CORDIAM

MAI / JUIN 2015

UNE REVUE MENSUELLE DU GROUPE IMPACT MEDICOM

N°6 MAI / JUIN 2015 ISSN 2425-7249

LE POINT SUR...Durée optimale de la double anti agrégation plaquettaire ? Etienne PUYMIRAT Les graisses cachées dans les aliments Fabienne DELESTRE Recommandations de l’ESC dans les cardiomyopathies hypertrophiques Olivier DUBOURG

Lipotoxicité et cardiomyopathie du patient diabétique Xavier PRIEURAssistances cardiaques : techniques et indications Nadia AISSAOUI

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IMAGE DU MOIS Cas clinique de rythmologie Claude SEBAG Vincent ALGALARRONDO

heART Le chirurgienPascal GUERET

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IvabradineProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralan®

Pour une information complète sur Procoralan, consultez le résumé des caractéristiques du produit sur : http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr

� Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identifi cation rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité.

L’ivabradine est indiquée dans le traitement de l’insuffi sance cardiaque chronique de classe NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquencecardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au traitement standard comprenant les bêtabloquants, ou en cas de contre-indication ou d’intolérance aux bêtabloquants (Indication non remboursable à la date du 01/01/2015 - Demande d’admission à l’étude).

L’ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal et ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est indiquée :- chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants (Indication

remboursable à 65 %),- ou en association aux bêtabloquants chez des patients insuffi samment contrôlés par une dose optimale de

bêtabloquants (Indication non remboursable).

MAI / JUIN 2015 CORDIAM

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Rédacteur en chef Nicolas Danchin

Rédacteurs en chef adjoints Michel FarnierPaul ValensiComité éditorialNadia Aissaoui Eric Bonnefoy CudrazSerge Boveda Bertrand Cariou François CarréBernard CharbonnelYves Cottin Sébastien Czernichow Erwan DonalLaurent FauchierBruno Guerci Pascal GueretYves Juillière Jean-Yves Le HeuzeyJean-François LeclercqPascal Leprince Eloi Marijon Nicolas Meneveau Jean-Luc Monin Pascal Poncelet Etienne PuymiratAlban RedheuilPhilippe RomejkoDavid RosenbaumCoordination médicale Sarah CohenPaule GuimbailResponsable numérique Stéphanie LécolierContact commercial Suzanne RicardTél. : +33 (0)1 40 88 94 48Direction artistique Françoise GentonImprimerie : Passion Graphic11 rue Denis PapinZ.A des 50 Arpents77680 Roissy en BrieTél : 01 64 05 46 88

Cordiam est une publication d’Impact MédicomN° ISSN 2425 - 7249Abonnement : 1 an : 49€www.e-cordiam.frN° de Commission Paritaire : 1116 T 92545N°ISSN 2425-7249Dépôt Légal : à parution

cordiam@impact-medicom.com3 boulevard Paul-Emile Victor92200 Neuilly-sur-SeineTél. : +33 (0)1 47 22 52 20Fax : +33 (0)1 46 41 05 21SAS au capital de 30 000€

Directeur de la publication Patricia Lhote

emps de travail médical. L'idéologie ou le pragmatisme ?

La publication du décret n° 2015-225 du 26 février 2015 relatif au temps de travail des internes est l'occasion de réfléchir à la réglementation qui régit le travail médical. Ce décret réduit le temps de travail des internes à 10 demi-journées par semaine (précédemment 11 demi-journées), dont deux journées de formation ; le temps de travail hebdomadaire maximum est fixé à 48 heures, incluant la totalité du temps passé lors des gardes (et même le temps de transport pour les astreintes). A l'issue immédiate des gardes, l'interne bénéficie d'un temps de repos de sécurité (11 heures minimum) où il ne peut effectuer aucune obligation de service (ni en stage, ni hors stage, c’est-à-dire le temps de formation).

Outre les calculs politiciens, non exempts de la démagogie inhérente à cet exercice, l'idée de la réduction du temps de travail des internes, et plus encore celle du repos de sécurité (une exigence légale qui nous vient de l'Europe), repose sur le postulat que les patients seront ainsi mieux soignés, par des docteurs moins fatigués, et que les internes non exténués pourront aussi être mieux formés.

De fait, certains travaux ont pu montrer que les erreurs médicales étaient plus fréquentes lorsque l'on travaillait le lendemain d'une garde. Mais le raisonnement qui a permis au politique d'en conclure que le repos de récupération améliorerait la santé des malades est évidemment biaisé : lorsqu'il est en repos de sécurité, le médecin est (en principe) remplacé par un autre, habituellement bien moins au fait de l'histoire clinique de ces nouveaux patients dont il n'avait pas la charge, et qui doit s'occuper d'eux, en plus de ceux qu'il suit habituellement ; le risque d'erreur (ou plus encore de procrastination face aux décisions à prendre) est alors bien réel, et très vraisemblablement plus grand que celui qui aurait pu exister du fait de la fatigue du praticien au sortir de sa garde.

C'est dans ce contexte qu'il est important de regarder ce qui se passe ailleurs. Deux études viennent d'être publiées dans le JAMA, s'intéressant à l'impact des dernières réformes américaines sur le temps de travail des internes1, 2. Depuis 2003, les internes américains ne doivent pas dépasser 80 (vous avez bien lu : quatre-vingt !) heures de travail par semaine ; en 2011, la législation a été adaptée, pour diminuer le nombre d'heures travaillées consécutives de 30 à 16 pour les internes en première année, ou 24 heures pour les internes plus aguerris, avec 4 heures supplémentaires possibles pour effectuer les transmissions. Les deux études ont analysé la mortalité et les réadmissions avant et après la réforme de 2011, l'une sur l'ensemble des hospitalisations, l'autre spécifiquement chez les malades de chirurgie, ce dernier travail ayant de plus cherché à savoir si la réforme avait permis une meilleure formation théorique des résidents, attestée par le taux de réussite aux examens de certification. Les conclusions sont claires : la réforme de 2011 n'a eu absolument aucun impact, pas d'amélioration de la santé des malades, pas d'amélioration des performances des internes lors de leurs examens…

A l'heure où le temps de travail des internes européens est réduit à 48 heures, avec un repos de sécurité obligatoire de 11 heures dès un temps de garde de 14 heures, ces résultats devraient nous conduire à nous interroger sur le bien-fondé de ces récentes mesures. Surtout, elles devraient inciter à en mesurer l'impact réel (et non purement théorique), comme l'ont fait nos collègues américains, qui viennent d'ailleurs de mettre en place des études randomisées sur le sujet.

Comme trop souvent, l'idéologie a pris le pas sur le pragmatisme et personne n'a la sagesse d'exiger d'évaluer les conséquences de ces réformes : ce serait trop risqué (mais pas pour les malades !)…

Nicolas Danchin Rédacteur en chef

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IvabradineProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralanProcoralan®

Pour une information complète sur Procoralan, consultez le résumé des caractéristiques du produit sur : http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr

� Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identifi cation rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité.

L’ivabradine est indiquée dans le traitement de l’insuffi sance cardiaque chronique de classe NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquencecardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au traitement standard comprenant les bêtabloquants, ou en cas de contre-indication ou d’intolérance aux bêtabloquants (Indication non remboursable à la date du 01/01/2015 - Demande d’admission à l’étude).

L’ivabradine est indiquée dans le traitement symptomatique de l’angor stable chronique chez l’adulte coronarien en rythme sinusal et ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. L’ivabradine est indiquée :- chez les adultes présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants (Indication

remboursable à 65 %),- ou en association aux bêtabloquants chez des patients insuffi samment contrôlés par une dose optimale de

bêtabloquants (Indication non remboursable).

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1. Patel MS et al. JAMA 2014; 312: 2364-2373 2. Rajaram R et al. JAMA 2014; 312: 2374-2384

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ÉDITORIAL

03 ................................................................................................. Nicolas Danchin

LE POINT SUR...

05 Durée optimale de la double anti agrégation plaquettaire ?........... Etienne Puymirat

9 Les graisses cachées dans les aliments ...................................... Fabienne Delestre

12 Recommandations de l’ESC dans les cardiomyopathies hypertrophiques Olivier Dubourg

18 Lipotoxicité et cardiomyopathie du patient diabétique .................... Xavier Prieur

23 Assistances cardiaques : techniques et indications ......................... Nadia Aissaoui

COMMENT FAIT-ON ?

28 Comment je fais le diagnostic d’une hypercholestérolémie familiale ?....... Michel Farnier

heART

30 Le chirurgien ................................................................................. Pascal Gueret

IMAGE DU MOIS

32 Cas clinique de rythmologie ............................. Claude Sebag/Vincent Algalarrondo

34 ACTUALITÉ THÉRAPEUTIQUE

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SOMMAIRE

Nous avons proposé aux membres du Comité éditorial de nous communiquer les références de la publication qui leur a paru la plus intéressante dans leur domaine pour l’année 2014.

L’ARTICLE DU MOIS : le choix de Jean-François LeclercqApproaches to Catheter Ablation for Persistent Atrial FibrillationVerma A et al. N Engl J Med. 2015 May 7;372(19):1812-22. doi: 10.1056/NEJMoa1408288.Cette étude randomisée de 589 patients atteints de fibrillation auriculaire persistante compare 3 groupes de patients et de traitement différent :- isolation des veines pulmonaires seule (67 patients)- isolation des veines pulmonaires seule associée à la technique des ablations ponctuelles dans les zones frag- mentées (263 patients)- isolation des veines pulmonaires seule associée à l'encerclement de l'oreillette gauche par des lignes supplé- mentaires sur le toit de l'oreillette gauche et de l'isthme de la valve mitrale (259 patients). Le temps de procédure était significativement plus court pour l’isolation des veines pulmonaires seule que pour les deux autres procédures (P <0,001).Après une durée de suivi de 18 mois : 59% des patients assignés à l'isolement des veines pulmonaires seule n’avaient pas récidivé de fibrillation auriculaire, comparativement à 49% des patients assignés à l'isolement pulmonaire veineuse + technique des ablations ponctuelles dans les zones fragmentées et 46% des patients du groupe isolement des veines pulmonaires + encerclement de l'oreillette gauche par des lignes (P = 0,15). Commentaire Dr Jean-François Leclercq :Cette étude randomisée montre un résultat négatif, mais c'est aussi important que les résultats positifs : dans les FA persistantes, les deux techniques habituellement proposées (l'encerclement de l'oreillette gauche par des lignes, ou la technique des ablations ponctuelles dans les zones fragmentées) n'apportent rien de significatif par rapport à l'ablation des ostia des veines pulmonaires qui doit donc rester la technique de première intention.Donc il faut traiter ces FA persistantes comme les paroxystiques, mais en s'y prenant le plus tôt possible car lorsque la FA devient persistante, l'OG grossit; et plus elle grossira plus les résultats seront aléatoires. A signaler que ce sont souvent de bonnes indications, car c'est le passage de la FA à sa forme persistante qui est le plus souvent responsable de sa mauvaise tolérance, notamment du développement de l'insuffisance cardiaque. Il ne faut donc pas hésiter à faire l'ablation des ostia des veines pulmonaires en plus de la cardioversion. En revanche, les autres techniques d'ablation ont des progrès à faire avant de nous convaincre de leur utilité.

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Quelle est la durée optimale de la double anti agrégation plaquettaire après angioplastie coronaire en 2015 ?Etienne Puymirat, Hôpital Européen Georges Pompidou - Parisetienne.puymirat@egp.aphp.fr

LE POINT SUR...

a durée optimale de la double anti agrégation plaquettaire (DAP) après une angioplastie coronaire fait aujourd’hui débat. La tendance actuelle en Europe est de raccourcir la durée de la DAP (y compris avec l’utilisation des stents

actifs de dernière génération, moins pourvoyeurs de throm-boses de stents tardives) alors qu’en Amérique du Nord la tendance est au contraire de la prolonger afin de prévenir la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs (récidive d’infarctus, thrombose de stent, accident vasculaire cérébral…). Plusieurs études comparant des durées courtes à des durées prolongées de double agrégation plaquettaire après angioplas-tie ont déjà été publiées ; d’autres sont en cours… Lors du congrès de l’American Heart Association (AHA), les résultats de trois essais randomisés portant sur la durée de la double agrégation plaquettaire (DAPT, ITALIC, ISAR-SAFE) ont été présentées et rapportent des informations contra-dictoires. Quelle durée de DAP faut-il retenir en pratique ?

Recommandations actuelles de la double anti agrégation plaquettaire après angioplastie coronaire. Les dernières recommandations sur la revascularisation myocardique ont été présentées lors du congrès de la Société Européenne de Cardiologie en septembre dernier (1). A cette occasion, la durée de la DAP a été actualisée en prenant en compte les dernières données. Cette durée dépend à la fois de la situation clinique (maladie coronaire stable ou non) et du type d’endoprothèse utilisé (Tableau 1).

