UE2 - BiopathologieDr G. Belleannée

Date: 16/11/2076 Plage horaire : 14h-16 h Promo: 2016/2017 Enseignant: Geneviève BelleannéeRonéistes:Corentin Schupp

LA PROGRESSION TUMORALE ET LE SYSTÈME TNM

Les modes et principales voies de progression et dissémination tumorale

Place du pathologiste dans le bilan d’extension Les exemples de ce cours sont donnés à titre d’exemple et ne pas apprendre par coeur!!!

I. Progression tumorale

1. Rappel sur les tumeurs

2.Dysplasie, carcinome in situ, carcinome invasif

3.Carcinome invasif

4.Histo-pronostic d’une tumeur

5. Causes de mort chez le patient cancéreux

6. Compte rendu du CRAP d’une tumeur

II.Classification TNM des tumeurs

1. Généralités

2. Principes généraux

3. Remarques pratiques et critiques

4. Perspectives

ConclusionAnnales

I. Progression tumorale

1. Rappels sur les tumeurs

Tumeur: prolifération cellulaire anormale avec croissance théoriquement illimitée et irréversible.

On oppose tumeur bénigne et maligne:

- Tumeur bénigne: • délimitation nette, ronde• refoule les tissus sans les envahir • composition homogène

- Aspect microscopique: reproduction fidèle du tissu d’origine Membrane basale conservée et sans infiltration Noyaux petits, régulièrement répartis, pas de nucléoles (ou alors très petits) Mitoses rares et normales

- Evolution lente, locale, sans récidives après retrait, non mortelle (sauf complication mécanique ou métabolique: par exemple une tumeur qui secrète de l’insuline peut conduire à de graves complications métaboliques hypoglycémiques sans donner de métastases).

- Tumeurs malignes: (Tumeur qui donne une métastase =tumeur maligne)• mal limitée • infiltre les tissus plutôt que de les repousser • remaniements: nécrose, hémorragie... • consistance hétérogène

- Aspect microscopique: caricature du tissu d’origine: on devine d’où elle vient mais la ressemblance avec le tissu d’origine peut être difficile à trouver Membrane basale: rompues: les tumeurs maligne infiltrent et dissocient les tissus bénins Noyaux gros, irréguliers (anisocaryose), gros nucléoles Mitoses nombreuses, anormales

- Évolution : rapide, peut donner des métastases (principal critère de malignité), récidives possibles après retrait. Son évolution spontanée est toujours mortelle.

- Il s’agit de règles générales pouvant avoir des exceptions: - les tumeurs malignes peuvent être très bien différenciées et ressembler de près au tissus d’origine.

Sur l’image ci-dessous on voit un filet nerveux autour duquel on voit des glandes: il s’agit d’un carcinome. C’est ce que l’on appelle le neurotropisme. Les glandes qui sont autour ont un noyau petit, régulier, sans mitose bien qu’il s’agisse d’un cancer du pancréas.

- les tumeurs bénignes peuvent être très atypiques, avec des noyaux très irréguliers entre eux - les tumeurs bénignes peuvent avoir une forte activité mitotique

Le seul signe spécifique de cancer est la métastase.Entre le bénin (en vert, bien délimité, n’infiltre pas) et le malin (en rouge, infiltrant et destructeur) il peut y avoir

une étape de dysplasie (mais pastoujours).

2. Dysplasie, carcinomes in situ, carcinome invasif

La dysplasie concerne les lésions encore bénignes (elle peut régresser spontanément et pas de potentiel métastatique) pouvant devenir malignes (en 10-20ans mais rien d’obligatoire). Il s’agit d’anomalies cyto-architecturale d’organisation des cellules, de maturation et de prolifération d’intensité variable et limitées au tissu d’origine. On parle de lésions pré-néoplasiques mais la transformation en cancer est très inconstante et se fait avec des durées d’évolutions variables. Ces lésions peuvent régresser. Le plus souvent elles sont dues à des anomalies génétiques qui s’accumulent et qui peuvent être:

- héréditaires: • syndrome de Linch, • cancer héréditaire du côlon associé à des polypes dans le côlon se transformant inéluctablement en cancer. Cette maladie héréditaire (on l’appelle également polypose adénomateuse familiale) est à l’origine d’une colectomie précoce préventive (avant 30 ans). • dans les maladies pré-néoplasiques survenant avec des anomalies acquises, on a aussi la rectocolie hémorragique et la maladie de Crohn qui sont des maladies inflammatoires du côlon considérées comme des maladies prénéoplasiques: elles favorisent l’apparition de cancer. • bilharziose: fréquentes en Afrique continentale, elles sont à l’origine de cystites pouvant se compliquer en carcinomes de la vessie car elles provoquent une irritation chronique de la vessie. Sur le plan histologique il s’agit de carcinomes épidermoïdes et non de carcinomes urothéliaux.

- acquises :• au niveau des bronches (tabagisme) • au niveau du col de l’utérus (HPV)

La dysplasie concerne les revêtements malpighiens: par exemple les bronches, constituées d’un épithélium cylindrique de type respiratoire. Chez le fumeur ce revêtement peut être transformé en un revêtement malpighien: c’est ce que l’on appelle la métaplasie (transformation d’un tissu en un autre). Cette métaplasie peut secondairement devenir carcinome épidermoïde.

Le même phénomène peut se produire au niveau du col utérin: la muqueuse exocervicale est de type pluristratifiée malpighienne, alors que la muqueuse endocervicale sécrétant du mucus et de type cylindrique unistratifié. De temps en temps on a ectropion: la muqueuse glandulaire passe à l’extérieur et subit une métaplasie malpighienne. C’est là-dessus que le virus du HPV s’installe pour donner le condylome puis la dysplasie puis le cancer du col de l’utérus.

On peut avoir également une métaplasie au niveau des revêtements glandulaires: - lésions pré-néoplasique du sein - adénomes du côlon (facteur favorisant: polypose,micis,Crohn...)- œsophage métaplasique: le revêtement malpighien devient glandulaire (endobrachyœsophage) et

fragile, sujet au agressions. Il y a deux réponses aux agressions: l’inflammation, ou la transformation néoplasique.

