chimiothérapie des cancers non colorectaux · • tumeur de la tète du pancréas dans 70 % des...

Chimiothérapie des Chimiothérapie des cancers non colorectauxcancers non colorectaux

Leïla BENGRINE LEFEVRECentre Georges François LeclercUCOG BourgogneUCOG [email protected]

• Cancer de l’œsophage

• Cancer de l’estomac• Cancer de l’estomac

• Cancer du pancréas

• Cancer des voies biliaires

• Tumeur neuro-endocrine

• CHC

• Spécificité du sujets âgés

• Applicabilité des stratégies

Cancer de lCancer de l ’’’’’’’’œsophage œsophage

• Mr G 83 ans• ATCD : cardiopathie ischémique stentée, tabagisme • ATCD : cardiopathie ischémique stentée, tabagisme

active non sevrée 60PA, AOMI• MDV : à domicile avec son épouse de 85 ans qui

gère les courses et le ménage et qq troubles de mémoire débutant

• TTT: NACO, antihypertenseur (2), hypolipémiant• TTT: NACO, antihypertenseur (2), hypolipémiant• Dysphagie évoluant depuis 3 mois actuellement aux

liquides. -8kg• Bilan? Ttt?

GénéralitésGénéralités

• Facteurs de risque : tabac + alcool

• Incidence très variable selon les régions• Incidence très variable selon les régions

• Contexte de polypathologie et de dénutrition

• Association à d’autres pathologie tumorales

• Carcinome épidermoïde (1/3 sup et 1/3 moyen)

• Adénocarcinome (1/3 inf ; incidence en augmentation)

• Diagnostic = fibroscopie, écho-endoscopie, scanner• Diagnostic = fibroscopie, écho-endoscopie, scanner

• Survie à 5 ans : 5 %

• Survie à 5 ans (patients opérés) : 10 à 20 %

Cancer de lCancer de l ’’’’’’’’œsophage :œsophage :stratégie thérapeutiquestratégie thérapeutique

• Situation localisée ou métastatique• Situation localisée ou métastatique

• Opérabilité +++ : importance des co-morbidités

• Résécabilité : rapport avec les structures de voisinage : médiastin, bronche

• Chirurgie vs radio-chimiothérapie

• Stratégie palliative : jéjunostomie, prothèse, • Stratégie palliative : jéjunostomie, prothèse, chimiothérapie

• Patient résécable, opérable :


• Patient résécable, opérable :

– Chirurgie

» Koppert LB Br J Surg: comparaison 70 ans. Survie meilleure

risque plus elevé en fction age et comorbidité

– Radio-chimiothérapie» Li et al Feasibility and efficacy of concurrent chemoradiotherapy in

elderly patients with esophageal squamous cell carcinoma: a respective study of 116 cases from a single institution. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(4):1463-9.

– Chimiothérapie néoadjuvante ?– Pas d’indication à une chimio ou radio-chimiothérapie – Pas d’indication à une chimio ou radio-chimiothérapie

adjuvante

• Tumeur résécable, non opérable

– Discussion en fonction d’état clinique et des co-


– Discussion en fonction d état clinique et des co-morbidités de l’intérêt de la radio-chimiothérapie ou de la radiothérapie exclusive

– Tapias LF, ann thorac surgery 2013 :survie spe moins bonne chez>80 ans sans prise en compte de facteurs geriatriques

– Chimiothérapie palliative ?

– Radiothérapie exclusive?

– Zhang et al (retro): Is there a benefit in receiving concurrent – Zhang et al (retro): Is there a benefit in receiving concurrent chemoradiotherapy for elderly patients with inoperable thoracic esophageal squamous cell carcinoma? PLoS One. 2014

– Mais survie moins bonne? Lu mol oncol 2014

– Soins de confort +++ (prothese)

• Tumeur non résécable


• Tumeur non résécable– Radio-chimiothérapie exclusive

» Andersen et al BMC 2007. 25 patients» Servagi Drugs and Aging 2015

– Radio-chimiothérapie pré-opératoire: centre expert+++ (taxol 60 carbo auc2)

