inhibe plusieurs cytochromes P450 hépatiques (CYP1A2)

Métabolisme réduit de théophylline

Concentrations plasmatiques soulevées

Toxicité

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2e génération fluoroquinolone

antibiotique

thérapie de maladies respiratoires; similitude pharmacologique à la caféine

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DHB (6,7 – dihydroxybergamottine)

! furocoumarine CYP2C9 !

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[CYP2C9 - le métabolisme des stéroïdes ]

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Inducteurs des enzymes CYP

• Anticonvulsivants:

Phénobarbital, Phénytoïne, Carbamazépine induisent CYP3A4

• Phénobarbital, Phénytoïne induisent également CYP2B1 => augmentation

du métabolisme d'autres médicaments

• Polycycliques aromatiques (HAP) induisent CYP1A1

• Les glucocorticoïdes induisent CYP3A4

• Alcool chronique, induit CYP2E1. Ceci est important, car cela active des

cancérigènes telles que les nitrosamines.

• Les alcooliques chroniques ont beaucoup de leurs enzymes CYP régulées à la

hausse.

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Échec de la contraception

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Augmentation du métabolisme des œstrogènes

Induit les cytochromes P450 hépatiques (CYP2C9

& CYP3A4

Rifampicine (rifampine)

Empêche la circulation entéro-hépatique des œstrogènes

Inhibe la microflore intestinale

Antibiotique - traitement de la tuberculose

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• La surdose d'acétaminophène résulte à plus d'appels aux centres antipoison

aux États-Unis qu‘un surdosage avec n'importe quelle autre substance

pharmacologique.

• La Fondation Américaine du Foie signale que 35% des cas d'insuffisance

hépatique sévère sont causés par un empoisonnement à l'acétaminophène,

qui peut nécessiter une greffe d'organe.

• N-Acétyl-cystéine est un antidote efficace, surtout s'il est administré dans les

10 heures de l'ingestion [NEJM 319:1557-1562, 1988]

• Gestion de l'acétaminophène surdosage [Trends Pharm Sci 24:154-157,

2003]

L'acétaminophène - toxicité

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Paracetamol fails back pain test

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L'acétaminophène (Paracétamol)

• Acétanilide - 1886 - antipyrétique découvert par hasard; excessivement

toxique (méthémoglobinémie)

• Phénacétine, introduite en 1887, est largement utilisée dans les mélanges

analgésiques jusqu'à son implication dans la néphropathie lors des abus

analgésiques

• En 1899, l'acétaminophène reconnue comme un métabolite

• 1948-1949, Brodie et Axelrod découvrant la cause de méthémoglobinémie

qui est due à la faible hydrolyse de l'acétanilide en aniline et le fait

analgésique dû à l'acétaminophène

• En 1955, l’acétaminophène (Tylenol) est introduit aux États-Unis

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Biotransformation: Phase I & II DME

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70-90% 75-80%

Stress

oxydatif

Adduits protéiques

* Induit par ethanol, isoniazid

CYP1A2, 3A4 & 2E1*

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Adduits protéiques - acétaminophène

CYP

HS – Protéine

H2N - Protéine

SD. Nelson, Metab drogues. Tour. 27: 147-177 (1995); K.D. Welch et coll., Res Chem Toxicol 18:924-33 (2005)

HNCOCH 3

OH

N

O

COCH 3

HNCOCH 3

OH

S Protein

HNCOCH 3

OH

NH Protein

O

COCH 3NSProtein

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Protéine

Protéine Protéine

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Neurotransmetteurs importants - les amines (catécholamines)

• Ils sont libérés dans le sang où ils se lient à des récepteurs sur la surface des cellules

‒ Signalisation cellulaire par les GPCR. • Afin de s'assurer que l'action des neurotransmetteurs amines est court, ils

sont dégradés par l'enzyme monoamine-oxydase. ‒ MAO situé dans les terminaisons nerveuses et les tissus périphériques

• Réaction de désamination oxydative des catécholamines

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO)

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NH3

H O

HO

dopa mine

NH3

HO

HO

norepinephrine

NH2

H O

HO

epinephrine

OH

C H3

NH3NH3

NH

HO

serotonin

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• La tyramine est formée à partir de la tyrosine. • Si les niveaux de tyramine dans le sang augmentent, elles perturbent le métabolisme

des catécholamines, conduisant à l'hypertension qui peut-être de fatale. • La monoamine-oxydase contrôle le niveau de tyramine en le dégradant.

Les aliments contenant des niveaux élevés de la tyramine:• viande fumée, vieillie, ou marinée ou de poisson; choucroute• fromages affinés (ex. suisse, cheddar, bleu, Boursault, camembert, emmental, stilton);• des extraits de levure• fèves• foie de bœuf ou de volaille• saucisses âge (ex., mortadelle, peppéroni, salami, saucisson d'été)• les viandes de gibier (ex. gibier, lapin)• vins rouges (ex. chianti, xérès)

Monoamines dans l'alimentation

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NH3

HO

tyramine NH3

H O

HOO 2

OH O

HO

+ NH4

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Inhibiteurs de la monoamine-oxydase

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• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) utilisés comme antidépresseurs et

traitement des troubles de l'alimentation.

• IMAO gardent les niveaux de sérotonine en place. La sérotonine contrôle l’humeur.

• Les inhibiteurs de la MAO peuvent induire des surdoses par:

a) L’inhibition de la dégradation de la tyramine de l'alimentation (hypertension).

b) Des niveaux élevés de tryptophane dans le régime alimentaire contribuent

indirectement à des niveaux élevés de sérotonine

‒ Somnolence postprandiale : Tryptophane Sérotonine Mélatonine

‒ fatigue extrême suite à un repas copieux

‒ Inhibition de MAO entraîne des niveaux surélevés de sérotonine

• En conséquence les inhibiteurs de la MAO peuvent provoquer des effets secondaires

graves lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres médicaments.

• Les inhibiteurs de la MAO ont été remplacés par des médicaments qui empêchent la

liaison de la sérotonine dans les cellules, sans l’inhibition de la MAO, telle que le Prozac.

• Ceux-ci n'ont aucune incidence sur le métabolisme des autres neurotransmetteurs

amines, de sorte que les effets secondaires seront beaucoup moins.