Les revêtements de vessies (transitionnel ou urothéliaux) peuvent également être à l’origine de lésions prénéoplasiques (facteur favorisant: bilharziose)Ce n’est pas compliqué, on peut en avoir sur tous les types de revêtements.- Exemple de l’EBO (endobrachyœsophage): Le revêtement blanc nacré correspond au revêtement malpighien normal. De temps en temps, notamment chez les personnes sujettes aux RGO (reflux gastro œsophagien) ce revêtement se transforme en revêtement glandulaire: il s’agit de métaplasie cylindrique.

Ce revêtement glandulaires est fragile et se transforme en lésion prénéoplasiques (ou dysplasique).

Sur cette image on reconnaît facilement des cellules dysplasiques: plus bleus car il y a plus de noyaux et les rapports nucléocytoplasmiques sont plus élevés. Mais chaque glande reste à sa place. Ces lésions dysplasiques peuvent évoluer de façon non automatique vers un carcinome infiltrant. 10-15% des EBO peut évoluer vers un adénocarcinome(risque relatif*30 par rapport à la population générale).

La dysplasie est traitée avant l'apparition de l'adénocarcinome infiltrant c'est pourquoi les patient sous EBO vont rentrer dans une surveillance protocolisé pour dépister la dysplasie.

En résumé: Œsophage normal (RGO chronique) => métaplasie => dysplasie => adénocarcinomeinfiltrant

Le problème avec ces dysplasies, c’est que leur description n’est pas homogène: il existe une multitude de terminologies différentes pour les décrire. Le terme le plus classique est dysplasie.

Le terme le plus moderne est néoplasie intra épithéliale(utilisation+++) ou Lésions Intra Epithéliales(rare), abrégées LIE suivie du grade: 1. toute petite dysplasie, (léger)

2. dysplasie d’intensité moyenne (modéré) 3. dysplasie très marquée, inquiétante (sévère)

On utilise aussi une échelle à 2 grades(utilisation+++): - bas grade - haut grade (=carcinome in situ,carcinome intra épithélial non invasif stade 0)

Une fois qu’on a dit qu’il y a une dysplasie, qu’on a caractérisé son degré de sévérité, il faut décrire sa localisation. La première lettre sert à cela(préfixe), par exemple:

- CIN 2: lésions de cervical intra epithelialneoplasia de grade 2 (frottis cervicaux utérins) - PIN: prostatic intra epithelialneoplasia - PANINI: pancreas intra epithelialneoplasia de grade 1

- Exemple du col de l’utérus :Il s’agit d’anomalies cyto architecturales, de maturation et de prolifération: les noyaux deviennent plus gros, plus irréguliers avec des rapports nucléo-cytoplasmiques qui augmentent. L’architecture est chamboulée: on a les mêmes aspects sur toute la hauteur de cet épithélium. On évalue la prolifération grâce aux mitoses. Normalement dans un revêtement malpighien elles sont limitées à l’assise proliférante basale mais dans une lésion dysplasique on observe des mitoses sur toute la hauteur de l’épithélium. Les mitoses sont nombreuses et anormales.

NB: comme il s’agit de dysplasie, ces mitoses sont limitées au tissu d’origine sans franchir la lame basale.

On a trois différentes façons de dénommer la dysplasie: (Haut grade = sévère et modéré car meme démarche thérapeutique et de surveillance)

Les cercles rouges représentent les mitoses.Bien sûr il ne faut pas apprendre cela, il s’agit juste d’une illustration du fait que l’on décrive la même chose avec différents termes. En plus on a une très mauvaise reproductibilité

Ici on devine le condylome car le cytoplasme est clair, mais les mitoses sont retrouvées plus haute (voir la basophilie): les deux tiers profonds sont dédifférenciés, il s’agit d’une CIN2 (bas grade).

diagnostique car on essaie de mettre des catégories avec des limites très nettes sur un processus qui est très progressif, or tout le monde ne met pas le curseur exactement au même endroit. L’intérêt du frotti cervico utérin(chez des femmes asymptomatiques)est de dépister les lésions condylomateuses qui font le lit de la dysplasie et traiter avant l'apparition du carcinome infiltrant: on peut ainsi observer le condylome, témoin de la présence du HPV, donnant de plus gros volumes aux cellules (parfois doublés), parfois binucléées, avec de grands cytoplasmes clairs: les koilocytes. On voit très bien ce condylome sur un frottis et sur une biopsie. Dysplasie de Haut grade= carcinome in situ = grade 0

Sur la biopsie on voit que les assises basales commencent à proliférer, mais sont cantonnées au tiers profond: il s’agit d’une dysplasie légère de bas grade(grade 1).

Ici, tout est basophile de la lame basale jusqu’au revêtement de surface: les 3 tiers du revêtement sont concernés, on parle donc de CIN3 ou carcinome in situ de haut grade.

On voit donc sur ces images l’intérêt du frottis cervico utérin systématique chez les femmes sans symptômes pour repérer ces lésions virales: il y a rarement de dysplasie sans condylome avant: 90% des dysplasies cervicales sont liées au HPV facilement reconnaissables sur un frottis.

Voici la séquence: 1. Métaplasie: le revêtement endocervical glandulaire devient exocervical et se transforme en malpighien fragile 2. Le virus s’installe sur ce revêtement malpighien fragile 3. Dysplasie 4. Carcinome

La métaplasie, le condylome et la dysplasie peuvent régresser, mais pas le carcinome.

Question: Qu’est-ce que le condylome? Il s’agit d’une infection virale à HPV au niveau du col de l’utérus (un genre de verrue particulière). Ici on a un grade sévère de dysplasie qui concerne tout le revêtement (carcinome in situ ou carcinome intra épithélial) mais qui ne nécessite pas de chirurgie car il ne franchit pas la lame basale. Par contre le risque est que ces cellules infiltrent les tissus sous-jacents à travers la lame basale, avec un risque d’évolution métastatique, et destruction des tissus aux alentours.

Question : Quand on parle de carcinome ce n’est pas forcément invasif? En anatomopathologie on peut parler de carcinome in situ. Par contre quand un clinicien pale de carcinome, c’est presque toujours un carcinome infiltrant. On devrait toujours préciser in situ ou invasif après carcinome. Une fois que le carcinome est devenu invasif on a une invasion locorégionale qui se fait de proche en

proche.