MOLÉCULES ET DURÉES RECOMMANDÉES DE LA DOUBLE ANTI AGRÉGATION PLAQUETTAIRE SELON LA SITUATION CLINIQUE ET LE TYPE D’ENDOPROTHÈSE UTILISÉ

Situation clinique Molécules recommandées Durée de la DAP recommandée

Maladie coronaire stable - Aspirine (IB)- Clopidogrel (IA)- Prasugrel (IIb-C)- Ticagrelor (IIb-C)

Stent nu : • 1 mois (IA)Stent actif :• 6 mois (IB)• si risque hémorragique élevé: < 6 mois (IIb-A)• si risque ischémique élevé : > 6mois (IIb-C)

Syndrome Coronarien Aigu - Aspirine (IA)- Prasugrel (IB)- Ticagrelor (IB)- Clopidogrel (IB)*

12 mois quel que soit le type de stent (IA)Si nécessité : cf maladie coronaire stable

Quelle durée de double agrégation antiplaquettaire prescrire après angioplastie coronaire ? Plusieurs études ont déjà comparé une durée courte à une durée prolongée de DAP après angioplastie coronaire avec pour la quasi-totalité des stents actifs. D’autres sont également en cours (Figure 1). La plupart de ces études ont été réalisées afin de démontrer la non-infériorité d’une DAP courte (par rapport à une prolongée) afin de ne pas « pénaliser » l’utilisation des stents actifs pour lesquels une DAP prolongée est recommandée et donc potentiellement associée à davantage de complications hémorragiques.

PRINCIPALES ÉTUDES COMPARANT DES DURÉES COURTE ET PROLONGÉE

APRÈS UNE ANGIOPLASTIE CORONAIRE.

Figure 1

Tableau 1 * si contre-indication au prasugrel et au ticagrelor

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LE POINT SUR...Trois études récentes présentées à l’AHA rapportent des informations contradictoires.

DAPT : Dual AntiPlatelet Therapy study DAPT, est une étude internationale multicentrique, randomisée en double aveugle, ayant initialement enrôlé plus de 25,000 patients en Amérique du Nord, Europe, Australie et Nouvelle-Zélande, dans les 72 heures suivant une angioplastie coronaire avec implantation d’un stent nu ou actif. L’objectif était de comparer une DAP (aspirine + clopidogrel ou prasugrel) de 12 mois à une DAP prolongée de 30 mois (avec un suivi jusqu’à 33 mois) chez des patients n’ayant pas présenté d’événements ischémiques et hémorragiques majeurs au cours des 12 mois suivant l’angioplastie et chez qui l’observance thérapeutique a été jugée satisfaisante.

Les résultats chez les patients traités avec stents actifs qui représentent près de 90% des patients inclus : 9,961 patients, âge moyen de 61 ans, 25% de femmes, 30% de diabétiques, 40% environ de syndromes coronariens aigus (2) montrent que la DAP prolongée est associée à une réduction significative des thromboses de stents (0.4% vs. 1.4%), des évènements cardiovasculaires majeurs (4.3% vs. 5.9%), et des infarctus du myocarde (2.1% vs. 4.1%) avec des résultats très homogènes selon le type de stent actif utilisé : stents au sirolimus (Cypher®,

Cordis) ; stents au zotarolimus (Endeavor®, Medtronic) ; stents au paclitaxel (Taxus®, Boston Scientific) ; stents à l’évérolimus (Xience®, Abbott Vascular ; Promus®, Boston Scientific)) (Tableau 2)

A noter la survenue d’évènements ischémiques dans les quelques semaines suivant l’arrêt de la DAP prolongée ce qui laisse à penser que quelle que soit la durée de DAP, l’arrêt de la bithérapie est un moment à haut risque d’évé-nements cardiovasculaires.

En revanche, comme on pouvait s’y attendre, la DAP prolongée est associée dans cette étude à une augmentation de 61% des saignements modérés ou sévères (2.5% vs. 1.6%, classification GUSTO) ainsi qu’à une augmentation (bien que non significative) de 24% de la mortalité globale (2% vs. 1.5%, p=0.052).

Plus curieux, l’analyse des causes de décès montre qu’il n’existe pas de différence sur les décès d’origine cardiovasculaire mais par contre que les décès non cardiovasculaires (liés notamment à des cancers) sont significativement augmentés avec la DAP prolongée (alors que la proportion de cancer au moment de la randomisation est similaire dans les deux groupes). Enfin, dans la mesure où le type de stent et l’antiagrégant plaquettaire (clopidogrel / prasugrel) n’ont pas été randomisés, il n’est pas possible de tirer de conclusions sur ces sous-groupes. (clopidogrel / prasugrel) n’ont pas été randomisés, il n’est pas possible de tirer de conclusions sur ces sous-groupes.

EVÈNEMENTS OBSERVÉS DANS DAPT ENTRE 12 ET 30 MOIS

Aspirine+

placebo (n=4941)

Aspirine+

thiénopyridine(n=5020)

Hazard Ratio(IC 95%)

P Value

Décès- Toutes causes- Cardiovasculaire- Non CV

74 (1,5)52 (1.1)22 (0.5)

98 (2)50 (1.0)48 (1.0)

1,36 (1,00-1,85) 0,050.980.02

Infarctus du myocarde 198 (4.1) 99 (2.1) 0.47 (0.37-0.61) <0.001

Thrombose de stent 65 (1.4) 19 (0.4) 0.29 (0.17-0.48) <0.001

AVC 43 (0.9) 37 (0.8) 0.80 (0.51-1.25) 0.32

Saignements :- GUSTO sévère ou modéré- BARC type 2,3 ou 5

73 (1.6)137 (2.9)

119 (2.5)263 (5.6)

1.0 (0.4-1.5)2.6 (1.8-3.5)

0.001<0.001

Tableau 2

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ISAR- SAFE et ITALIC A l’inverse, ces deux autres études (de non-infériorité cette fois) ont également été présentées lors de ce congrès et sont plutôt en faveur d’un raccourcissement de la bithérapie à 6 mois. ITALIC est une étude française ayant comparé une DAP (aspirine + clopidogrel/prasugrel/ticagrelor) de durée courte (6 mois) à une DAP de durée prolongée (24 mois) chez des patients répondeurs à l’aspirine ayant

eu une angioplastie avec stent actif (1,850 patients, 25% de syndromes coronariens aigus) (3). Cette étude conclut à la non-infériorité du traitement court (pas de différence sur le critère principal composite associant : décès, infarctus, revascularisation dans le même vaisseau, accident vasculaire cérébral, saignement majeur (TIMI) à 12 mois : 1.5 vs. 1.6%). Le détail des événements ischémiques et hémorragiques sont présentés dans le (Tableau 3).

EVÈNEMENTS À 9 MOIS DANS ITALIC SELON LA DURÉE DE LA DAP

6 mois de DAP(n=912)

24 mois de DAP(n=910)

Hazard Ratio(IC 95%) P Value

Décès- Toutes causes- Cardiovasculaires

8 (0.9)5 (0.5)

7 (0.8)3 (0.3)

1.14 (0.41-3.15)1.67 (0.40-6.9)

0.800.48

Infarctus du myocarde 6 (0.7) 4 (0.4) 1.5 (0.42-5.3) 0.53

Thrombose de stent 3 (0.3) 0 (0) - -

AVC 0 (0) 4 (0.4) - -

Saignements :- TIMI majeur- TIMI mineur- TIMI minime

0 (0)5 (0.5)6 (0.7)

3 (0.3)4 (0.4)6 (0.7)

-1.25 (0.34-4.64)0.99 (0.32-3.09)

-0.740.99

Tableau 3ISAR-SAFE enfin, est une étude allemande ayant comparé une DAP (aspirine + clopidogrel) de 6 mois à une DAP de 12 mois chez des patients ayant eu une angioplastie avec stent actif (4 005 patients, 40% de syndromes coronariens aigus) (4). Comme dans l’étude précédente, cette étude conclut à la non infériorité du traitement court (pas de dif-férence sur le critère principal composite associant décès, infarctus, thrombose de stent, accident vasculaire cérébral, saignement majeur (TIMI) à 9 mois : 1.5 vs. 1.6%).

Le détail des événements ischémiques et hémorra-giques sont présentés dans le (Tableau 4). A noter qu’en termes de saignement, les résultats dépendent de la classification utilisée : pas de différence obser-vée entre les deux groupes avec la classification TIMI mais deux fois plus de saignement avec la DAP pro-longée avec la classification BARC. A noter également que cette étude a été arrêtée prématurément (6 000 patients attendus initialement).

EVÈNEMENTS À 9 MOIS DANS ISAR-SAFE SELON LA DURÉE DE LA DAP

6 mois de DAP(n=1997)

12 mois de DAP(n=2003)

Hazard Ratio(IC 95%) P Value

Décès 8 (0.4) 12 (0.6) 0.66 (0.27-1.63 0.37

Infarctus du myocarde 13 (0.7) 14 (0.7) 0.93 (0.44-1.97) 0.85

Thrombose de stent 5 (0 .3) 4 (0.2) 1.25 (0.33-4.65) 0.74

AVC 7 (0.4) 5 (0.3) 1.40 (0.44-4.41) 0.57

Saignements :- TIMI majeur- TIMI mineur- BARC ≥2

4 (0.2)2 (0.1)

20 (1.0)

5 (0.3)8 (0.4)

40 (2.0)

0.80 (0.21-2.98)0.25 (0.05-1.17)0.50 (0.29-0.85)

0.740.080.01

Tableau 4

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MAI / JUIN 2015

LE POINT SUR...

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RéféRences 1) Authors/Task Force members, Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, Filippatos G, Hamm C, Head SJ, Jüni P, Kappetein AP, Kastrati A, Knuuti J

Landmesser U, Laufer G, Neumann FJ, Richter DJ, Schauerte P, Sousa Uva M, Stefanini GG, Taggart DP, Torracca L, Valgimigli M, Wijns W, Witkowski A; Authors/Task Force members. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio- Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J. 2014 Oct 1;35(37):2541-619.

2) Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, Driscoll-Shempp P, Cutlip DE, Steg PG, Normand SL, Braunwald E, Wiviott SD, Cohen DJ, Holmes DR Jr, Krucoff MW, Hermiller J, Dauerman HL, Simon DI, Kandzari DE, Garratt KN, Lee DP, Pow TK, Lee PV, Rinaldi MJ, Massaro JM; the DAPT Study Investigators. Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents. N Engl J Med. 2014 Nov 16.

3) Gilard M, Barragan P, Noryani AA, Noor HA, Majwal T, Hovasse T, Castellant P, Schneeberger M, Maillard L, Bressolette E, Wojcik J, Delarche N, Blanchard D, Jouve B, Ormezzano O, Paganelli F, Levy G, Sainsous J, Carrie D, Furber A, Berland J, Darremont O, Le Breton H, Lyuycx-Bore A, Gommeaux A, Cassat C, Kermarrec A, Cazaux P, Druelles P, Dauphin R, Armengaud J, Dupouy P, Champagnac D, Ohlmann P, Endresen K, Benamer H, Kiss RG, Ungi I, Boschat J, Morice MC. Six-month versus 24-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug eluting stents in patients non-resistant to aspirin: ITALIC, a randomized multicenter trial. J Am Coll Cardiol 2014 (sous presse)

4) Schüpke S. LBCT.01: Risk and Benefit of Dual Antiplatelet Therapy. Presented at: American Heart Association Scientific Sessions; Nov. 15-19, 2014; Chicago. 5) Elmariah S, Mauri L, Doros G, Galper BZ, O'Neill KE, Steg PG, Kereiakes DJ, Yeh RW. Extended duration dual antiplatelet therapy and mortality: a systematic review and

meta-analysis. Lancet 2014 (sous presse)6) Palmerini T, et al. Lancet 2015

Quel impact sur la mortalité ? Les résultats intrigants sur la mortalité observés dans l’étude DAPT ont incité certains auteurs à réaliser une méta-analyse pour évaluer l’impact sur la mortalité de la DAP prolongée (par rapport à une DAP courte, définie par une durée ≤ 6 mois) (5). Au total, 14 études randomisées dont DAPT (69,644 patients) ont été utilisées pour cette méta analyse. Les résultats montrent que la DAP prolongée n’a pas d’impact sur la mortalité globale (HR=1.05 ; IC 95% 0.96-1.19) ni sur la mortalité d’origine cardiovasculaire, ni sur la mortalité non cardiovasculaire.

Que faire en pratique ? Les résultats de ces études sont assez contradictoires… DAPT montre que la poursuite de la DAP au-delà de 12 mois chez une population de patients à faibles risques hémorragique ou thrombotique permet de réduire la survenue des événe-ments cardiovasculaires majeurs au prix d’une augmenta-tion des saignements. A l’inverse, ITALIC et ISAR-SAFE sont plutôt en faveur d’un raccourcissement de la bithérapie à 6 mois. En pratique, ces données encouragent à évaluer au cas par cas le rapport bénéfice/risque de la poursuite ou non de la DAP ; à limiter la DAP à 6 mois en cas de risque hémor-ragique important et au contraire à la poursuivre au-delà de 12 mois chez les patients à haut risques ischémiques (an-técédent d’infarctus du myocarde, de thrombose de stent, angioplasties multiples ou complexes…). Il semble toutefois exclu de réintroduire une bithérapie chez les patients l’ayant déjà cessée.