– Essai en cours escalade de dose: étude OSAGE Servagi et al

• Situation métastatique– Soins de confort +++– Chimiothérapie palliative

Chimiothérapie Chimiothérapie des cancers de ldes cancers de l ’’’’’’’’œsophage œsophage

• Nombreuses molécules : CDDP, Oxaliplatine, taxanes, Navelbine, Mitomycinetaxanes, Navelbine, Mitomycine

• Attention aux toxicités spécifiques : fonction rénale, neuropathie

• Bénéfice : qualité de vie

• Pas d’étude spécifique sujets âgés

– Petite série de 15 patients monocentriques sans détails pratiques insistant sur le bénéfice clinique. BMC 2009. Frazzeta

– Même bénéfice FLOT Krip et al. Gastric cancer 2014

Chimiothérapie Chimiothérapie versusversus BSCBSC

Wagner JCO 2006

Une analyse retrospective. BMC 2010

>900 pts pris en charge ds structure

Ttt curatif: RCTChimiothérapie de référence: 5FU-CDDP.Médiane de survie identique

Tougeron et al. BMC 2010, 10:510

Cancer gastriqueCancer gastrique

• Mr B 84 vous est adressé en hospitalisation pour bilan de dysphagie évoluant depuis quelques semaines

• A l’entrée: -8kg 1m70 68kg, Paleur cutanéomuqueuse, Dyspnée, Difficulté à décoler du fauteuil, Dysphagie aux solides. Vit seul portage des repas, ne sort plus

• ATCD médicochirurgicaux:Hypertrophie de prostate, Hypertension artérielle bien contrôlée depuis 20 ans, Syndrome dépressif connu ancien,Hyperuricémie, Méniscectomie.Méniscectomie.

• Traitement en cours: josir, pravastatine, citalopram, cotareg• G8<14• Bilan : tumeur de la junction avec adn médiastinales


• Incidence en diminution (cardia en augmentation)

• 7000 cas/an en France ; 3 % des cancers, 12 % des • 7000 cas/an en France ; 3 % des cancers, 12 % des cancers digestifs

• Facteurs de risque : H > F ; nutritionnels, sociaux, tabac, ATCD de chirurgie gastrique, HP, gastrites

• 5 % de formes familiales

• Adénocarcinomes dans 95 % des cas

• Formes intestinales (bien différenciées), formes • Formes intestinales (bien différenciées), formes diffuses (peu différenciées)

• Survie à 5 ans : 10 à 15 %

• Survie à 5 ans des patients opérés (>50 %) : 30 %

Stratégie thérapeutiqueStratégie thérapeutique

• Formes localisée / situation métastatique

• Co-morbidités +++

• Chirurgie

• Radio-chimiothérapie

• Chimiothérapie

Formes localiséesFormes localisées

• Chirurgie seul traitement curateur. Nbses• Chirurgie seul traitement curateur. Nbsespubli

• Stratégie post-opératoire :

– chimiothérapie adjuvante puis radio-chimiothérapie

– Chimio seule: Jin Y PLoS. Phase III>65 ans. Fluoropyrimidines seul ou associé. Benefice. Pas de criteres geriatriques (Charlson)criteres geriatriques (Charlson)

• Stratégie néoadjuvante

• Quelle chimiothérapie ?

Jin PLoS 2013

Characteristic

Peri-operative

CT Group

Surgery Only Group

Stratégie néoadjuvanteStratégie néoadjuvantePre Treatment Characteristics of the PatientsPre Treatment Characteristics of the Patients

Characteristic CT Group

(N = 250)

Group

(N = 253)

Age

<60 yr―no. (%) 108 (43.2) 104 (41.1)

60-69 yr―no. (%) 91 (36.4) 95 (367.5)

― 51 (20.4) 54 (21.3)≥70 yr―no. (%) 51 (20.4) 54 (21.3)

Median―yr 62 62

Range―yr 29 - 85 23 - 81

Cunningham, NEJM, 2006

Stratégie néoadjuvanteStratégie néoadjuvante

Formes métastatiquesFormes métastatiques

• Traitement palliatif. Médiane de survie à 1 an• Traitement palliatif. Médiane de survie à 1 an