Ici on voit qu’il y a eu franchissement de la membrane basale avec invasion du tissu conjonctif sous-jacent:

Ici on voit une invasion d’une paroi de colon avec la musculeuse en rose, la sous muqueuse et la muqueuse. La masse cellulaire mal limitée plus bleu que la muqueuse àcôté détruit et infiltre la paroi (musculeuse et sous muqueuse)

Une tumeur peut dépasser l’organe et envahir les tissus du soutien (sous séreuse, adventice)

Dans la classification TNM, l’envahissement d’un organe adjacent est toujours noté T4.

Les signes d’invasion locorégionale (de mauvais pronostics) aide au diagnostic du cancer.

On peut aussi avoir un envahissement de vaisseaux

La tumeur peut envoyer des satellites à distance, des métastases (diapo très importante, à

connaitre): en fonction du cancer, les voies de dissémination ne sont pas les mêmes: - Voie cavitaire: une tumeur qui infiltre un cancer du côlon, sous muqueuse, la musculeuse, la sous séreuse, et le péritoine tombe dans la cavité péritonéale et se greffe partout, à l’origine d’une carcinose péritonéale. - Les vaisseaux lymphatiques: les tumeurs, en particuliers les carcinomes, peuvent se disséminer à travers les vaisseaux lymphatiques. Ces cancers épithéliaux se développent donc dans les ganglions. Il n’y a pas de saut ganglionnaire: le premier relais ganglionnaire filtre les cellules cancéreuses. Sur ce principe repose l’examen du ganglion sentinelle. S’il n’est pas envahi, les ganglions suivants ne le seront probablement pas non plus. Ce mode de dissémination concerne aussi la lymphangite carcinomateuse = présence tumorale dans la plupart des vaisseaux lymphatiques (pas juste ganglions). - Les vaisseaux sanguins: concerne les tumeurs des tissus mous ou les carcinomes à phase tardive

Ici on voit des métastases viscérales apportés par la circulation sanguine. On voit plein de nodules tumoraux sur le poumon, le foie...

Une tumeur peut carrément envahir un

organe adjacent: ici une tumeur localisée au niveau du rein qui

envahie la glande surrénale

En fonction du cancer primitif, la localisation métastatique est différente, à partir du principe de homing ciblage :

- Poumon: cerveau, foie, os, glandes surrénale, peau (veine pulmonaire, cœur, aorte) - Digestifs: foie (veines portes)

En fonction de la localisation des métastases on peut donc imaginer le site primitif: - Métastases pulmonaires: Rein, Prostate, Thyroïde, Sein - Métastases osseuses: Rein, Prostate, Thyroïde, Sein, Broncho-pulmonaire - Métastases hépatiques: Appareil digestif

En fonction de l’aspect de la métastase on peut orienter la recherche de la tumeur primitive: - Métastases condensante: prostate - Métastase lithique: sein

Exemple pour illustrer l’évolution d’un cancer invasif: Il s’agit d’un homme de 55ans qui se présente avec des rectorragies (du sang dans les selles):

1. On commence par une colposcopie ou endoscopie qui permet de voir une lésion bourgeonnante, en relief, ulcérée et en lobe d’oreille, caractéristique d’un cancer du côlon.

2. Le gastro-entérologue a donc fait des biopsies permettant de voir des glandes atypiques labyrinthiques: on n’en voit ni l’origine ni la terminaison, il y a même des cellules qui s’effilochent dans le chorion. Il s’agit d’un adénocarcinome infiltrant.

3. On fait donc un bilan d’extension (PET SCAN, Scanner, echographie...) 4. Le bilan d’extension ne montre aucune métastase (CM0) 5. On propose donc une colectomie au patient : ↓

On voit bien la paroi avec la muqueuse, la sous muqueuse, la musculeuse qui est nacrée et ces tuniques détruites par un magma cancéreux. L’anatomopathologiste précise dans son compte rendu qu’il s’agit d’un adénocarcinome moyennement différencié envahissant la musculeuse sans métastases. Soit pT2N0. Il faut surveiller régulièrement le patient.

6. 6 mois plus tard on repère chez ce patient des métastases au niveau hépatique (images rondes, hétérogène avec de la nécrose au milieu).

7. Étant donné qu’il a eu de la fièvre on veut être sûr qu’il ne s’agit pas d’abcès hépatiques: on réalise donc une biopsie.

On voit la tumeur: il s’agit de glandes avec des noyaux vilains, des mitoses, de la nécrose au milieu. Au bleu alcian on repère du mucus: on a donc un adénocarcinome mucosécrétant. Les cytokératines permettent de voir que la tumeur provient du colon: CK7- et CK20+, typique du cancer du côlon.

Dans le compte rendu l’anatomo-pathologiste précise qu’il s’agit de métastases hépatiques d’un cancer du côlon connu. La clinique et la morphologie, la nécrose, le mucus et l’IHC sont très évocateurs et constituent les clés du diagnostic.

Le diagnostic ne repose pas uniquement sur l’anatomopathologie mais sur l’intégration de l’ensemble des données dans l’histoire du patient.

3. Histo-pronostic d’une tumeur (Archi tombable)

Ou comment prédire l’évolution de la maladie et les chances éventuelles de guérison. Il y a deux paramètres importants: - Le grade histologique: il détermine l’agressivité de la tumeur par rapport à certains critères histologiques: • tumeur est bien différenciée ou peu différenciée • forte prolifération: beaucoup de mitoses • atypie nucléaires importantes • nécroses tumorale, embolies

Les critères d’agressivité son différentes d’une tumeur à l’autre. A partir de ces critères on peut faire des scores histologiques, des grades: plus le grade est élevé et plus la tumeur est agressive.

(3 exemples susceptibles de tomber!!!)

- Pour le sein: le grade histologiques repose sur l’architecture (beaucoup ou peu de glande), les atypies nucléaires, le nombre de mitoses. On grade chaque paramètre de 1 à 3 et on obtient un score qui va de 3 à 9, permettant de déterminer le grade. (Grade d’Elston et Ellis ou SBR modifié) - Pour le rein c’est plus simple: seules comptent les anomalies nucléaires (grade de Fureman) - Pour la prostate on ne prend en compte que l’architecture (score de Gleason)

Tumeurs neuro endocrines: non traité en présentiel - L’extension tumorale: • est ce que la tumeur est très développée? Voir TNM

Pour les mélanomes on utilise le système de Breslow et Clark pour décrire son infiltration (pas à connaitre). Pour presque toutes les autres tumeurs, le degré d’infiltration de la tumeur est donné par le système TNM.