Enfin, dernièrement, l'étude PEGASUS a montré que l'administration de ticagrelor, conjointement à celle d'aspirine, chez des patients à "haut risque" avec un anté-cédent d'infarctus entre 1 et 3 ans permettait de réduire les évènements ischémiques quel que soit la dose utilisée (90mg x2 ou 60mg x2 par jour) avec toutefois une aug-mentation des complications hémorragiques non fatales (notamment avec la dose de 90mgx2 par jour).

Cette étude incite à respecter les recommandations de la DAP en post SCA (12 mois) et à discuter au cas par cas sa prolongation au-delà.

Note de la rédactionTrès récemment, plusieurs autres méta-analyses sur la durée optimale de la DAP ont été publiées. En particulier a été pu-bliée dans le Lancet (6), une méta-analyse étudiant la mor-talité en fonction de la durée de la DAP par thiénopyridines (très majoritairement le clopidogrel et rarement le prasu-grel), exclusivement après pose de stents actifs. Elle note une augmentation significative, de 18 %, de la mortalité globale (largement tirée par une augmentation de 33 % de la mor-talité non cardiovasculaire) lorsque la DAP est prolongée...

Conclusion : • La durée de la DAP dépend à la fois du contexte clinique

(syndrome coronarien aigu ou non) et du type d’endo-prothèse coronaire utilisé (stent actif ou non).

• Plusieurs études dont deux essais randomisés récents(ITALIC, ISAR-SAFE), montrent la non-infériorité d’une DAP courte (6 mois) par rapport à une DAP prolongée (12 et 24 mois respectivement) sur la survenue d’événements cardiovasculaire majeurs.

• A l’inverse, l’étude DAPT, montre que la DAP prolon-gée permet de diminuer la survenue d’événements cardiovas-culaire majeurs et notamment des thromboses de stent au prix d’une augmentation des complications hémorragiques.

• Dernièrement l’étude PEGASUS a montré que le ticagrelorassocié à l’aspirine prescrit à des patients à « haut risque » avec antécédent d’infarctus entre 1 et 3 ans réduisait les évè-nements ischémiques avec une augmentation des complica-tions hémorragiques non fatales à la dose de 90mgx2jour.

• En pratique, le choix de poursuivre ou non la DAP au-delà du délai minimum doit avant tout être individualisé en prenant en compte les risques ischémiques et hémorra-giques propres à chaque patient…

DECLARATION D’INTERETS : Boards / Interventions: AstraZeneca, Bayer, Daiichi-Sankyo, Eli-Lilly, MSD, Servier

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Les graisses cachées, savoir les débusquer pour bien couvrir les apports nutritionnels conseillés.Fabienne Delestre - Diététicienne - GH Pitié Salpêtrière-Charles Foix, Paris fabienne.delestre@psl.aphp.fr

LE POINT SUR...

achées, visibles, saturées, insaturées, animales ou encore végétales, les graisses peuvent être de plusieurs natures et sont indispensables au bon fonctionnement de notre organisme. Il faut juste trouver le bon équi

libre en sachant bien les choisir et les repérer.

Pour passer des acides gras aux graisses, nous allons tout d’abord nous intéresser aux nouveaux apports nutritionnels conseillés puis considérer les principaux aliments comportant des graisses cachées, présentes naturellement ou ajoutées lors de la préparation culinaire.

Les nouveaux apports nutritionnels conseillés (ANC) Les apports nutritionnels conseillés (ANC) ont été réactualisés en 2010 par l’Afssa.(1) Par rapport aux anciens ANC, une part plus importante a été laissée aux lipides totaux soit 35 et 40% de l’Apport Energétique Total (AET). Ces nouvelles recommandations sont plus faciles à mettre en pratique car plus proches de nos habitudes alimentaires.

D’autre part, le classement des acides gras a été simplifié avec d’un côté les acides gras indispensables et de l’autre les acides gras non indispensables.

Trois acides gras ont été déterminés indispensables : • l’acide linoléique (LA, C18:2 n-6) • l’acide α-linolénique (ALA, C18:3 n-3) • l’acide docosahexaénoique (DHA, C22:6 n-3).

Pour les acides gras non indispensables, on retrouve

• les acides gras saturés (AGS), l’acide oléique (n-9), l’acide eicosapentaénoïque (EPA) et • un ensemble d’acides gras : polyinsaturés, mono-insaturés, trans et conjugués.

Les acides gras indispensablesOn y retrouve donc la famille des oméga-3 et oméga-6. Pour la prévention des maladies cardiovasculaires les recommandations mettent la priorité au bon équilibre entre ces deux AGI soit un rapport n-6/n-3<5. L’apport

nutritionnel conseillé en oméga-6 est fixé à 4% et en oméga- 3 à 1% de l’apport énergétique total.

En pratique, c’est principalement sur les huiles qu’il faut agir pour répondre à ces besoins. Il devient indis-pensable de les varier et de bien savoir les choisir. C’est ainsi que l’huile d’olive perd son exclusivité par sa faible teneur en oméga 3. Il est conseillé de l’associer, au quo-tidien, avec une huile ayant un bon rapport n-6/n-3. Il s’agit des huiles de colza, de noix et de soja (2 cuillères à soupe/jour pour un besoin de 200kcal/jour).

L’acide docosahexaénoique (DHA) voit ses ANC doublés soit 250mg/j et jusqu’à 750mg/jour pour la somme EPA+DHA dans les pathologies cardiovasculaires. Afin d’assurer un apport suffisant en DHA, une place de choix doit être faite aux poissons gras : sardine, hareng, maquereau, saumon et truite fumée.

Ainsi, il est recommandé de consommer deux fois du poisson par semaine dont une portion (environ 150g pour un besoin de 2000kcal/jour) de poisson gras tout en variant les espèces et en diversifiant les lieux d’approvisionnement afin « de limiter les expositions à un risque particulier (contamination par des substances chimiques et par des micro-organismes) » (2).

Les acides gras non indispensablesLes apports totaux en acides gras saturés (AGS) ont été augmentés (≤ 12% vs ≤8% de l’AET) et trois d’entre eux bénéficient maintenant d’un ANC car fortement athérogènes en cas d’excès :

les acides laurique (C12 :1)

myristique (C14 :1)

et palmitique (C16 :1).

Leur somme doit être <8% de l’apport énergétique total (AET). Ils sont d’autant plus néfastes qu’ils restent invisibles le plus souvent. Ils vont être présents essentiellement dans les produits industriels sous forme d’huile de palme et de coprah (huile de coco) mais également dans les graisses d’origine animale contenues dans le beurre, le fromage, les laitages gras et les viandes.

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L’acide oléique a un ANC fixé entre 15 et 20% de l’AET, cette valeur seuil ne devant pas être dépassée en prévention cardiovasculaire. L’huile d’olive est un aliment de choix pour couvrir les apports en acide oléique. Elle doit être présente au quotidien sans pour autant la consommer de manière exclusive (2 cuillères à soupe/jour pour un besoin de 2000kcal/j).

Pour les autres acides gras non indispensables, l’ANC est de 2% de l’AET.

Du nutriment à l’aliment Après ces rappels sur les apports nutritionnels conseillés intéressons-nous aux graisses cachées. Il convient de bien les identifier car contrairement aux graisses visibles, celles qu’on ajoute pour cuisiner ou pour assaisonner, les graisses cachées sont de plusieurs natures et dans des proportions souvent difficiles à évaluer.

Leur impact sur nos apports en lipides est important pour diverses raisons :

Tout d’abord, l’ajout de graisses augmente l’onctuosité et la palatabilité du produit. C’est pourquoi les industriels ont tendance à en abuser. De plus, le coût du gras est bien moins élevé que celui des protéines. Cela permet à l’industriel d’augmenter le poids d’un produit pour un moindre coût. Enfin, les graisses sont peu satiétantes, il faut consommer une quantité importante d’un aliment gras avant d’être rassasié.

Les viandes, les volailles, les charcuteries, les abats et les œufs. Pour les viandes et les volailles, il faut avant tout oublier cette opposition viande blanche/viande rouge et parler plutôt des volailles et du choix des morceaux de viandes.

Les viandes Ce n’est pas une question de couleur mais bel et bien de choix des morceaux qui différencie la teneur en graisses variant entre 3% et 23%.

Le bœuf comporte plusieurs morceaux maigres (<5%) : le filet, faux filet, rumsteck,…au même titre que le veau (filet, longe, noix,…) et le porc (filet mignon, jambon, jarret,…). L’agneau et le mouton ne comptent que des morceaux gras, à l’inverse du cheval et du lapin.

Les volailles offrent plusieurs avantages. Elles ont, tout d’abord une meilleure répartition des acides gras avec un taux moins élevé en acides gras saturés et ce quelle que soit la volaille. De plus, la chair des volailles est maigre et le gras se localise essentiellement dans la peau. Elles seront donc plus faciles à dégraisser.

Pour les charcuteries, elles renferment toutes des graisses cachées en grandes quantités. Seuls le jambon découenné, dégraissé et le filet de bacon sont maigres.

Côté abats, ils sont dans l’ensemble peu gras mais ils sont riches en cholestérol. On peut conseiller d’en limiter la consommation à une fois tous les 15 jours mais de ne pas les supprimer surtout pour leur richesse en vitamines et en fer.

L’œuf est riche en cholestérol mais sa teneur en protéines de haute qualité, en vitamines et en minéraux en fait un aliment de choix. Des études récentes (3) observent une faible rela-tion entre la consommation d’œuf et l’incidence des mala-dies cardiovasculaires. La consommation d’œuf doit rester une bonne alternative à la viande pour ses valeurs nutritives, ses multiples préparations culinaires et son faible coût.

Les fromages, le lait et autres laitages (yaourt, fromage blanc, petit suisse, préparations laitières). Pour les fromages, le conseil est simple : ils sont tous trop gras. Quand on compare la composition des

TABLE DE COMPOSITION NUTRITIONNELLE*

Fromage pour une portion de 30g Acides gras saturés (g) Calcium (mg)

Roquefort 4.17 172.8

Reblochon 5.52 180.3

Emmental 5.07 147.9

Camembert 5.61 291.3

Buche de chèvre 3.75 28.2

Crottin de chavignol 5.55 37.5

Fromage fondu 4.17 172.8*Référence CICAL 2012

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fromages, le gain est très faible en termes d’apport en acides gras saturés(cf. tableau). Il est préférable d’insister sur la fréquence et la quantité, plutôt que sur le type de fromage. On recommande donc de les varier et de rester entre 30g à 40g de fromage/jour. La très grande différence d’apports en calcium d’un fromage à un autre, est un argument supplémentaire pour bien les varier. Les patients en seront d’autant plus satisfaits, qu’ils pourront continuer à déguster l’ensemble des fromages.

Les laitages sont plus difficiles à choisir car ils sont très variés et le marketing est important. Il est souvent difficile pour le patient de repérer la bonne information nutritionnelle et le plus souvent il ne sait pas l’interpréter. Il est conseillé de se référer uniquement au tableau des valeurs nutritionnelles.

Rien n’empêche de regarder la liste des ingrédients mais l’information ne sera jamais aussi claire. Que faire quand on lit « à base de lait partiellement écrémé » ou encore lorsque l’on trouve à la suite « lait écrémé, crème ».

Il est donc recommandé de choisir des laitages dont la teneur en matières grasses est <3.5%. Ceci va permettre de sortir des 0% pour les patients qui le souhaitent mais également d’être alerté face à des laitages qui par leur packaging semblent maigres.

Par conséquent, de son côté, le lait pourra être choisi écrémé ou demi-écrémé.

Les oléagineux : les noix, noisettes, amandes, cacahuètes et autres fruits à coque. Ces fruits sont riches en graisses insaturées donc recom-mandés surtout en prévention cardiovasculaire. Mais cette richesse en graisse en fait des aliments très caloriques, donc attention aux excès.

Pour cela, un petit conseil : si des patients ont un petit creux en fin de journée ou en fin de matinée, moment où ils craquent facilement sur un morceau fromage, une tranche de saucisson ou encore une barre chocolatée. Conseillez donc des amandes, noix ou noisettes. Leur ri-chesse en fibres en fait des aliments très satiétant. Une pe-tite poignée suffira pour couper rapidement la faim. Elles sont faciles à transporter, à stocker au fond d’un tiroir ou dans un sac à main, discrètes à manger. De plus c’est dans le remplacement d’un aliment riche en acides gras saturés par un autre aliment riche en acides gras insaturés que l’on a les meilleurs résultats d’un point de vue cardiovasculaire.

Les produits industriels Pour finir, abordons maintenant les produits industriels. Il serait souhaitable de ne pas en consommer et de tout faire soi-même. Mais ils sont en accord avec notre mode vie : pratiques, faciles à préparer,…

Il faut juste apprendre à décrypter les étiquettes de manière à choisir les moins riches en graisses et contrairement à ce que l’on pourrait penser, ils sont nombreux sur le marché.

Pour les soupes qui sont un gain de temps, faciles d’emploi et pour certaines, simplement savoureuses, il convient de les choisir avec un apport en matières grasses inférieur à 3%. Ce sera le même conseil pour les poêlées de légumes cuisinés en surgelé.