• Soins de confort +++

• Chimiothérapie : CDDP, Oxaliplatine, 5-FU, anthracyclines, FOLFIRI

– Interêt du FOLFOX Lim Fev 2017

• Attention aux toxicités spécifiques

• Même si peu d’étude spécifique : bonne tolérance globale sous réserve de monitorage

Formes métastatiques: impact du statut Her 2

• Impact pronostic majeur. Augmente le survie de 12 à 15 mois par l’administration d’une de 12 à 15 mois par l’administration d’une thérapie ciblée anti Her2

• Recherche systématique par immunohistochimie

• Etude en concomittant de la chimiothérapie par CDDP

• Amélioration de la qualité de vie

• Amélioration de la survie


• Amélioration de la survie

• Quelles études majeures

– Etude REAL 2: EOX

– Etude DCF.

• Quid des associations

– Stratégies?» EFFICACE Guimbaud et al. JCO 2014. ECF vs FOLFIRI idem

– Bithérapie : FOLFOX, FOLFIRI– Bithérapie : FOLFOX, FOLFIRI» Jung Han Kim oncology letter 2012 24 frail

– Trithérapie : DCF» KRIP M, gastric cancer FLO vs FLOT >65ans.

» Même qualité de vie, tox superieur

Quel choix thérapeutique

• Bithérapie supérieur à la monothérapie

• Tolérance correcte. Dong JCO 2009 Xelox chez les plus de • Tolérance correcte. Dong JCO 2009 Xelox chez les plus de 70 ans

• Phase II docetaxel hebdo. Abbrederis Crit Rev oncol hemato2008

• Place de la trithérapie???

• Traitement séquentiel.

• Evaluation précoce (4cures) pour changement de ligne si non contrôlenon contrôle

• Permet d’optimiser la prise en charge

• Essai thérapeutique d’immunothérapie

Abstract ASCO 2008. Jatoi et al

• Analyse poolée des patients inclus dans les essais thérapeutiquesessais thérapeutiques

• 154 des 367 patients plus de 65 ans

• Cut off 65 ans

• Pas de différence de survie mais toxicité supérieur

• Anticorps monoclonal

anti VEGFR2

• 2eme ligne en

Nouveauté 2014: ramucirumab

• 2eme ligne en

association avec le

paclitaxel

• Wilke et al.

lancet oncol 2014

OS

PFS

• En 2eme ligne

• Monothérapie

2014: ramucirumab

• Monothérapie

• Fuchs et al. Lancet 2014

• Pas d’étude de sous

groupe.

• Inclusion au delà de 80

ans pour les 2 étudesans pour les 2 études

Cancer gastrique

• Et l’immunothérapie….

Cancer du pancréasCancer du pancréas

• Mme G 85 ans• Vit seule pas d’aide à domicile un fils à proximité• Vit seule pas d’aide à domicile un fils à proximité• Aucun traitement• Douleurs épigastriques ictère: tumeur de la tête du

pancréas. Un nodule pulmonaire unique• Tentative d’exerese: découverte d’une carcinose


• Facteurs de risque = tabac, alcool, pancréatite chronique,chronique,

• Incidence = mortalité. Incidence en augmentation+++

• Contexte de dénutrition et d’altération de l’état général

• Ictère, douleur

• Adénocarcinome• Adénocarcinome

• Tumeur de la tète du pancréas dans 70 % des cas,

• Nécessité impérative de preuve histologique, parfois difficile

• Diagnostic = écho / scan, écho-endo


• Diagnostic = écho / scan, écho-endo

• Survie à 5 ans : < 5 %

• Survie à 5 ans (patients opérés) : 10 à 20 %

• Médiane de survie (patients non opérés) : 3, 6, 9 mois6, 9 mois

Stratégies thérapeutiquesStratégies thérapeutiques

• Formes localisées• Formes localisées

• Formes localement avancées, liées à l’envahissement vasculaire

• Formes métastatiques

Formes localiséesFormes localisées

• Chirurgie ++– Intérêt de l’évaluation gériatrique préalable– Intérêt de l évaluation gériatrique préalable

– Risque opératoire ++» Oguro S Langenbecks Arch Surg 2013. 22 patients plus 80 ans .