4. Causes de mort chez le patient cancéreux

Cachexie: la tumeur se nourrit au détriment du patient Mécanique: une tumeur ulcéré un gros vaisseau et provoque une hémorragie Infection: car les patient cancéreux sont immunodéprimés Altérations de la coagulation: maladies thromboemboliques

Les traitements du cancer sont extrêmement lourds, parfois efficaces, parfois dangereux, parfois mortels... On peut mourir de radiothérapie, de chimiothérapie, de chirurgie. La tumeur peut également provoquer un syndrome paranéoplasique d’origine auto-immune

5. Compte rendu du CRAP d’une tumeur

Dans un compte rendu d’anapath, on doit faire figurer tous les éléments utiles à la prise en charge thérapeutique et à l’évaluation du pronostic du patient.

Pour le diagnostic: - type histologique (bénigne/maligne? carcinome/lymphome/sarcome/mélanome?) - facteurs histopronostiques: grade histologique (agressivité de la tumeur: essentiellement la différenciation, parfois les embolies, envahissement nerveux ou nécrose) et extension de la tumeur (elle est petite ou grosse?) - la qualité de l’exérèse: est-ce que tout a été enlevé? Une petite tumeur que le chirurgien n’a pas enlevée en totalité va mal évoluer. On l’évalue uniquement sur les pièces opératoires, pas sur les biopsies. Si il reste de la tumeur en place, en plus du risque de récidives locorégionales c’est l’indication d’un traitement adjuvant (chimiothérapie le plus souvent) - préciser les facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique ou facteurs théranostics.

Quelques définitions à connaître:

Traitement adjuvant: traitement supplémentaire après la chirurgie du cancer. Il a pour objectif de renforcer l’action du traitement initial. Par exemple dans le un cancer du côlon sans métastase opéré avec ganglions carcinomateux; on a un fort risque de micro maladies métastatiques, prévenu par ce traitement adjuvant.

Traitement néoadjuvant: traitement que l’on met avant la chirurgie. Il a pour objective de réduire la taille de la tumeur pour la rendre résécable

Traitement palliatif: traitement utilisé pour la prise en charge d’un patient qui ne peut pas guérir, pour améliorer sa qualité de survie et accessoirement la prolonger.

Facteur pronostic: facteur qui prédit le progrès de la maladie et les chances éventuelles de guérisons Par exemple un cancer du sein qui exprime les récepteurs hormonaux est souvent de meilleur pronostic qu’un cancer qui ne les exprime pas.

Facteur prédictif (=théranostic) de la réponse thérapeutique: facteur qui est associé à l’efficacité d’un traitement qui peut améliorer la survie. Par interaction d’un médicament et d’une cible spécifique, qui est le facteur prédictif (celui que l’on recherche). Par exemple pour le sein, les récepteurs hormonaux sont des facteurs prédictifs: on sait qu’un cancer du sein qui sur-exprime des récepteurs hormonaux sera sensible à une hormonothérapie.

Un facteur peut à la fois être pronostic et prédictif de la réponse thérapeutique. Ex: HR2 pour le sein est un facteur de mauvais pronostic mais prédictif de la réponse thérapeutique.

II. Classification TNM des tumeurs

1. Généralités

Pour être utile une classification doit être: ⁃ Pertinente par rapport à l'évaluation du pronostic et la prise en charge des patients ⁃ Internationalement reconnue et largement diffusée ⁃ Évolutive, évolue avec les connaissances

Pour les cliniciens, il faut une classification en adéquation avec la pratique, très réactive, qui bouge vite, utile et bien calée sur les différentes options thérapeutiques à disposition. En effet les chimiothérapies évoluent tout le temps, les possibilités de thérapeutiques complémentaires changent également, les techniques s'améliorent et donc les TNM doivent évoluer aussi. C'est le concept d'adaptabilité de la classification.

A l'inverse, les services de santé et les registres de cancer ont besoin d'une accumulation de données sur une période raisonnable. En effet pour faire des statistiques, il faut que les données soient corrigées toujours de la même façon et donc il ne faut pas que la classification change trop vite. C'est le concept de stabilité de la classification.

Une classification est donc un compromis entre les uns qui veulent que ça s'adapte très vite et les autres qui veulent que ça change mais pas trop.

Historique :n'apprendre aucune des dates (s’il vous plait)1943 à 1952 P Denoixdéveloppe le système TNM 1958 1° recommandations pour classification clinique des cancers sein, larynx 1960 à 1967 9 brochures pour classer 23 sites (UICC) 1974 et 1978 2° et 3° éd.TNM UICC (nouveaux sites et amendements) 1977 1° édition “ cancer stagingmanual ” AJCC 1982 4° édition de la TNM UICC 1983 2° édition“ cancer stagingmanual ” AJCC 1987 Atlas TNM illustré de chaque catégorie T et N (UICC) 1992 harmonisation complète des classifications TNM UICC et AJCC et FIGO 1993 supplément TNM : notes explicatives, ex pratiques, propositions optionnelles 1995 “ prognosticfactors in cancer ” : compilation et discussion des facteurs pronostiques pour chaque site tumoral. 1997 5° édition de la TNM (TNM5) 1998 « TNM interactif », CD rom = classification TNM + 479 figures de l’atlas + notes explicatives + classification et stadification électronique imprimable et sauvegardable pour archivage. 2002 TNM6, applicable depuis janvier 2003 2009 TNM7, applicable en janvier 2010

En 1992, les 2 TNM concurrentes l'UICC des européens et l'AJCC des américains, qui ne se ressemblaient pas en tout point, ont décidé de faire ensemble des TNM identiques.

2. Principes généraux

Les principes généraux sont identiques pour tous les sites anatomiques.