Pour les plats complets à base de viande ou de poisson, le conseil sera de les choisir avec un apport en matières grasses inférieur à 10%.

Attention à la teneur en sodium de tous ces produits industriels. Moins de 3g de sel ou 1.2g de sodium pour une portion individuelle semble acceptable s’ils sont consommés au quotidien.

Pour les préparations sucrées comme les pâtisseries et les biscuits, c’est avant tout le type de graisses utilisées qu’il faut identifier. Depuis quelques années on retrouve des produits sans graisse hydrogénée ou autre huile de palme ou coprah mais à base d’huile de colza ou de tournesol.

Conclusion Pour répondre aux besoins en acides gras, il est indispensable de contrôler et bien choisir les graisses d’ajout. Mais il ne faut surtout pas oublier les graisses cachées, très insidieuses et demandeuses d’un peu plus d’attention si l’on ne veut pas s’imposer le tout fait « maison ».

RéféRences 1 - AFSSA – Avis de l’Agence française de sécurité sanitaire des aliments relatif à l’actualisation des apports nutritionnels conseillés pour les acides gras.1er mars 2010 ; saisine no 2006-SA-0352 - Anses - Avis de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail relatif aux recommandations sur les bénéfices et les risques liés à la consommation de produits de la pêche dans le cadre de l’actualisation des repères nutritionnels du PNNS. 3 juin 2013 ; Saisine n° 2012- SA-0202.3 - Rong Y et coll. : Egg consumption and risk of coronary heart disease and stroke: dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. 2013; 346: e8539. doi: 10.1136/bmj.e8539.

• Huile d’olive associée à l’huile de colza, soja ou noix • 2 fois du poisson/semaine dont une fois du poisson gras• 30 g de fromage/jour• Laitages : matières grasses <3.5%• Potages et poêlées industriels :matières grasses <3%• Plats préparés complets industriels : matières grasses <10%

REPÈRES PRATIQUES

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La cardiomyopathie hypertrophique : Les nouvelles recommandations de l’ESCOlivier Dubourg*, Nicolas Mansencal*, Philippe Charron** Centre de référence des maladies cardiaques héréditaires, *hôpital Ambroise Paré, Boulogne Billancourt, ** hôpital Pitié-Salpêtrière, Parisolivier.dubourg@apr.aphp.fr

es recommandations de la société européenne de Cardiologie sur les cardiomyopathies hypertrophiques (CMH) ont été publiées(1). Elles actualisent les recommandations déjà existantes de l'ESC 2003(2), de la SFC-HAS 2011(3),

de l'ACC AHA 2011(4) et de l'ASE 2011(5).

Le problème du diagnosticLa Task Force de l’ESC sous la direction de Perry Elliot ne s’est pas limitée à la CMH classique ou sarcomérique mais elle a étendu la définition à toutes les CMH potentielles. Ces recommandations apparaissent donc plus adaptées à la pratique clinique quotidienne. Les principales étiologies concernent la CMH sarcomérique qui représente 40 à 60% des CMH, 25 à 30% sont de cause inconnue et 5 à 10% chez l’adulte sont de cause génétique ou non génétique regroupant des maladies métaboliques, les cardiomyopathies mitochondriales, les maladies neuromusculaires, les syndromes malformatifs, les cardiopathies infiltratives, les cardiopathies endocriniennes et des cardiopathies secondaires.

Le diagnostic de CMH chez l’adulte repose sur la découverte d’une épaisseur du ventricule gauche (VG) supérieure à 15mm en imagerie (> 13mm chez les apparentés adultes) ou bien supérieure à 2 écart-types au-dessus de la moyenne attendue chez les enfants. Le diagnostic étiologique de la CMH repose sur l’analyse attentive du bilan de base (âge, antécédents familiaux, clinique, ECG et échocardiographie) qui va conduire à la réalisation d’autres examens (imagerie, biologie) et permettre de s’orienter vers des étiologies spécifiques ou non.Chez les sujets jeunes, on aura plutôt tendance à s’orien-ter vers les anomalies du métabolisme ou les syndromes malformatifs, alors que chez les sujets âgés ou plus de 65 ans, l’amylose deviendra l’étiologie à évoquer en priorité. Des signes cliniques peuvent aussi orienter : par exemple, une atteinte de l’équilibre plaide en faveur d’une ataxie de Friedriech, un retard mental pour une maladie mitochon-driale ou un syndrome de Noonan ou une maladie de Danon, la présence d’angiokératomes pour une maladie

de Fabry. Sur l’ECG, un PR court fait évoquer une maladie de Pompe ou une maladie de Danon, un BAV une mala-die de Fabry ou une amylose, une hypertrophie VG (HVG) électrique extrême une maladie de Danon. Concernant les anomalies échocardiographiques, une HVG concentrique chez l’enfant plaide pour une maladie de Pompe voir une maladie de Danon, en revanche chez l’adulte, elle plaidera pour une maladie de Fabry ou une cardiopathie infiltrative de type amylose. Sur le plan biologique, différents examens de routine : CPK, bilan hépatique, fonction rénale et hémoglobine sont prescrits alors que d’autres sont recommandés en fonction de l’étio-logie suspectée. (tableau1) Par exemple dans l’amylose, la re-cherche d’une chaîne légère d’immunoglobuline est nécessaire, alors que dans la maladie de Fabry, on fera après 30 ans chez l’homme un dosage plasmatique de l’alpha galactosidase.

DONNÉES ÉCHOGRAPHIQUES ÉVOQUANT DES ATTEINTES SPÉCIFIQUES

Données échographiques Atteintes spécifiques à évoquer

Augmentation de l'épaisseur du septum interauriculaire Amyloïdose

Augmentation de l'épaisseur des valves auriculo-ventriculaires

Amyloïdose ; maladie de Fabry

Augmentation de l'épaisseur de la paroi du VD

Amyloïdose, myocardite, maladie de Fabry, syndrome de Noonan et apparentés

Epanchement péricardique minime ou modéré Amyloïdose, myocardite

Aspect en verre dépoli du myocarde Amyloïdose

HVG concentrique Maladie de Fabry, glycogénose, mutations PRKAG2

HVG concentrique extrême (≥ 30 mm)

Maladie de Danon, Maladie de Pompe

Hypokinésie diffuse du VG (avec ou sans dilatation)

Maladie mitochondriale, amyloïdose liée au transport de tyrosine, mutations PRKAG2, maladie de Danon, myocardite, CMH sarcomérique avancée, maladie de Fabry

Obstruction de l'infundibulum ventriculaire droit

Syndrome de Noonan et associés

Tableau 1

LE POINT SUR...

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L’échocardiographie reste l’examen de référence. (tableau 2) Elle comporte, notamment en incidence parasternale petit axe la mesure de l’épaisseur maximale quelle que soit la localisation. Elle recherche le gradient sous aortique, au repos et lors de la manœuvre de Valsalva. Le seuil de significativité du gradient maximal reste à 30 mmHg.

DOSAGES BIOLOGIQUES CHEZ L'ADULTE AVEC CARDIOMYOPATHIE HYPERTROPHIQUE

Test Commentaire

Hémoglobine L'anémie exacerbe les douleurs thoraciques et la dyspnée et doit être exclue lors de modification des symptômes

Fonction rénale La fonction rénale peut se dégrader en cas d'atteinte ventriculaire gauche sévèreUne baisse du débit de filtration glomérulaire et une protéinurie peuvent se voir dans l'amyloïdose, la maladie de Fabry et les maladies

Transaminases hépatiques

Les tests hépatiques peuvent être perturbés dans les maladies mitochondriales, la maladie de Danon, et les anomalies de la bêta-oxydation

CPK Les CPK peuvent être augmentées dans la maladie de Danon et les maladies mitochondriales

Plasma/leucocyte alpha galactosidase A (chez les hommes de plus de 30 ans)

Basse (<10 % de la normale) ou indétectable chez les hommes ayant une maladie de FabryLes taux plasmatiques et leucocytaires sont souvent normaux chez les femmes si bien que des tests génétiques doivent être alors envisagés lorsque le diagnostic est suspecté

Dosage sérique des immunoglobulines à chaînes légères, immunofixation sérique et urinaire, électrophorèse des urines

- Doivent être envisagés si une amyloïdose est suspectée à l'interrogatoire et par les tests non-invasifs. La confirmation diagnostique nécessite habituellement une analyse histologique

Glycémie à jeun Peut être élevée dans certaines maladies mitochondrialesPeut être basse en cas d’anomalies des acides gras et de la carnitine

BNP et troponine T

Des taux plasmatiques élevés de BNP, NT-proBNP et troponine T sont corrélés à un haut risque cardiovasculaire, et à un risque d'insuffisance cardiaque et de décès

Tests thyroïdiens Vérifiés lors du diagnostic et surveillés tous les 6 mois chez les patients traités par amiodarone

Lactates plasmatiques

Elevés chez certains patients avec maladie mitochondriale

Tableau 2

Chez les patients asymptomatiques ou pour des gradients supérieurs à 50mmHg au repos, l’échocardiographie d’effort n’est pas préconisée, alors qu’elle l’est pour les patients symptomatiques ayant un gradient inférieur à 50 mmHg au repos. L’injection IV d’un produit de contraste viendra compléter l’examen dans les situations où l’apex est mal visualisée, et elle devra aussi être réalisée au cours de l’alcoolisation septale. Les indications de l’ETO sont limitées.

L’IRM cardiaque doit être pratiquée par des équipes entraînées (tableau 3) et sa place diagnostique est bien précisée ; en revanche, la valeur pronostique du rehaussement tardif du gadolinium n’est pas claire car d’une part il est banal dans la CMH et d’autre part il n’y a pas assez de preuves pour lui donner un vrai poids décisionnel quant à l’implantation d’un défibrillateur.

RECOMMANDATIONS IRM

Recommandations IRM Classe Niveau

A faire et interpréter par une équipe expérimentée I C

Indiquée chez les patients avec de mauvaises fenêtres échocardiogra-phiques

I B

Pour préciser l’anatomie et rechercher une fibrose myocardique (gadolinium) IIa B

En cas de CMH apicale IIa C

Pour rechercher une amylose car-diaque IIa C

A faire avant une réduction septale et pour préciser l’anatomie et rechercher une fibrose myocardique (gadolinium)

IIb C

Tableau 3

L’épreuve d’effort avec mesure de la VO2max est recommandée chez les patients très symptomatiques ou pour l’évaluation d’une intolérance à l’effort. On l’utilise aussi pour étudier le profil rythmique, l’évolution de la pression artérielle mais aussi l’apparition du gradient et la tolérance de celui-ci à l’effort. Enfin, la coronarographie est réservée aux patients ayant des facteurs de risque vasculaire et/ou une symptomatologie angineuse et surtout avant une réduction septale.

L’investigation d’une syncope (ou de palpitations) né-cessite une consultation, un ECG, une échocardiogra-

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LE POINT SUR...

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phie, un test d’effort, un Holter de 48 heures et, chez les patients ayant des épisodes récurrents de syncopes inexpliquées, on implantera un enregistreur. Quant aux tests électro-physiologiques, ils ne sont pas recomman-dés pour la stratification du risque rythmique ni pour l’exploration d’une syncope. Ils peuvent avoir un intérêt pour l’évaluation d’une tachycardie supra-ventriculaire persistante ou récidivante, ou avec pré-excitation, ou encore en cas de tachycardie ventriculaire soutenue monomorphe.

Le problème génétiqueUn conseil génétique est recommandé chez tout patient ayant une CMH (quel que soit le contexte familial), sauf si une cause acquise a été identifiée. Il doit être réalisé par des professionnels ayant une formation spécifique. Il comporte une information sur l’origine génétique de la maladie et sur les implications diverses que cela engendre, notamment les modalités de la surveillance médicale au sein de la famille.

Un test génétique est préconisé chez tout premier patient reconnu comme ayant une CMH au sein d’une famille (proband) de façon à pouvoir ensuite utiliser le résultat dans le reste de la famille. Le test génétique doit être fait dans des laboratoires spécialisés habilités. Des analyses post mortem sont recommandées chez les probands décédés.

Lorsqu’une mutation est identifiée chez le proband, un test génétique prédictif est alors préconisé chez les apparentés au premier degré. Le bilan cardiologique et le suivi ultérieur sont à organiser chez les apparentés porteurs de la mutation familiale alors que les apparentés qui ne sont pas porteurs sont alors dispensés du bilan et du suivi cardiologique (de même que leur descendance).

Dans la situation où le bilan génétique chez le proband n’a pas permis d’identifier de mutation, la stratégie de surveillance familiale repose alors sur le bilan cardiologique seul, avec ECG et échocardiographie préconisés chez les apparentés au premier degré à partir de l’âge de 10 ans.Tous les 1 à 2 ans, entre 10 et 20 ans, puis tous les 2 à 5 ans après 20 ans on répètera le bilan, en raison de l’expression cardiaque parfais retardée.