Risque op elevé

– "Surprise per-opératoire" : envahissement vasculaire, carcinose

– Intérêt de la dérivation digestive palliative

• Chimiothérapie adjuvante• Chimiothérapie adjuvante– Fonction de la récupération post-opératoire

– Gemcitabine+capecitabine 6 mois bien toléré. Quelque soit le stade

– En attente : FOLFIRINOX

Formes localement avancées/metaFormes localement avancées/meta

• Chimiothérapie première : Gemcitabine. Wang. Hepatogastroenterology 2008. Chimiothérapie vs Hepatogastroenterology 2008. Chimiothérapie vs BSC améliore le pronostic.

• Marechal et al. Pancreas 2008: tolerance et efficacité identique chez les plus 75ans

• Aldoss. ASCO GI 2010. 83% abstention avec mediane de 1.7mois chez plus 80ans

• Radio-chimiothérapie : de plus en plus discuter : • Radio-chimiothérapie : de plus en plus discuter : toxicités digestives +++. Place de la chimiothérapie palliative validée et mieux tolérée


• Soins de confort +++ : prothèse biliaire, prothèse duodénale, antalgiqueprothèse duodénale, antalgique

• Bénéfice d’une chimiothérapie palliative : fonction de l’état général des patients

• Place du Tarceva ? Très peu utilisé. DérembourséDéremboursé

• Intérêt de l’anti-coagulationprophylactique

Formes métastatiques: FOLFIRINOX

• 1ere ligne thérapeutique

• Pas de limite d’âge à l’inclusion mais groupe • Pas de limite d’âge à l’inclusion mais groupe n’allant pas au delà de 76 ans

• Association 5FU, Irinotécan, Oxaliplatine

• Patients PS0 avec bilan hépatique strictement normale

• Taux de neutropénie fébrile, alopécie, asthénie

• Faisable sous réserve de l’adaptation de dose

– Guion et al W J Gastroenterol 2016

• FOLFIRINOX néoadjuvant?

Nab PACLITAXEL

• Von Hoff et al. NEJM 2013

• 40% patients >65 ans• 40% patients >65 ans

• PS 1-2

• Bilan hépatique potentiellement perturbé

• AMM mais non remboursé encore. L’accès dépend des structures

• Profil d’utilisation plus favorable mais• Profil d’utilisation plus favorable mais

– Analyse en sous groupe en attente

• Attention à la neuropathie

Traitement classique : gemcitabine

• 2 modalités d’administration:

– hebdomadaire (Burris JCO 97),– hebdomadaire (Burris JCO 97),

– tous les 14 jours (Tempero JCO 2003)

• Excellent profil de tolérance

Cancer des voies biliairesCancer des voies biliaires

• Mme G 87 ans• Douleurs abdominales• Douleurs abdominales• Découverte d’une tumeur des voies biliaires• Déménagement récent pour se rapprocher de ses

enfants• ATCD: cardiopathie ischémique sous trithérapie• -4kg• -4kg

• Facteurs de risque = lithiase biliaire, âge, HP, kystes du cholédoque, papillomatoses


kystes du cholédoque, papillomatosesbiliaires, cholangite sclérosante, anastomoses bilio-digestives, distomatoses

• Regroupe plusieurs entités (de pronostic variable :– Cancers de la vésicule biliaire– Cancers de la vésicule biliaire

– Cholangiocarcinomes intra-hépatiques

– Cholangiocarcinomes péri-hilaires (Tumeur de Klatskin)

– Cholangiocarcinomes extra-hépatiques ampullomes

• Chirurgie : fonction de la localisation et de


• Chirurgie : fonction de la localisation et de l’état clinique

• Résection complète : intérêt de la chimiothérapie adjuvante

• Non résécable : intérêt de la radiothérapie

• Drainage +++

• Chimiothérapies palliatives : essai ayant démontré l’intérêt de l’association Gem CDDP (Valle nejm 2010).


de l’association Gem CDDP (Valle nejm 2010).

• Problème du CDDP chez les patients âgés

• difficulté de traitement. Protocole défini classiquement : GEMOX (pas de phase III).

• Monothérapie par Gemcitabine. Kuriyamahepatogastroenterology 2011. Taux de contrôle de 70%. 23% neutropénie23% neutropénie

• Intérêt des thérapie ciblées : premier résultat SUNLAND ASCO GI

Tumeurs neuroTumeurs neuro --endocrinesendocrines

• Mr N 88 ans• ATCD : troubles du rythme appareillé par pace maker. • ATCD : troubles du rythme appareillé par pace maker.