Ce système TNM permet la description précise de l'extension de la maladie cancéreuse avec : ⁃ T (tumor), l'extension de la tumeur primitive ⁃ N (node), le statut ganglionnaire régional ⁃ M (metastasis), le statut métastatique à distance ⁃ R le reliquat tumoral, pour savoir s'il reste de la tumeur en place ou nonA chacune de ces lettres on ajoute un indice numérique d'autant plus élevé que la taille de la tumeur ou de l'extension est importante. Pour les tumeurs on a en général 4 sous-catégories de T1, une petite tumeur, à T4, une tumeur qui envahit les organes de voisinage. Pour les ganglions on a N0 pas d'envahissement ganglionnaire et N1 envahissement ganglionnaire. Pour certains organes on va même plus loin, en fonction du nombre de ganglions envahis on peut écrire N2 ou N3. Pour les métastases soit il y en a M1, soit il y a pas M0. De temps en temps on ne peut pas évaluer l'extension de la tumeur ou des ganglions et dans ce cas on met un « X » : TX, NX, RX. (oui, je n'ai pas mis MX et on va voir pourquoi plus tard)

Exemple sur les cancers colo-rectaux des modifications TNM7 avec en bleu les subdivisions de la TNM6 et en vert les modification apportées par la TNM7 : Ne pas apprendre: Ces différentes catégories ne sont pas à apprendre c'est pour comprendre comment ça évolue.

Tumeur primitive : ⁃TX : tumeur primitive non évaluable ⁃T0 : pas de tumeur primitive évidente ⁃Tis : carcinome in situ (tumeur intra-épithéliale ou intra-muqueuse) ⁃T1 : tumeur envahissant la sous-muqueuse ⁃T2 : tumeur envahissant la musculeuse ⁃T3 : tumeur envahissant la sous-séreuse ou les tissus péri-colorectaux en zone dépéritonisée⁃T4 : la tumeur s'étend au-delà de la sous-séreuse ⁃T4a : tumeur dépassant le péritoine viscérale⁃T4b : tumeur envahissant directement d'autres organes ou des structures de voisinage

Donc avant quand c'était péritoine ou organes adjacents on mettait T4 alors que dans la nouvelle classification on sépare, on précise.

Métastases ganglionnaires régionales : ⁃NX : métastases ganglionnaires régionales non évaluables ⁃N0 : pas de métastases ganglionnaires régionales ⁃N1 : il y a des métastases ganglionnaires ⁃N1a : 1 adénopathie régionale métastatique ⁃N1b : 2 ou 3 adénopathies régionales métastatiques ⁃N1c : dépôts tumoraux satellites, sans métastases ganglionnaires régionales associées ⁃N2 : ⁃N2a : 4 à 6 adénopathies régionales métastatiques ⁃N2b : > 6 adénopathies régionales métastatiques Métastases à distance : ⁃M0 : pas de métastases à distance ⁃M1 : il y a des métastases ⁃M1a : métastases à distance confinée à 1 organe ⁃M1b : métastases à distance dans plus d’un organe ou péritonéale

Question d'élève : Quelle est la différence entre TX et T0 ?

Réponse de la prof : TX ça veut dire qu'on sait qu'il y a une tumeur mais on ne peut pas dire jusqu'où elle infiltre, on ne peut pas évaluer son extension. Par exemple on met TX quand le chirurgien a enlevé la tumeur en plusieurs fragments et que les anatomopathologistes ne peuvent pas reconstituer les choses. Pour T0, le chirurgien a enlevé une pièce anatomique en pensant qu'il y avait une tumeur mais les anapathsne la trouvent pas, il n'y en a pas.

Donc si on prend en compte uniquement les subdivisions bleues, les plus fréquentes, avec 4 types de tumeurs, 3 types de ganglions et 2 types de métastases cela fait 24 catégories ce qui est impossible à gérer pour un clinicien de base. Il faut donc regrouper les choses pour les rendre plus utiles : on regroupe donc ces 24 catégories en stades. Regroupement en stades : exemple du cancer colo-rectal

Ne pas apprendrele Bleau-Ta

Stade 1 = petites tumeurs T1-T2 sans métastases ganglionnaires et sans métastases à distance Survie : ⁃ Stade I = 75% ⁃ Stade II = 60% ⁃ Stade III = 50% ⁃ Stade IV = 5%

La survie est homogène pour chaque stade et différente d'un stade à l'autre. Stades 0 = 100% survivent à leur maladie Stades IV = pronostic le plus mauvais L’intérêt des stades est de former des groupes avec des pronostics à peu près identiques pour servir de supports thérapeutiques, de base pour guider la thérapeutique. Par exemple des cliniciens devant un cancer du côlon T3N1 ne vont pas parler d'un cancer T3N1, ils vont parler d'un stade III.

Donc le système TNM c’est 2 choses : la classification TNM + le système de stadesTNM sont les 3 lettres de base mais il existe de nombreux préfixes, sous-catégories, paramètres additionnels et règles générales d'utilisation.

• Les préfixes  → QCM !! <3

cTNM : TNM Clinique ou pré-thérapeutique → sert à guider et définir la prise en charge du patient pTNM : TNM Pathologique, Post-chirurgicale → TNM faite sur la pièce opératoirerTNM : Récidive tumorale sur le même site yTNM : TNM après tttNéo-Adjuvant (Yet treated ?)aTNM : TNM sur pièce Autopsique

Tous ces préfixes peuvent se combiner pour raconter l’histoire de la tumeur.Exemple : tumeur de l’œsophage → cT3N1M1 = Sur le bilan clinique (ou préopératoire de l’œsophage), on a une invasion T3 des tissus œsophagiens, des ganglions (adénopathies)(N1) et des métastases à distance (M1)

Cette tumeur devient→ ycT0N0M1 = Après traitement néoadjuvant (y), on a fait un bilan clinique (c) et on observe une réponse clinique locorégionale complète (T0N0) et une persistance métastatique (M1)La tumeur a été réévaluée après traitement néoadjuvant en faisant un nouveau bilan d'imagerie.On ne voit plus rien : la tumeur a disparu et on ne voit plus les ganglions, par contre on voit encore les métastases à distance.

Après opération → ypT1N0 = Le patient a été traité et sur la pièce opératoire il reste un peu de tumeur

(reliquat tumoral)(T1) + 16 ganglions non métastatiques (NO) et des métastase(s) non réséquée(s). (paspMX mais ycM1)

L’intérêt du cTNM est le choix du traitement (ex : Par exemple le patient avec le cancer du colon T3N1 : on a fait un bilan d'extension et il n'a pas de métastases donc on a décidé à partir du cTNM de faire une chirurgie d'emblée. Le patient avec le cancer de l'oesphage avait une métastase à distance et des ganglions envahis donc on a fait un traitement néo-adjuvant.)