La prise en charge du patient porteur d’une CMH

Le traitement est adapté à chaque situation : chez le sujet asymptomatique, il n’y a pas lieu de donner de traitement mais en revanche, chez le patient symptomatique, qu’un gradient soit présent ou non, le traitement initial recommandé demeure les bêtabloquants à forte dose. En

cas de contre-indication aux bêtabloquants, le vérapamil reste le traitement de substitution. Le disopyramide peut être associé aux bêtabloquants pour réduire le gradient chez le patient symptomatique, en surveillant les effets secondaires éventuels (diplopie en particulier). Chez l’enfant symptomatique, les bêtabloquants restent aussi le traitement de fond. Les diurétiques doivent rester d’utilisation limitée.

Chez les patients résistants au traitement médical, l’attitude va différer selon qu’il existe ou non une obstruction intra-VG.

En présence d’une obstruction intra-VG, les recom-mandations préconisent une évaluation rigoureuse par une équipe pluridisciplinaire expérimentée. Les straté-gies de « réduction septale » sont indiquées chez les pa-tients en classe III et IV de la NYHA et chez lesquels le gra-dient est supérieur à 50 mmHg. Elles peuvent aussi être recommandées chez les patients ayant un gradient et des syncopes inexpliquées récidivantes. La chirurgie de myomectomie reste le traitement recommandé chez les sujets jeunes et chez les patients pour lesquels un geste chirurgical associé est nécessaire, en particulier une re-vascularisation coronaire ou une fuite valvulaire mitrale organique. L’alcoolisation septale constitue une alter-native à la chirurgie pour corriger les autres situations. La myomectomie et l’alcoolisation peuvent être indi-quées en cas d’hypertrophie septale d’au moins 17 mm.

Chez les patients symptomatiques qui ont une obstruction mais chez lesquels la réduction septale par myomectomie ou alcoolisation est contre-indiquée, ou avec un risque élevé de troubles de conduction, la stimulation séquentielle auriculo-ventriculaire est envisagée, pour réduire le gradient et pour faciliter le renforcement du traitement médical. Le choix du stimulateur double chambre peut être licite également dans la situation du patient symptomatique avec risque rythmique justifiant par ailleurs l’implantation d’un défibrillateur. Enfin, l’obstruction importante dans les formes médio-ventriculaires reste rare. L’indication du traitement par inotropes négatifs est toujours de mise mais les résultats ne sont pas aussi probants que dans l’obstruction sous-aortique et certaines équipes ont proposé d’utiliser une approche trans-apicale pour réduire le gradient intraVG.

La CMH se complique parfois d’anévrisme ventriculaire avec risque de troubles du rythme ventriculaire et de thrombus. Un traitement anticoagulant est indiqué mais l’implantation d’un défibrillateur prophylactique n’est pas indiquée en l’absence d’autres facteurs de risque de mort subite car le risque rythmique est mal évalué.

En cas d’insuffisance cardiaque, si la FEVG est conservée (> 50%), les bêtabloquants restent le traitement de fond. Des petites doses de diurétiques peuvent être utilisées pru-

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demment en l’absence d’obstruction. Chez les patients en classe II à IV de la NYHA et en fibrillation auriculaire, une réduction du trouble du rythme est nécessaire. Les inhibi-teurs de l’enzyme de conversion peuvent être associés aux bêtabloquants surtout chez les patients n’ayant pas de gra-dient intra-VG mais une dysfonction systolique avérée ( FE< 50%). Une transplantation cardiaque est toujours possible lorsque le patient reste en classe III à IV de la NYHA malgré un traitement bien conduit et que sa FEVG reste effondrée.

La douleur thoracique à l’exercice sans gradient intra-VG relève aussi du traitement bêtabloquant et/ou des antagonistes cal-ciques. Les dérivés nitrés sont réservés uniquement aux patients qui ont des douleurs de type angineux et sans gradient intra-VG.

En ce qui concerne les troubles du rythme auriculaire, arythmie complète ou flutter, un traitement anticoagulant est la règle, même après retour en rythme sinusal. L’évaluation du risque de saignement doit être faite avec le score HAS-BLED. Le score CHA2DS2-VASc n’est pas utilisable dans la CMH, par contre il est important de mesurer la taille de l’oreillette gauche (OG) pour évaluer le risque de fibrillation atriale. Le traitement anticoagulant recommandé reste les anti-vitamines K, mais ils pourront être substitués dans certains cas par un anti-Xa type rivaroxaban ou apixaban et/ou un inhibiteur direct de la thrombine, le dabigatran. Le double traitement antiagrégant plaquettaire peut être discuté en substitution pour les patients présentant une contre-

indication aux anticoagulants. Le retour en rythme sinusal est préconisé soit par réduction pharmacologique, soit par choc électrique. L’amiodarone est considérée comme le traitement de choix pour le maintien du rythme sinusal. Les bêtabloquants peuvent être utilisés pour ralentir le rythme chez le patient qui reste en fibrillation atriale. Enfin, la réduction de la fibrillation atriale par ablation reste souhaitable pour prolonger le rythme sinusal chez ces patients, en particulier si l’OG n’est pas trop dilatée.

Une ablation du nœud auriculo-ventriculaire précédée de l’implantation d’un stimulateur peut être considérée pour contrôler le rythme cardiaque. Il s’agira d’un pacemaker double chambre DDD chez les patients ayant une fraction d’éjection inférieure à 50%.

La prise en charge du risque de mort subiteLa nouveauté de ces recommandations ESC 2014 réside dans l’évaluation du risque de mort subite en prévention primaire. Elle s’appuie sur une étude récemment publiée (6).

Les sept marqueurs de risque de mort subite sont l’âge, une histoire familiale de mort subite, l’épaisseur maximale du VG, le diamètre de l’OG, le gradient maximum VG au repos ou provoqué, l’existence d’une tachycardie ventriculaire et une histoire de syncope inexpliquée. La formule pour calculer le risque absolu à cinq ans est

LE CALCLATEUR DE MORT SUBITE :

Voiciun exemple de CMH où

le calcul du risque de mort subite

à 5ans est calculé à 2.85 %

et pour lequel undéfibrillateur n’est pas indiqué

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disponible en ligne grâce à un calculateur directement disponible sur le site de l’ESC dans la rubrique Guidelines HCM (1) figure 1. A partir de ces différents paramètres qui peuvent être de nature continue comme l’âge, la valeur maximale du gradient, le diamètre de l’OG et l’épaisseur maximale du VG, ou qui font appel à des réponses binaires du type « oui ou non » comme l’histoire familiale de mort subite, une syncope et la présence d’une tachycardie ventriculaire, on calcule chez un patient donné le risque de mort subite à 5 ans (un exemple de calcul est fourni dans la figure 1).

Pour l’implantation d’un défibrillateur en prévention primaire, les sujets sont classés en trois catégories : bas risque < 4%, risque intermédiaire 4 à 6% et haut risque > 6%. Ainsi, chez les patients à risque inférieur à 4 %, il n’y a pas d’indication au défibrillateur, chez les patients entre 4 et 6 %, un défibrillateur peut être envisagé et chez les patients ayant un risque de décès à cinq ans supérieur à 6 %, l’implantation d’un défibrillateur est recomman-dée. L’évaluation du risque rythmique doit être refaite tous les 1 à 2 ans ou s’il y a des modifications cliniques.

Cette formule validée dans une population de réplication (soit au total un effectif de 3675 patients) connait cependant quelques limites. Elle n’est pas applicable avant 16 ans, chez les athlètes de très haut niveau, chez les patients ayant une maladie métabolique ou en cas de syndromes malformatifs. Le modèle proposé n’utilise pas la pression artérielle à l’effort. Elle n’a pas été validée après alcoolisation ou myomectomie. Elle peut être utilisée jusqu’à une valeur seuil de 35mm de l’épaisseur maximale VG en télédiastole.

En prévention secondaire, après mort subite récupérée ou en cas de troubles du rythme ventriculaire soutenus, l’implantation d’un défibrillateur est recommandée.

Le suivi des patientsLe document recommande un suivi régulier avec consultation, ECG et échocardiographie tous les 12 à 24 mois. Une évaluation plus rapprochée est recommandée en cas d’apparition de symptômes. Un Holter ECG de 48h est à considérer tous les 12 à 24 mois chez les patients stables, tous les 6 à 12 mois en cas de dilatation de l’OG supérieure à 45mm et lorsque les patients se plaignent de palpitations.

L’IRM peut être considérée systématiquement tous les 5 ans chez les patients stables et tous les 2 à 3 ans chez les patients ayant une évolution de leur maladie. Enfin, un test d’effort est à considérer tous les deux à trois ans chez

les patients stables, plus rapidement en cas de nouveaux symptômes.

GrossesseEn cas de grossesse, le risque maternel est faible chez une femme avec CMH, en particulier si les symptômes sont modestes ou absents et si le gradient est lui-même absent ou faible. En revanche, il y a une augmentation significative du risque maternel lorsque le gradient intra-VG est sévère et/ou lorsqu’il existe des symptômes importants et/ou une dysfonction VG.

La question de la grossesse doit donc faire envisager une consultation très spécialisée pour évaluer le risque puis pour assurer la prise en charge pendant la gestation et enfin pour organiser les modalités de l’accouchement. Le conseil génétique constitue également une part souhaitable de la prise en charge. Les bêtabloquants (notamment le métoprolol) doivent être pousuivis pendant la grossesse s’ils étaient utilisés auparavant, ou débutés dès l’apparition des symptômes. L’accouchement par voie basse est habituellement possible et recommandé. Un traitement anticoagulant par anti-vitamine K est recommandé dans la fibrillation atriale et la cardioversion doit être réalisée pour rétablir le rythme sinusal.

Hygiène de vieSur un plan plus général, les conseils d’hygiène de vie préconisent une activité physique récréative adaptée aux symptômes et au risque rythmique, mais rappelons la contre indication absolue du sport de compétition qui est la règle chez tout patient porteur d’une CMH, quel que soit son risque rythmique.

En ce qui concerne le suivi de sujets porteurs de mutation mais sans expression cardiaque, les recommandations pour la pratique du sport sont précisées. L’activité physique est autorisée mais à condition de tenir compte de l’histoire familiale, du gène muté dans la famille, du sport pratiqué, et en gardant le principe d’une réévaluation cardiologique régulière.

Le poids corporel et la consommation d’alcool doivent être contrôlés. Il faut éviter la déshydratation. L’activité sexuelle peut être normale mais en cas de dysfonction érectile, l’utilisation des inhibiteurs des phosphodiestérases type V en particulier chez les patients ayant un obstacle intra-VG n’est pas recommandée. Enfin, les patients doivent recevoir de leur médecin des informations sur leurs thérapeutiques.

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A B O N N E M E N T À L A R E V U E C O R D I A M

P o u r v o u s a b o n n e r à l a r e v u e , r e n d e z - v o u s s u r l e s i t e i n t e r n e t h t t p : / / w w w . e - c o r d i a m . f r / a b o n n e m e n t /

Les vaccinations sont recommandées. Il n’y a pas de limitation pour la conduite de véhicules en dehors des problèmes inhérents à des syncopes ou à l’implantation d’un défibrillateur et dans ces situations, il est préconisé de suivre les recommandations locales de chaque pays.

En ce qui concerne l’activité professionnelle, il n’y a ha-bituellement pas de limitation, en dehors des travaux manuels avec une forte composante physique, qui sont contre-indiqués. Des conseils sont donnés concernant les compagnies d’assurances et les assurances vie et même sur le comportement que doivent avoir les enseignants avec leurs élèves porteurs d’une CMH.

Au total : la Task force de l’ESC a formulé des recomman-dations précises sur la prise en charge globale de la CMH, qui sont résumées dans des tableaux très pratiques à utili-ser. L’une de ces recommandations fait appel à un calcu-lateur disponible en ligne qui fournit une évaluation d’un score prédictif du risque de mort subite à 5 ans et peut aider à prendre la décision d’implanter un défibrillateur.

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and management of hypertrophic cardiomyopathy: The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2014;35:2733-79.

2.Maron BJ, McKenna WJ, Danielson GK, et al. American College of Cardiology/European Society of Cardiology Clinical Expert Consensus Document on Hypertrophic Cardiomyopathy. A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J 2003;24:1965-91.

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Lipotoxicité et cardiomyopathie du patient diabétique Xavier Prieur - INSERM U1087 Nantesxavier.prieur@univ-nantes.fr

LE POINT SUR...

Le syndrome métabolique et le diabète sont des facteurs de risque majeurs pour les maladies cardiovasculaires. En plus des maladies coronariennes, les patients obèses et diabétiques présentent une forte prévalence des

cardiomyopathies non ischémiques. Ces pathologies sont fortement corrélées avec le diabète, l’insulino-résistance et le taux d’hémo-globine glyquée. Sur le plan clinique, cette cardiomyopathie se caractérise par une hypertrophie ventriculaire gauche et une dysfonction diastolique associée à un défaut de remplissage [1,2].L’obésité elle même entraine un remodelage cardiaque qui se traduit aussi par une hypertrophie ventriculaire gauche et une dysfonction diastolique [3]. Sur le plan mécanistique, la physiopathologie n’est pas établie. Différents travaux s’accordent à dire que ces anomalies sont liées à une dysfonction du métabolisme cardiaque dans le contexte diabétique et insulino-résistant. Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués pourrait permettre l’identification de nouvelles pistes pharmaceutiques. Dans cette revue, nous allons nous intéresser aux altérations du métabolisme cardiaque identifiées

dans le diabète de type 2 puis nous nous concentrerons sur le rôle délétère d'un excès de lipides, ou lipotoxicité, au niveau du myocarde [3].