Vit à domicile avec son épouse porteuse d’un Alzheimer dépendante de son mari pour tous les actes

• Troubles digestifs avec suspicion de sd subocclusif• Tdm : carcinose péritonéale et lésions hépatiques • Tdm : carcinose péritonéale et lésions hépatiques

bilobaires• Biopsie : TNE grade I Ki67 2%


• Facteurs de risque = prédisposition génétique (NEM ,von Hippel-Lindau, génétique (NEM1,von Hippel-Lindau, neurofibromatose)

• Faible incidence mais en augmentation

• TNE bien différenciée grade I(carcinoïdes)

• TNE bien différenciées grade II (Ki67 entre 2 et 20%)

•entre 2 et 20%)

• TNE peu différenciée grade III (Ki67 >20%)

Diagnostic

• Caractéristique radiologique: aspect hypervasculariséhypervascularisé

• Tumeurs secrétantes et tumeurs non secrétantes,

• Bilan poly-endocrinien

Formes localisées

• Chirurgie

• d’autant que risque de compression des voies • d’autant que risque de compression des voies biliaires ou de risque occlusif

Formes métastatiques

• Pour les peu différenciées: chimiothérapie palliative. Faible pronosticpalliative. Faible pronostic

• Pour les bien différenciées: stratégie dépend de l’envahissement hépatique, de l’index de prolifération, de la rapidité d’évolution et du primitif.

Formes métastatiques bien différenciées

• En pratique

– Analogue de la somatostatine: etude PROMID et – Analogue de la somatostatine: etude PROMID et CLARINET. Excellent profil de tolérance: pas de différence d’administration en fonction de l’age

– (Chimio)embolisation: risque de douleur au moment de la réalisation du geste. Problème technique chez les sujets âgées en raison des calcifications et des boucles vasculaires rendant calcifications et des boucles vasculaires rendant le geste difficile

Formes métastatiques bien différenciées

• Chimiothérapie systémique. Moertel NEJM 1992. Adria STZ. Problèmes de toxicités 1992. Adria STZ. Problèmes de toxicités générales et rénales. Pas de nouvelles données depuis

• Chimiothérapie orale: temodalcapecitabine (30 patients de 28 à 77 ans) avec moyenne de 58 ans.avec moyenne de 58 ans.

• Apport du bevacizumab (étude BETTER) à discuter au cas par cas

• 2 molécules avec l’AMM en 1ere ligne après progression pour les tumeurs d’origine progression pour les tumeurs d’origine pancréatique bien différenciées:

– Sunitinib. Raymond et al. NEJM 2011. Profil de tolérance. Risque vasculaire. Malade inclus jusqu’à 84 ans. Pas d’etude de sous groupe

– Brunello Ann Oncol 2013: efficacité idem mais toxsup dans cancer reinsup dans cancer rein

– Everolimus. Yao NEJM 2011. Risque de mucitenon négligeable. Attention à la pneumopathie interstitielle. Inclusion jusqu’à 87 ans ds le bras traitement.

Nouveautés

• Radiothérapie métabolique vectorisée

• RCP dédiée+++• RCP dédiée+++

Et le CHC

• Le diagnostic ne se conçoit que si proposition thérapeutiquethérapeutique

• Forme localisée: traitements locorégionaux– Faisabilité de la chirurgie– Faisabilié de la chimioembolisation– Faisabilité de la radiothérapie stéréotaxique

• Forme métastatique– Index thérapeutique faible– AMM 1ere ligne : Sorafenib– AMM 2eme ligne : regorafenib– Toxicités à monitorer+++ en particulier problème

cardiovasculaire, syndrome mains-pieds

Conclusion

• Pathologies graves avec des contraintes différentes en fonction du stadedifférentes en fonction du stade

• Problématique de l’adjuvant

• Impact des traitements palliatifs sur la qualité de vie à discuter au cas par cas

• Collaboration nécessaire

chimiothérapie des cancers non colorectaux · • tumeur de la tète du pancréas dans 70 % des...

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