Le pTNM sert à estimer le pronostique et à décider d’un éventuel traitement adjuvant complémentaire cTNM et pTNM sont indispensables pour décrire toute tumeur

Il existe des classifications pirates qui ne sont pas définies par l’UICC ou l’AJCC mais dont l’usage est très répandu (ex : usTNM = cTNM fait par échographie (écho-endoscopie / rectum, pancréas...))

• Sous-catégories :

Les deux organes qui ont le plus de sous-catégories : - La prostate : T1a-c, T2a-c, T3a-b, T4, M1a-c- Le sein : T1mic, T1a-c, T4a-d, N1a-c, N3a-c

• Paramètres additionnels : (à ne pas apprendre)

Ces paramètres fonctionnement pour tous les organes et sont optionnels G = grade histologique (G1 : bien différencié, G2 : moyennement différencié, G3 : peu différencié) L = envahissement lymphatique: optionnel, rarement utilisé

⁃ LX = envahissement lymphatique non évaluable⁃ L0 = pas d'envahissement lymphatique⁃ L1 = envahissement lymphatique

V = envahissement veineux: optionnel, rarement utilisé⁃ VX = envahissement veineux non évaluable⁃ V0 = pas d'envahissement veineux⁃ V1 = envahissement veineux microscopique⁃ V2 = envahissement veineux macroscopique

S = marqueurs sériques testiculairesPn = invasion périnerveuse → Nouveauté TNM7

⁃ PnX = envahissement nerveux non évaluable⁃ Pn0 = pas d'envahissement nerveux⁃ Pn1

Attention ! Ne pas abuser du X !!!

X = absence de certitude après mise en œuvre de toutes les manœuvres raisonnables

TX = Tumeur initiale non évaluable → résection partielle ou fragmentée, et non pas tumeur métastatique sans primitif évident ! (dans ce cas-là on aura : T0N1 ou T0M1). Quand on fait un bilan complet et qu'on ne trouve pas de tumeur on ne dit pas TX mais T0 il n'y a pas de tumeur.NX = 0 ganglion évaluable → lorsque l’on n’a pas fait de curage ganglionnaire MX = Statut métastatique non évaluable. Mais une nouveauté TNM7 est la DISPARITION de cMX et pMX car on pense désormais qu'on peut toujours évaluer le statut métastatique.RX = Tumeur enlevée en plusieurs fragments donc on ne peut pas analyser le reliquat tumoral

Concernant les métastases à distance: élimination de MX depuis la TNM7 :

⁃cMX : ça n'existe pas, considéré comme « inapproprié car l'évaluation clinique des métastases peut toujours se faire uniquement à partir de l'examen clinique ».

⁃pMX : ça n'existe pas, rubrique supprimée des comptes rendus standardisés⁃pM0 : ça n'existe pas (sauf autopsie), si on fait une autopsie on peut mettre qu'il n'y a pas de métastases mais sinon on a pas les éléments pour répondre, c'est aux cliniciens de juger.Il reste donc :⁃cM0 : pas de métastases cliniques⁃cM1 : métastases cliniques, (ex : cancer colo-rectal avec métastases hépatiques au scanner)⁃pM1 : métastase prouvée histologiquement, (ex : cancer colo-rectal avec métastase hépatique biopsiée)

NB : cM1 avec biopsie négative devient cM0, pas pM0

• Règles d’utilisation   : Elles sont applicables à tous les organes, rarement modifiées et listées dans « Introduction » des TNM UICC et AJCC.→ Preuve histologique (biopsie) nécessaire pour réaliser cTNM.→ Pour chaque tumeur il faut cTNM et pTNM→ Une fois déterminés et enregistrés, cTNM, pTNM et stades doivent rester inchangés car ça justifie les décisions prises (ttt néoadjuvant,…)→ En cas de doute, choisir la catégorie T, N ou M la plus faible

Règle de classification des tumeurs synchrones (règle adaptée)

→ Toutes les catégories peuvent être subdivisées si les définitions basiques ne sont pas changées (recherche, clinique, …). Par exemple si la TNM du cancer du petit doigt n'est pas assez précise, on peut rajouter plein de catégories mais il faut qu'elles soient des subdivisions des catégories déjà existantes.→ Tumeur de primitif inconnuà classer sur la suspicion clinique d'origine primitive en T0 (N1M0 si présence de ganglions ou N0M1 si présence de métastase viscérale). Par exemple pour les métastases hépatiques d'un mélanome qu'on ne trouve pas on mettra T0N0M1.

NB: Tumeur synchrone : 2 tumeurs qui apparaissent en même temps dans le même organe (souvent d’origine du même type de cancer)Il faut citer l’année de publication ou l’édition de la TNM que l’on utilise (car change d’une année à l’autre)

Règle de classification des tumeurs synchrones (règle générale)

T(m) = indicateur de cancers multiples simultanés Il faut classer la tumeur avec le T le plus élevé + le suffixe (m) ou le nombre de tumeurs (nombre).Sauf pour l'ovaire et le foie où la multiplicité est un critère de classification ainsi que pour les tumeurs bilatérales simultanées dans un organe pair (poumon) où il faut classer et rapporter chaque tumeur individuellement (par contre, si c’est 2 tumeurs dans le même poumon, on pourra utiliser cette classification)

Exemple de 3 tumeurs du colon : pT1, pT2 et pT3 : On prend la tumeur avec le T le plus élevé (pT3) et on met en suffixe (m) ou (3) donc on aura pT3(m) ou pT3(3).

3. Remarques pratiques et … critiques

• Révision TNM, pas sans conséquence ... (a ne pas apprendre mais à comprendre)

Les révisions TNM peuvent avoir des conséquences très importantes dans la prise en charge des patients.Exemple : adénocarcinome colique avec envahissant la musculeuse, 20N-/20N examinés (20 ganglions examinés avec aucune métastase) et un nodule adventitiel (dans le tissu adipeux) tumoral et étoilé de 5mm.TNM5 → la taille, on regarde la taille du nodule : quand il est gros on considère que c'est un ganglion métastatique. Donc ici on aurait pT2N1 (car nodule > 3mm = N, nodule < 3 mm = T), stade III. On fait une chimio adjuvante.