Expansion du tissu adipeux et lipotoxicitéL’obésité se caractérise par une expansion du tissu adipeux. Cependant, de nombreuses publications montrent que les adipocytes ne sont plus fonctionnels chez les patients obèses et insulino-résistants. Le tissu adipeux des patients obèses se caractérise par la présence d’adipocytes hypertrophiques et insulino-résistants ainsi qu’une infiltration macrophagique qui altèrent le fonctionnement du tissu [4]. Ces adipocytes ne sont plus en mesure de stocker les lipides correctement et vont, par conséquent, relarguer des acides gras libres (AGL) en grande quantité dans la circulation.

L’augmentation de la concentration des AGL circulants va favoriser leur dépôt dans différents organes tels que le pancréas, le foie, les muscles et le cœur. Ces dépôts ectopiques de lipides vont activer des voies de stress qui vont affecter le fonctionnement de ces organes, c’est le phénomène de lipotoxicité (Figure 1) [5,6].

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-­‐  Insulinorésistance  -­‐  Dyslipidémie  -­‐  Cardiomyopathie  

Stockage  ectopique  des  lipides    

Obésité  

LIPOTOXICITE  

Expansion  maximale  du  Cssu  adipeux  

Excès  d’acide  gras  

Figure  1  

OBÉSITÉ ET LIPOTOXICITÉ. L’obésité est associée

à un stade de « saturation » du tissu adipeux.

Les lipides ne pouvant plus être stockés

dans ce dernier, ils se déposent de manière

ectopique dans d’autres organes et ils en perturbent

le fonctionnement. Ce phénomène est appelé

la lipotoxicité.

Figure 1

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Figure 2A

Augmentation du contenu intra-myocardique des lipides En 2004, des premières études ont mis en évidence la présence de dépôts ectopiques de lipides chez des patients obèses et diabétiques. Ces dépôts étaient plus marqués chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde [7]. Cette étude portait sur un petit nombre de patients du fait qu'elle nécessitait des biopsies cardiaques. En parallèle, des études sur des cœurs de souris obèses ont mis en évidence une accumulation de triglycérides associée à une dysfonction diastolique [8]. Cette accumulation est liée à une perturbation profonde du métabolisme énergétique cardiaque. En effet, le besoin énergétique est assuré à 80% par les lipides et 20% par les glucides. Cette consommation de glucides est plus marquée en situation post-prandiale car l’internalisation du glucose au niveau cardiaque est stimulée par l’insuline (Figure 2A). Cette stimulation est quasiment abolie dans le cœur des souris obèses et insulino-résistantes, alors qu'au contraire, l’internalisation des acides gras y est augmentée [9].

Pour les études cliniques humaines, l’utilisation de l’IRM a permis quelques années plus tard, de confir-mer que le diabète de type 2 était associé à une aug-mentation du contenu lipidique intra-myocardique [10]. Cette étude portant sur 38 patients diabétiques a montré que le contenu cardiaque en triglycérides, étant positivement corrélé au ratio E/A (flux mitral, onde E = relaxation du ventricule, onde A = contrac-tion de l’oreillette), permet de prédire une dysfonction diastolique.

De nombreuses autres études ont confirmé ces données dans différentes cohortes.

Récemment, une étude pilote utilisant la tomogra-phie par émissions de positons a mis en évidence que l’internalisation des acides gras libres était augmen-tée dans le cœur des patients insulino-résistants [11]. Les méthodes d’IRM ont aussi permis de mettre en évidence la présence de dépôts adipeux péricardique et épicardique [12]. Ils se distinguent des dépôts ectopiques intra-myocardique : il s’agit de tissus adipeux et les TG y sont stockés dans des adipocytes. Cependant, des analyses IRM concordantes démontrent que la quantité de tissu adipeux péricardique et épicardique est également fortement corrélée avec une dysfonction diastolique [13]. L’ensemble de ces données a permis de montrer qu'au niveau cardiaque, le diabète se traduit par une baisse de l’utilisation du glucose au profit d’une augmentation de l’internalisation des lipides, et que l’accumulation de lipides était fortement corrélée à la dysfonction diastolique.

Effet de la prise en charge de l’obésité et du diabète sur la dysfonction diastolique L’obésité altère de nombreux paramètres cardiaques. L’effet de la perte de poids sur la fonction cardiaque, que ce soit suite à des modifications du régime alimentaire ou suite à une chirurgie bariatrique, est

insuline signalisation

glut4

glucose glycolyse

ATP

AG AG Acyl-coA

20%

80%

CD36

Figure  2A  

MÉTABOLISME CARDIAQUE. EN CONDITION

PHYSIOLOGIQUE, Les acides gras (AG)

sont les substrats énergétiques cardiaques préférentiels (80%),

ils sont internalisés par le transporteur CD36 puis

vont être catabolisés au niveau mitochondrial par la béta-

oxydation. En situation post-prandiale, le glucose est

internalisé via le transporteur insulino-dépendant Glut4,

et constitue environ 20% de l’apport énergétique global.

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LE POINT SUR...variable selon le paramètre étudié. Par exemple la pression ventriculaire selon les études peut être diminuée ou inchangée, après une perte de poids [14]. Au contraire, la perte de poids est de manière constante associée avec une baisse de la masse du ventricule gauche et une amélioration de la fonction diastolique [14,15].

Les antidiabétiques ont pour rôle premier de rétablir l’équilibre glycémique. La réduction de l’hémoglobine glyquée a des effets bénéfiques sur les risques d’infarctus [16]. Des études ont caractérisé l’effet de la metformine et des thiazolidinediones (TZD) sur la cardiomyopathie du patient diabétique mais le lien reste mal établi.

Une étude portant sur 78 patients diabétiques de type 2 naïfs, traités par la metformine (2g/jour) ou la pioglitazone (30mg/jour), a mis en évidence que la pioglitazone améliore le volume en fin de diastole mais ne modifie ni la masse du ventricule, ni le ratio E/A. Dans cette même étude, la metformine n’a pas d’effet bénéfique sur ces paramètres [17].

Une étude portant sur des diabétiques de type 2 naïfs conclut également à des effets bénéfiques de la pioglitazone [18].Cependant, une autre étude a conclu à l’absence d’effets de la pioglitazone sur la fonction diastolique mais le groupe contrôle était constitué de patients asymptomatiques traités par la metformine, de ce fait ces études ne sont pas comparables [19].

Chez des rats hypertendus SHHF, la metformine améliorait les paramètres diastoliques et diminuait l’accumulation intramyocardique de triglycérides [20]. Les effets de la metformine n’étant pas clairement établis chez l’homme, une nouvelle étude, MET-DIME est en cours de réalisation avec pour but d’évaluer si la metformine améliore les paramètres cardiaques chez des patients atteints de syndrome métabolique et naïfs de tout traitement [21].

En conclusion, alors que les effets de la perte de poids sur la fonction diastolique sont très clairs, les effets des insulinosensibilisateurs, que ce soit la metformine ou la pioglitazone, sont encore mal documentés et de nouvelles études cliniques sont nécessaires pour évaluer leur effets cardiaques. Les effets des nouveaux anti-diabétiques, inhibiteurs de DPP4 et analogues du GLP1 notamment, sur la fonction diastolique, n’ont pas encore été rapportés. Des études complémentaires sont attendues, surtout qu’une augmentation du risque d’hospitalisation a été récemment mise en évidence dans l’étude SAVOR avec la saxagliptine [22]. De plus, une meilleure compréhension des mécanismes

moléculaires impliqués dans la dysfonction diastolique associée au diabète permettrait de mieux prédire les effets d’un traitement donné en fonction de son mécanisme d’action.

De l’accumulation des lipides à la dysfonction cardiaque Diverses études ont cherché à établir le lien mécanistique entre les perturbations métaboliques et la dysfonction cardiaque. Dans un premier temps, des chercheurs ont mis en évidence un paradoxe énergétique : les cœurs de souris obèses consomment plus d’acides gras mais la production d’énergie sous forme d’ATP est diminuée. Ce paradoxe oriente vers un défaut entre le catabolisme des acides gras (béta-oxydation) et la production d’ATP. Les chercheurs ont montré qu’il existait une dysfonction mitochondriale et qu’au lieu de produire de l’ATP, les mitochondries produisaient des espèces réactives de l’oxygène (ERO) qui vont générer un stress oxydant [23]. Ce phénomène qui consiste à avoir des mitochondries actives sans production d’ATP s’appelle le découplage ; dans le contexte de la lipotoxicité cardiaque, l’origine du découplage n’est pas établie.

D’autres études se sont intéressées aux espèces lipidiques accumulées au niveau cardiaque. En effet, de nombreux travaux ont mis en évidence que les triglycérides n’étaient pas eux-mêmes toxiques mais que d’autres espèces lipi-diques étaient à l’origine de la lipotoxicité [24]. Toujours sur la base d’études animales, deux espèces de lipides in-terviendraient : les diacylglycérols (DAG) et les céramides [25]. Les diacylglycérols [26] et les céramides [27] ont été impliqués dans l’insulino-résistance. Ces lipides activent des kinases, de la famille des protéines kinases C (PKC), qui vont phosphoryler un des acteurs de la voie de signa-lisation de l’insuline, le substrat du récepteur de l'insuline IRS1, et vont favoriser sa dégradation. La dégradation d’IRS1 va empêcher la transduction du signal cellulaire de l’insuline et donc son action biologique. L’accumu-lation de ces espèces lipidiques peut ainsi directement contribuer à l’insulino-résistance cardiaque et à la perte de capacité du cœur d’internaliser et d’oxyder le glucose.

Ces résultats sont particulièrement intéressants car ils proposent des nouvelles pistes thérapeutiques contre l’insulino-résistance cardiaque. En effet, la myriocine, un inhibiteur de la synthèse des céramides, réduit la mortalité dans un modèle murin de lipotoxicité cardiaque [28]. De plus, l’adiponectine, une hormone insulino-sensibilisatrice produite par le tissu adipeux,

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active au niveau cardiaque une enzyme qui dégrade les céramides. Cette action prévient les effets lipotoxiques cardiaques [28].

Dans l’ensemble, ces données montrent que, dans un contexte d’obésité et de diabète de type 2, des concentrations élevées en acides gras libres favorisent leur dépôt ectopique au niveau cardiaque. L’accumulation de lipides va entraîner la production d’espèces lipotoxiques comme les diacylglycérols et les céramides qui vont perturber la voie de signalisation de l’insuline, contribuant à l’insulino-résistance cardiaque, et qui par conséquent vont altérer la capacité du cœur à utiliser le glucose comme substrat énergétique.

De plus, une dysfonction mitochondriale, dont l’origine est mal comprise, altère la production d’ATP et augmente la production d’espèces réactives de l’oxygène. La baisse de production d’ATP entraine un déficit énergétique alors que la production d’espèces réactives de l’oxygène génère un stress qui va altérer la structure des protéines cardiaques en en modifiant la structure (nitrosylation, carbonylation…), affectant ainsi la fonction contractile cardiaque (Figure 2B) [29].

ConclusionLa cardiomyopathie non ischémique caractérisée par une dysfonction diastolique présente une prévalence élevée chez les patients diabétiques. Les mécanismes impliqués dans cette pathologie sont mal compris

mais un dysfonctionnement du métabolisme énergétique cardiaque est mis en cause. Depuis une dizaine d’année, des travaux ont mis en évidence que l’insulino-résistance, caractéristique du diabète de type 2, était associée à une baisse de l’utilisation du glucose au profit des acides gras. L’internalisation accrue des acides gras entraîne une accumulation intra-myocardique de triglycérides, une accumulation de lipides lipotoxiques comme les céramides et les diacylglycérols et un stress oxydant.Les espèces lipotoxiques ont d’une part pour effet de parasiter la voie de signalisation de l’insuline, contribuant ainsi à l’insulino-résistance cardiaque, et d'autre part de stimuler des voies de stress, pouvant aboutir à l’apoptose des cardiomyocytes. Des pistes thérapeutiques visant à inhiber la synthèse ou à activer la dégradation de ces espèces lipotoxiques ont été testées avec succès dans des modèles animaux. D’autre part, le stress oxydant va générer des espèces réactives de l’oxygène qui peuvent entraîner des modifications covalentes des protéines qui, à terme, peuvent affecter la fonction cardiaque.L’avancée des connaissances dans ce domaine pourrait permettre l’identification de nouvelles cibles moléculaires et ainsi ouvrir la voie à de nou-veaux traitements pour la prise en charge des car-diomyopathies du patient diabétique.

MÉTABOLISME CARDIAQUE.

DANS UN CONTEXTE INSULINO-RÉSISTANT,

le transport du glucose est affecté et l’internalisation

des acides gras est augmentée, ce qui va

favoriser un dépôt ectopique de lipides,

l’accumulation d’espèces lipotoxiques, diacylglycérol

(DAG) et céramides, et la formation d’espèces

réactives de l’oxygène (ERO).