TNM6 → la forme, on regarde la forme et pas la taille : quand le nodule est rond c'est un ganglion, quand le nodule est étoilé c'est une extension tumorale.Ici le nodule n'est plus un ganglion mais une extension tumorale et l'envahissement ne s'arrête donc plus à la musculeuse mais va jusqu'à la sous-séreuse. Donc on a pT3N0 (car nodule rond = ganglion, nodule étoilé = T), stade II. On ne fait pas de chimio.TNM7 → pT2N1c (apparition des dépôts tumoraux N1c), stade III → chimio

Ces phénomène de glissement de stade peuvent se traduire par des changements de prise en charge thérapeutique (stade II : pas d'adjuvant / stade III : ttt adjuvant). Cela rend également impossible la comparaison des résultats des essais thérapeutiques.• Métastases ganglionnaires: combien de ganglions par curage?

D'après la TNM5 : « habituellement 12 ganglions dans un curage régional de cancer colorectalC'est une recommandation, pas une règle absolue. Le problème c'est que quand on ne trouvait pas assez de ganglions on mettait pNX et on risquait de rater de possibles métastases ganglionnaires : risque de down-staging.Depuis la TNM6 : coder pN0 même si, après recherche minutieuse, le nombre conseillé n'est pas atteint. Cela permet d'appliquer un stade au patient, de ne pas les exclure des études ou des registres et de ne pas coder NX pour ne pas surtraiter des patients N0 (quand on voit NX on se dit que c’est forcément N1 et on donnera la chimio alors que c’est N0)

D'après Jass, « Il n'y a pas de nombre inacceptablement bas de ganglions pour une pièce opératoire donnée, mais le nombre moyen de ganglions dans une série de dissections est un indicateur de bonne pratique et devrait être de 12-15. »

Ça ne sert à rien de regarder le nombre de ganglions présents dans une pièce opératoire car les variations anatomiques sont tellement importantes que ça ne veut rien dire.Donc si sur une série de pièces prises en charge par la même équipe d'anapathson n’atteint pas 12 à 15 de ganglions en moyenne sur un cancer colorectal ça veut dire qu'il y a quelqu'un qui travaille mal. Si on a une moyenne de 20 et que de temps en temps on a 7 ganglions cela veut dire que c'est une variation anatomique.

Recommandations sur les ganglions   : → Il n'y a pas de nombre minimum de ganglions à examiner mais il faut examiner le plus de ganglions possible → pNX = aucun ganglion examiné (tumorectomie) → pas de curage ganglionnaire → Pour toute pièce opératoire, il faut donner le nombre de N prélevés et N envahis→ N(mi) pour micro-métastase si foyer tumoral < 2mm→ N(i) pour cellules tumorales isolées (CTI) ou < 0,2mm

- Exemple: cancer du sigmoïde :

On a ici 11 ganglions.

Sur l’image histologique on a un ganglion qui fait en gros 2mm avec au centre un foyer tumoral qui fait 1,5mm → on est donc dans la catégorie des micrométastases : pN1(mi)

Petite critique sur l'analyse non standardisée : Il n’y a pas d’analyse standardisée macroscopique des ganglions. On ne

sait pas s’il faut mettre une seule tranche de ganglion ou s’il faut les inclure en totalité.Par exemple on a un cas où il y a un seul ganglion métastatique qui fait 6mm : Nous avons l'habitude d'inclure en totalité les ganglions c'est-à-dire qu'on les coupe en tranche de 2-3mm et on met toutes les tranches. Ce ganglion de 6mm a donc été coupé en 2 tranches et sur une seule des 2 il y avait de la métastase donc le patient est passé en pN1. Si on avait choisi de mettre qu'une seule tranche, et certains le font (je ne sais pas qui a raison entre nous ou eux), et que c'était celle non métastatique, le patient aurait été pN0.

Il y a donc un travail de standardisation des pratiques à faire.• Paramètre additionnel : R : tumeur résiduelle après traitement (reliquat tumoral)

C’était un paramètre qui était optionnel mais qui est aujourd’hui devenu obligatoire sur toutes les pièces opératoires R0 : pas de tumeur résiduelle détectableR1 : résection incomplète, reliquat tumoral microscopique → l'anapath le voit sous son microscopeR2 : résection incomplète, reliquat tumoral macroscopique → le chirurgien sait qu'il en a laissé en place, il n'a pas pu tout enleverRX : non évaluable (exérèse fragmentée)

Ce paramètre est appliqué à la maladie locorégionaleet aux métastases. Il est le reflet de l'efficacité (qualité?) du traitement initial qui peut être la chirurgie (+++) mais également la chimiothérapie, la radiothérapie, la radiofréquence, ...C'est un indicateur pronostique fort, indépendant du stadeIl donne l'indication d'un éventuel traitement complémentaire.

R1 = reliquat microscopique, c'est présence de tumeur sur la tranche de section (marge = 0mm) , le chirurgien est passé dans la tumeur et l’anapath le voit sur la pièce opératoire En gros, pour donner des valeurs qui sont utilisables par tout le monde, il faut décrire s’il y a de la tumeur sur la limite de résection. Si c’est le cas, on aura R1 ou R2 sinon, c’est R0 (mais il faudra aussi donner la marge, la distance en mm)La limite ce n’est pas la marge ! Cela sous-estime les cas à risque de récidive, surtout si la croissance est dispersée plutôt que compacteLes autres usages, même s'ils sont communément admis, sont théoriquement incorrectes :Certains disent que quand la tumeur est à moins de 1mm il y a quand même un fort risque que la tumeur repousse donc il faut la mettre R1. Mais c'est faux car il y a 1mm donc c'est R0. R0 avec une marge de 1mm ça veut dire qu'il y a un risque probablement de récidive mais c'est R0 quand même.D'autres disent qu'il faut que la tumeur soit à moins de 2mm, d'autres ont dit 1,5 mm / 3mm / 2cm, ça change en fonction des organes et des équipes.

Donc pour qu'il n'y ait pas de problèmes, pour toutes les tumeurs et toutes les équipes il faut :⁃ décrire la présence (R1 ou R2) de tumeur sur les limites⁃ ou son absence (R0) + donner la marge (= distance) en mm

Exemple : 2 tumeurs du pancréas Une tumeur endocrine pousse toujours comme une boule et a une croissance compacte. Donc même si le chirurgien passe au raz il aura tout enlevé.Un adénocarcinome du pancréas a une croissance dispersée cad qu'il y a des glandes tumorales qui sont éparpillées dans un stroma fibreux.

Or le pancréas ayant un stroma très abondant il n'est pas rare d'avoir au moins 2mm entre 2 glandes tumorales. Du coup si on prend une marge de 2mm après la résection de la tumeur (marge tout à fait correcte), il peut encore y avoir des reliquats au-delà.

Donc pour la tumeur endocrine on peut prendre une marge de 0,1mm on sera sûr qu'il n'y aura pas de récidive alors que pour l'adénocarcinome même avec une marge de 1-2mm, toujours risque de récidive.

Un autre problème   : R s'applique à la maladie locorégionale et aux métastases.Il existe des tumeurs T_N_M0R2 : Cela veut dire que le chirurgien a opéré le patient pour son cancer où il n’y avait de métastases mais a laissé un reliquat de la tumeur locorégionale.Il existe aussi des tumeurs T_N_M1R0 : cela veut dire qu'il n'y a plus de reliquat tumoral sur la tumeur comme sur les métastases donc le chirurgien a tout enlevé. (M1R0: il y avait des metastases qui ont ensuite été enlevée en totalité)Probablement sur la prochaine TNM on va affiner la définition de R avec des subdivisions de la maladie résiduelle car on voit bien que ce n’est pas très confortable de décrire avec R à la fois la maladie locorégionale et à la fois la maladie métastatique. Par exemple :

- RM pour la description de la maladie résiduelle métastatique - RL pour la maladie résiduelle loco-régionale, seul reflet de la qualité de l'exérèse loco-régionale.

Avec l'apparition de suffixes, de préfixes et de sous-catégories, le codage TNM peut devenir difficilement compréhensible.

→ Publication d'articles de clarification :Sobin.TNM classification: clarification of number of regional lymph nodes for pNo. Cancer. 2001Singletary. Classification of isolated tumor cells: clarification of the 6th edition of the AJCC onCancer Staging Manual.Cancer. 2003Greene. On the use and abuse of X in the TNM classification. Cancer 2005Wittekind C. TNM residual tumor classification revisited. Cancer. 2002

→ Services en ligne :“TNM helpdesk” (http://www.uicc.org/tnm )“AJCC inquiry and response system” (http://www.cancerstaging.org)Rubrique « FAQ »Questions en ligne

4. Perspectives – Challenge

→ Intégrer des facteurs non anatomiques ? Facteurs pronostiques et prédictifs de la réponse thérapeutique (traitement personnalisé).Conditions préalables : - Influence pronostique significative, indépendante du TNM

- Standardisation suffisante des méthodes d'évaluation- Méthodes largement répandues

→ Ajouter des recommandations macroscopiques ?⁃N : mode d'inclusion et d'examen très variables⁃(y)pT augmente // nombre de blocs⁃R1 dépend de l'application mise à la chercher

→ Ne pas perdre le contenu anatomique de la TNM→ Maintenir une certaine stabilité de la TNM

Enfin d'après la prof ça sert à rien de faire des trucs trop précis si pour les choses de bases on a pas de règles d'usage. Il faudrait avoir la même façon de travailler pour produire des résultats comparables. Le TNM va-t-il survivre à la révolution moléculaire ? Oui car pour la plupart des cancers l'extension tumorale reste le facteur pronostique le plus puissant.

Conclusion

Pour la plupart des cancers, l'extension tumorale reste le facteur pronostique le plus puissant.Le système TNM est utilisé et ajusté depuis plus de 50 ans :

⁃Langage riche, précis (parfois ambigu)⁃Commun⁃Scientifiquement validé⁃Internationalement reconnu⁃Prise en charge multidisciplinaire des cancers.

Pour les QCM :Elle ne nous donnera pas d’exemple précis (elle-même n’apprend pas toute la classification TNM, ça sert à rien ça change tous les ans et c’est plus pratique d’avoir le livre au bureau)Elle va surtout nous demander les principes fondamentaux (cTNM ça veut dire quoi ? peut-on dire cMX ?...)

Annales   2015-2016   :

1. Concernant la dysplasie, c’est une lésion : A. - qui peut donner des métastases. B. - pré-néoplasique. C. - qui peut régresser. D. - sous-tendue par des anomalies génétiques accumulées. E. - définie par une rupture de la membrane basale.

2. Concernant le grade histologique d’une tumeur : A. Il repose essentiellement sur l’histologie de la tumeur. B. Il repose essentiellement sur l’extension de la tumeur. C. Il repose habituellement sur une combinaison de critères. D. Il se définit de la même façon pour toutes les tumeurs. E. Il a une valeur pronostique d’autant plus grave qu’il est plus élevé.

3. Habituellement, les facteurs histo-pronostiques majeurs d’une tumeur maligne sont : A. Le grade histologique. B. L’extension tumorale (TNM). C. Le nombre de nucléoles par noyau. D. La qualité de l’exérèse (R). E. La taille du cytoplasme des cellules tumorales.

4. Concernant le stade d’une tumeur : A. Il repose essentiellement sur l’histologie de la tumeur. B. Il repose sur l’extension de la tumeur. C. Il repose habituellement sur une combinaison de critères. D. Il se définit de la même façon pour toutes les tumeurs. E. Il a une valeur pronostique d’autant plus grave qu’il est plus élevé.

5. Dans le système TNM, le préfixe « r » et le suffixe « R » ont des significations différentes : A. rTNM signifie « récidive tumorale sur le même site anatomique ». B. rTNM signifie « reliquat tumoral ». C. TNMR signifie « récidive tumorale sur le même site anatomique ». D. TNMR signifie « reliquat tumoral ». E. Aucune des réponses ci-dessus n’est vraie.

6. Dans le système TNM :

A. Il faut choisir un seul préfixe c, p, r, y ou a pour décrire une tumeur. B. Les différents préfixes peuvent se combiner pour décrire une tumeur. C. La classification cTNM permet de décider de la stratégie thérapeutique globale. D. La classification pTNM permet de décider d’un éventuel traitement adjuvant. E. Idéalement, une tumeur doit être décrite en cTNM et en pTNM.

7. Dans le système TNM : A. cTNM signifie TNM après chimiothérapie. B. pTNM signifie TNM pathologique, post-chirurgical. C. yTNM signifie TNM après traitement néo-adjuvant. D. aTNM signifie TNM réalisé sur pièce autopsique. E. Aucune des réponses ci-dessus n’est vraie.