Figure 2B

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Assistances cardiaques : Techniques et indicationsNadia Aissaoui, Réanimation médicale CAC Paris-Ouest (Centre d’Assistance Cardio-circulatoire Paris-Ouest), HEGP, Paris nadia.aissaoui13@gmail.com

’insuffisance cardiaque terminale est un problème majeur de santé pu-blique. Le nombre de patients avec insuffisance cardiaque avancée aug-mente contrairement au nombre de greffons cardiaques.

L’assistance circulatoire mécanique fait désormais partie de l’arsenal thérapeutique de l’insuffisance cardiaque avancée, en pont vers la transplantation cardiaque ou en possible alternative à la transplan-tation. Cet article détaille les différentes techniques d’assistance circulatoire, leurs indications ainsi que les critères d’implantation.

L’assistance circulatoire mécanique (ACM) fait désormais partie intégrante de l’arsenal thérapeutique de l’insuffisance cardiaque avancée, en pont vers la transplantation ou en possible alternative à la transplantation cardiaque.

L’ACM désigne un dispositif intra- ou extra-corporel pouvant suppléer totalement ou partiellement les fonctions circulatoires normalement exercées par le cœur.

Les différents types d’ACM sont classés en systèmes de courte durée, utilisés dans l’urgence, et en systèmes « lourds » ou de longue durée, destinés à être implantés pour une période de plusieurs mois voire de manière définitive. Les ACM de courte durée peuvent être proposées dans les situations cliniques suraiguës ou aiguës (choc cardiogénique réfractaire) alors que les ACM de longue durée sont destinées aux insuffisances cardiaques chroniques avancées.

Les assistances de courte durée répondent souvent à un échec de la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique dont la gravité a été sous-estimée, alors qu’il faudrait envisager une greffe ou une assistance dès lors que la symptomatologie reste très sévère malgré un traitement médical optimal ou en cas d‘hospitalisations répétées pour décompensation cardiaque.

Les assistances de courte durée Elles ont pour principal avantage leur relative facilité d’implantation et leur moindre coût par rapport aux assistances de longue durée. Elles ont globalement pour but de permettre, pour une période allant de quelques heures à 3-4 semaines, d’assister un patient en urgence dans l’attente soit d’une récupération, soit d’une autre option thérapeutique nécessitant une évaluation com-plémentaire (essentiellement transplantation ou assis-tance de longue durée).

Parmi les assistances de courte durée, on distingue deux types de techniques utilisées dans l’urgence chez les pa-tients en instabilité hémodynamique majeure.;

- L’Extra-Corporeal Life Support (ECLS)

- La pompe micro-axiale intra-corporelle type Impella LP 5.0 ®

L’ECLS

L’ECLS est l’assistance de l’urgence, permettant une assistance bi-ventriculaire et une oxygénation. Il s’agit d’une circulation extracorporelle, le plus souvent, avec oxygénateur entre la veine et l’artère fémorales [Figure 1].

LE POINT SUR...

IL S’AGIT D’UNE ECLS PÉRIPHÉRIQUE. La canule veineuse draine le sang veineux de l’oreillette

droite via la veine fémorale et la canule artérielle réinjecte le sang oxygéné dans l’aorte via l’artère fémorale.

Figure 1

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La canule implantée dans l’oreillette droite draine le sang veineux qui est oxygéné à travers un oxygénateur de membrane. Il est réinjecté dans l’aorte à un débit variable en fonction du type d’ECLS. En fonction de la position des canules, on distingue les ECLS périphériques et les ECLS centrales.

Dans l’ECLS périphérique, la voie d’abord est fémorale. Une canule de réinjection au niveau de l’artère fémorale superficielle permet d’éviter l’ischémie aiguë de jambe. L’ECLS périphérique assure un débit entre 3 et 5 litres par minute. Elle est la technique de choix dans les situations d’urgence extrême.

Dans l’ECLS centrale, la voie d’abord est thoracique. Cet abord permet l’adjonction d’une canule de décharge dans l’oreillette gauche ou le tronc de l’artère pulmonaire pour éviter ou en cas d’œdème aigu du poumon. L’ECLS centrale assure un débit entre 4 et 6 litres par minute.

L’Impella ®

Il s’agit d’une pompe miniature à flux axial montée sur cathéter introduit par une artère périphérique (artère fémorale ou sous-clavière) pour être placée dans la cavité ventriculaire gauche au travers de la valve aortique. Le sang du ventricule gauche est aspiré par cette pompe vers l’aorte ascendante [Figure 2]. L’Impella n’assiste que le ventricule gauche. Il existe différents types d’Impella en fonction du débit assuré : 2.5, 3.5 et 5.0. Dans le choc cardiogénique réfractaire, il faudra envisager une Impella 5.0 qui assure un débit à 5,0 L/min.

Critères d’implantation

L’indication d’une ACM de courte durée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque avancée est la survenue d’un choc cardiogénique réfractaire. Il s’agit d’un choc cardiogénique qui échappe au traitement médical maximal associant optimisation des inotropes et des pressions de remplissage.

Il n’y a pas de définition précise de l’état de choc cardiogénique réfractaire ni de consensus sur les doses maximales d’inotrope à administrer avant d’envisager l’implantation d’une ACM de courte durée. La règle est d’implanter avant l’installation d’une défaillance multiviscérale. L’ECLS est préférentiellement choisie en cas d’atteinte pulmonaire sévère et/ou de dysfonction bi-ventriculaire alors que l’Impella est réservée aux atteintes mono-ventriculaires gauches et nécessite un opérateur entrainé.

Les assistances de longue duréeLes ACM de longue durée doivent être envisagées chez le patient en insuffisance cardiaque terminale en dehors du cadre de l’urgence extrême.

On distingue les ACM utilisées en cas de défaillance mono-ventriculaire gauche et celles utilisées en cas de défaillance bi-ventriculaire. Le cœur artificiel total implantable pourra être discuté en cas de nécessité de cardiectomie en attente de transplantation.

Assistances longue durée ou cœur artificiel ?

Une assistance circulatoire est implantée en parallèle du cœur et donc, par définition, le cœur natif est laissé en place. Les pompes peuvent être placées à l’extérieur du corps et on parle alors d’assistance paracorporelle. Lorsque qu’elles sont placées à l’intérieur, on parle de système implantable. Le coeur artificiel est placé en série sur la circulation. Le coeur natif est alors réséqué et les 2 ventricules artificiels sont placés entre l’oreillette droite et l’artère pulmonaire à droite et entre l’oreillette gauche et l’aorte à gauche.

En cas de panne, les assistances circulatoires ont pour avantage le fait que le coeur natif peut prendre le relais pour assurer la survie du patient, ce qui n’est pas le cas avec le cœur artificiel total dont le fonctionnement doit être infaillible. Mais le cœur artificiel a pour avantage d’éviter certains problèmes potentiellement liés à la conservation du cœur natif : troubles du rythme, formation de caillots, dysfonctions valvulaires.

Figure 2

LA POMPE MINIATURE À FLUX AXIAL EST MONTÉE SUR CATHÉTER INTRODUIT PAR

L’ARTÈRE FÉMORALE DROITE. Elle est placée dans le ventricule gauche au travers de la valve aortique. Le sang du ventricule gauche

est aspiré par cette pompe vers l’aorte ascendante.

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Ventricules pneumatiques

Ce sont des assistances à débit pulsatile reproduisant fidèlement le fonctionnement du cœur et permettant d’assurer un débit sanguin pulsé similaire à la circulation naturelle [Figure 3]. Les patients assistés par ce genre d’assistance ont un pouls palpable et une pression artérielle mesurable générés par le débit de la pompe.

L’inconvénient tient au fait que ces pompes sont activées par une énergie pneumatique et doivent donc être connectées à des consoles imposantes. De plus elles présentent certains inconvénients inhérents à leurs caractéristiques physiques et à leur mode de fonctionnement (taille volumineuse, présence de valves, faible rendement énergétique, bruit), exposant ainsi les patients à une incidence élevée de complications notamment thrombo-emboliques.Le système d’assistance circulatoire pneumatique paracorporelle Thoratec est le traitement de première intention des défaillances bi-ventriculaires [Figure 4]. La survie à 6 mois sous assistance para-corporelle p-VAD est de l’ordre de 60% et 50% après transplantation.

Assistances monoventriculaires gauches implantables

Seul le ventricule gauche est assisté, pour une longue durée, de l’ordre de quelques mois voire quelques années, par un matériel presque totalement implantable permettant de ce fait une bonne autonomie et le retour du patient à domicile. Il s’agit de pompes intracorporelles qui génèrent un flux continu, non pulsatile, quasiment silencieuses et ne comportant pas de valves. La pompe est reliée à l’apex du ventricule gauche par une canule d’admission

et à l’aorte ascendante par une prothèse d’éjection en dacron. L’alimentation électrique est assurée par un cable tunnelisé sous la peau et relié à une console portative alimentée par des batteries [Figure 3]. Ces ACM ont permis un gain très appréciable en termes de fiabilité mécanique, à tel point qu’elles sont à l’origine de l’essor du concept d’implantation définitive ou « destination therapy », en alternative à la transplantation. La survie globale des patients est supérieure à 75% à 1 an. Les défaillances d’organe, la qualité de vie et le statut NYHA ont été nettement améliorés chez tous les survivants.

Les systèmes préférentiellement utilisés en cas de défail-lance gauche isolée sont les systèmes d’assistance mo-no-ventriculaire gauche à débit continu type HeartMate II et HeartWare [Figure 4].

Cœur artificiel total orthopique

SUR CES SCHÉMAS, ON PEUT VOIR LE SYSTÈME D’ASSISTANCE BIVENTRICULAIRE PARACORPORELLE. Il s’agit du même dispositif utilisé pour assister le ventricule droit et le ventricule gauche. A gauche, la canule d’amission est implantée dans le VG et la canule d’éjection dans l’aorte. A droite, la canule d’amission implantée dans le ventricule

droit ou l’oreillette droite et la canule d’éjection dans l’artère pulmonaire.

Figure 3

IL S’AGIT DES DEUX DISPOSITIFS D’ASSISTANCES VENTRICULAIRES

MONO-GAUCHES LES PLUS UTILISÉS DANS LE MONDE AVEC À GAUCHE LE HEARTMATE II

ET À DROITE LE HEART WARE.

Figure 4

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Le coeur artificiel total est implanté directement dans la cavité thoracique. Des collerettes synthétiques sont suturées au niveau des oreillettes et des tubes synthétiques au niveau de l’aorte et de l’artère pulmonaire. Les orifices de chaque ventricule seront emboîtés dans ces structures [Figure 5]. Les ventricules sont activés par une énergie pneumatique. Compte tenu de sa connexion directe au coeur, le coeur artificiel présente une vraie supériorité hémodynamique par rapport aux assistances circulatoires. Comme avec tout système pneumatique, l’autonomie du patient est limitée par la taille de la console d’activation du système. Son indication principale est le pont à la transplantation notamment dans les cas où la cardiectomie est nécessaire (infection, tumeur, thrombus mural étendu, CIV post-infarctus…). Il faut toutefois préciser que la survie des patients assistés par cœur artificiel total après transplantation cardiaque diminue avec le temps.

Indications L’implantation d’une ACM longue durée répond à différentes stratégies thérapeutiques : permettre l’attente d’une transplantation, la récupération d’un myocarde défaillant, l' alternative à la transplantation, voire l’attente d’une décision définitive L’implantation d’une ACM de longue durée peut être décidée à la suite de l’implantation d’une assistance de courte durée chez un patient entré brutalement en décompensation cardiaque ou chez un patient présentant une cardiopathie chronique avec altération progressive de la fonction cardiaque.

Pont à la transplantation

C’est la principale indication d’implantation d’ACM longue durée. Pour être efficace, l’ACM doit être implantée

au mieux chez des patients stabilisés, sans défaillance poly-viscérale conséquence d’un choc cardiogénique non jugulé. Tout patient listé pour la transplantation doit être considéré comme un candidat potentiel à une ACM.

On peut discuter l’opportunité d’une ACM dans plusieurs cas de figure :

- Chez un patient inscrit sur liste de greffe avec une augmentation de la fréquence de ses décompensations cardiaques et à risque d’attente particulièrement prolongée sur liste de transplantation : groupe rare, gabarit.

- Chez un patient présentant une contre-indication potentiellement réversible à la transplantation cardiaque. C’est le cas notamment de l’hypertension artérielle pulmonaire ou de l’insuffisance rénale.

Pont à la récupération

Cette situation concerne des patients ayant une cardiopathie avancée ischémique et/ou valvulaire, potentiellement réversible après chirurgie. Ces patients peuvent bénéficier d’un traitement chirurgical correcteur associé à la mise en place d’une ACM pour une période de plusieurs mois, le temps que s’opère le remodelage du ventricule.

Implantation définitive ou alternative à la transplantation

C’est cette voie qui soulève actuellement l’enthousiasme et oriente les recherches, requérant le maximum d’innovation et de sophistication technologiques.

La fiabilité et la durabilité des assistances (certains patients ont été assistés plus de cinq ans) ont justifié la notion d’implantation en alternative à la transplantation pour des patients ne pouvant être transplantés. Le caractère de moins en moins invasif des ACM, notamment des

Figure 5

IL S’AGIT D’UN CŒUR ARTIFICIEL TOTAL (A) AVEC LA CONSOLE (B). CETTE CONSOLE TRÈS IMPOSANTE EST NÉCESSAIRE À LA PHASE INITIALE DE L’IMPLANTATION POUR OPTIMISER LES RÉGLAGES. ENSUITE, LE PATIENT PEUT RENTRER À DOMICILE AVEC UNE CONSOLE PLUS MANIABLE (C).

A B C

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turbines à flux axial, doit faire considérer comme potentiel candidat tout patient présentant une contre-indication à la transplantation.

Contre-indications Les contre-indications à une ACM sont le plus souvent relatives : sepsis grave non contrôlé, défaillance multi-organes jugée irréversible, foie de choc, âge > 75 ans, cancer évolutif, et troubles neurologiques graves.

Toute la difficulté devant une dysfonction d’organe est de déterminer si elle est potentiellement réversible après restauration d’une circulation efficace, ou si elle est irréversible et va contre indiquer la mise en œuvre d’une ACM de quelque type que ce soit.

Critères d’implantation Pont à la transplantation

Pour être efficace, l’ACM doit être implantée au mieux de manière programmée ou en urgence différée chez des patients stabilisés, sans défaillance poly-viscérale. Tout patient listé pour une transplantation doit être considéré comme un possible candidat à une ACM.

La classification INTERMACS [Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support] peut être uti-lisée pour stratifier le risque post-opératoire des patients implantés par une ACM de longue durée [Tableau]. Cette classification clinique est née du registre américain INTERMACS qui a colligé l’ensemble des patients assis-tés par ACM de longue durée depuis 2006. Chaque stade est défini par la gravité clinique du patient en insuffisance cardiaque avancée avant implantation et est corrélé au pronostic des patients après implantation d’une ACM. Les patients INTERMACS 2, 3 et 4 sont des candidats idéals pour envisager l’implantation d’une ACM.Etant donné la mortalité importante associée à un

épisode de choc cardiogénique chez un patient ayant une cardiopathie chronique avec une dysfonction VG sévère (> 50% à un mois), un seul épisode de choc suffit à envisager un bilan pré-transplantation et/ou l’implantation d’une assistance de longue durée chez ces patients.

Implantation définitive ou alternative à la transplantation

Les critères d’implantation sont ceux de l’inclusion de l’étude REMATCH : classe IV NYHA depuis 60 jours au moins, sous traitement oral maximal les 90 derniers jours, FEVG≤25%, VO2 max<12 mL/kg/min et contre-indication à la transplantation cardiaque.

Bilan médical à réaliser avant l’implantation Il comporte un bilan biologique, une évaluation échocardiographique spécialisée et du cœur droit, un bilan de transplantabilité, une évaluation neurologique rigoureuse et un bilan psycho-social.

Conclusion Il existe aujourd’hui un panel de dispositifs d’assistance circulatoire qui permet de suppléer au cœur défaillant, aussi bien dans les situations aiguës que chroniques. Dans les deux cas, il ne faut pas attendre avant de prendre la décision d’implantation. Les assistances circulatoires chroniques constituent un traitement à part entière des insuffisances cardiaques réfractaires. Ces techniques ne s’opposent pas à la greffe cardiaque. Dans les cas du pont vers la transplantation, elles permettent d’amener les patients à la greffe en améliorant leur état général tout en évitant qu’ils ne s’aggravent pendant le délai d’attente. Utilisées comme une thérapie définitive, lorsque la greffe est contre-indiquée, elles améliorent qualité de vie et survie.

TABLEAU : STADES INTERMACS

Niveau INTERMACS 1 choc cardiogénique critique « Crash and burn »

Niveau INTERMACS 2 dégradation progressive sous inotropes

Niveau INTERMACS 3 stable mais dépendance aux inotropes

Niveau INTERMACS 4 signes cliniques invalidants au repos avec notamment surcharge hydro-sodée

Niveau INTERMACS 5 activité impossible avec présence de signes de surcharge ou d’une dysfonction rénale modérée

Niveau INTERMACS 6 limitation importante de l’activité physique

Niveau INTERMACS 7 Stade III NYHA fort

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COMMENT JE FAIS... ?

Comment je fais le diagnostic d'une hypercholestérolémie familiale ?Michel Farnier, Point Médical, Dijon - michelfarnier@nerim.net

L'hypercholestérolémie familiale (HF) hétérozygote est une maladie génétique méconnue et par voie de conséquence, insuffisamment traitée. Pourtant il ne s'agit pas d'une maladie rare puisque c'est la maladie monogénique la plus fréquente (prévalence allant de 1/200 à 1/500 selon les estimations pour la forme hétérozygote). Cette maladie monogénique nécessiterait d'être dépistée de façon plus précoce puisque les patients avec HF ont un risque élevé de maladies cardiovasculaires athéromateuses. La forme homozygote exceptionnelle est d'une telle gravité qu'elle est prise en charge en milieu spécialisé.

Quand évoquer le diagnostic de HF hétérozygote ?

Le diagnostic de HF hétérozygote est à évoquer dans les circonstances suivantes :

• Concentration élevée de LDL-cholestérol (LDL-C) > 1.90 g/l chez l'adulte ou > 1.60 g/l chez l'enfant/adolescent

• Parents porteurs de HF

• Présence de dépôts extravasculaires de cholestérol (surtout les xanthomes tendineux)

• Notion d'accidents cardiovasculaires précoces personnels ou familiaux

Comment faire le diagnostic de HF hétéro-zygote en pratique clinique ? Deux approches sont possibles pour le diagnostic de HF :

• Soit l'utilisation de critères cliniques et biologiques : plusieurs grilles de scores ont été proposées, la plus commode pour la pratique quotidienne étant sans doute le score de la Dutch Lipid Clinic (tableau 1)

• Soit le diagnostic génétique qui, en France, est encore peu répandu.L'analyse génétique est utile pour confirmer le diagnostic ou l'affirmer en cas de scores cliniques "probables". Il va de plus faciliter le dépistage en cascade dans la famille. Toutefois, ce diagnostic génétique nécessite l'envoi d'un prélèvement dans l'un des services spécialisés pour le diagnostic génétique des dyslipidémies, ce qui limite pour l'instant la réalisation de l'analyse génétique dans la pratique quotidienne. Dès qu'un patient a un diagnostic de HF hétérozygote, il est capital d'encourager et de réaliser un dépistage en cascade chez tous les parents du 1er degré, ce qui nécessite au minimum un bilan lipidique et, si cela est possible, une réalisation de l'analyse génétique dans les cas où la mutation a été identifiée pour le proposant.

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RéféRences • Farnier M, Bruckert E, Boileau C, Krempf M. Diagnostic et traitement des hyper cholestérolémies familiales (HF) chez l’adulte : recommandations de la Nouvelle Société Française d’Athérosclérose (NSFA). [Diagnostic and treatment of familial hypercholesterolemia (FH) in adult: Guidelines from the New French Society of Atherosclerosis (NSFA)]. Presse Med 2013; 42: 930-50.

• Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Eur Heart J 2013; 34: 3478-90.

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TABLEAU 1 : CRITÈRES DU NETWORK DE LA DUTCH LIPID CLINIC

Critères pour établir un score (à chaque critère correspond un nombre de points) Points

Antécédents familiaux

• Parent au premier degré avec maladie coronarienne ou vasculaire prématurée

(homme < 55 ans, femme < 60 ans)

• Parent au premier degré avec LDL-C > 95° percentile

• Parent au premier degré avec xanthomes tendineux et/ou arc cornéen

• Enfant < 18 ans avec LDL-C > 95° percentile

1

1

2

2

Antécédents personnels

• Maladie coronaire prématurée (homme < 55 ans, femme < 60 ans)

• Artériopathie oblitérante des membres inférieurs ou cérébrale prématurée

2 1

Signes cliniques

• Xanthomes tendineux

• Arc cornéen avant 45 ans

6

4

Données biologiques

• LDL-cholestérol > 3.30 g/l (> 8.5 mmol/l)

• LDL-cholestérol 2.50 – 3.29 g/l (6.5 – 8.4 mmol/l)

• LDL-cholestérol 1.90 – 2.49 g/l (5.0 – 6.4 mmol/l)

• LDL-cholestérol 1.55 – 1.89 g/l (4.0 – 4.9 mmol/l)

8

5

3

1

Analyses génétiques • Mutation causale identifiée

8

DIAGNOSTIC

• Certain si score > 8

• Probable si score 6 – 8

• Possible si score 3 – 5

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heART

Le chirurgien José Perez Pascal Gueret, CHU Henri Mondor, Créteil - pascal.gueret@hmn.aphp.fr

« La peinture satirique répond à mes besoins d’artiste : la liberté de déformer tout en restant dans le domaine de l’art… L’art satirique traduit ma vision personnelle du monde, d’un point de vue soit historique, soit présent soit futuriste »;

ainsi s’exprimait José Perez, peintre caricaturiste amé-ricain de la seconde moitié du XXe siècle.

Futuriste en effet ce tableau de José Perez, peint en 1990, soit 23 ans avant la 1è implantation chez l’homme, le 18 décembre 2013, d’un cœur artificiel total par l’équipe de chirurgie cardiaque de l’Hôpital Européen Georges Pompidou à Paris.

Dans cette toile intitulée « le chirurgien », Perez déve-loppe l’analogie entre une salle d’opération et un garage automobile où les pièces, les organes et en l’occurrence le cœur, sont réparées ou remplacées.

Le patient endormi est allongé sur ce que l’on sup-pose être une table d’opération, le corps recouvert d’un drap immense avec de nombreux replis. A sa droite, sont représentées les pièces détachées mises au rebut et en particulier ce qui semble être le cœur du patient sous la forme de ce moteur en bien mau-vais état, ainsi que le sternum sur lequel les arcs cos-taux ont été conservés. Le thorax est maintenu ouvert par 2 planches de bois entre lesquelles est descendu

Le chirurgien, José Perez, Huile sur toile, 1990

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heARTle « moteur » neuf à l’aide de poulies et de palans.

L’attention du spectateur est attirée par de nombreux autres détails humoristiques : un ouvrier coiffé d’une casquette de chantier guide la manœuvre à l’aide d’un tachéomètre servant à mesurer des angles et des distances; le scialytique est certes articulé comme dans une salle d’opération moderne mais constitué d’une bougie dont la cire s’écoule sur le plan tenu en mains par un des aides opératoires. Cette lampe pourtant de dimensions modestes éclaire l’ensemble de la scène d’une lumière crue, laissant dans l’obscurité différents appareils en arrière plans. Bien que le tableau soit intitulé « le chirurgien », c’est une équipe qui s’affaire autour du patient sans que soit réellement individualisé le maitre d’oeuvre qui effectue l’intervention chirurgicale, à moins que ce rôle soit résumé à la conduite de la descente du moteur neuf dans le thorax du patient.

La disproportion entre la taille du malade et celle des membres de l’équipe chirurgicale évoque les nombreuses illustrations de l’épisode du roman de Jonathan Swift où Gulliver est ligoté au sol par les Lilliputiens.

Ce roman, également satirique, a été écrit après le crack boursier de 1720 lorsque l’accroissement très rapide puis l’effondrement soudain de la richesse a inspiré à son auteur cette métaphore des puissants brutalement réduits à l’impuissance et l’immobilité par des plus faibles.

Peintre américain d’origine mexicaine né en 1929, José Perez fait partie de cette lignée d’artistes humoristiques et caricaturistes, tels que Honoré Daumier en France au XIXè, et avant lui James Gillray ou Thomas Rowlandson en Angleterre dans la seconde moitié du XVIIIè siècle, qui ont utilisé leur talent de dessinateur pour critiquer de façon satirique les hommes politiques mais aussi le corps médical.

Pour José Perez dont les illustrations des principales spécialités médicales et chirurgicales sont rassemblées dans un ouvrage « Perez on Medicine collection » édité en 1999, ces satires sont plus des réflexions humoristiques sur les enjeux et les défis du système de santé des pays développés qu’une critique irrévérencieuse adressée à la médecine.

A B O N N E M E N T À L A R E V U E C O R D I A M

P o u r v o u s a b o n n e r à l a r e v u e , r e n d e z - v o u s s u r l e s i t e i n t e r n e t h t t p : / / w w w . e - c o r d i a m . f r / a b o n n e m e n t /

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MAI / JUIN 2015 32

IMAGE DU MOISCas clinique de RythmologieClaude Sebag, Vincent Algalarrondo Hôpital A. Béclère, Clamart - claude.sebag@abc.aphp.fr Madame B …. 70 ans est atteinte d’une maladie de Steinert avec des troubles cognitifs mineurs, et elle a été plusieurs fois hospitalisée pour des poussées d’insuffisance cardiaque, en rapport avec une CMD évoluée (FEVG 30%). Cette cardiopathie s’accompagne d’une maladie rythmique atriale avec plusieurs accès de FA, laquelle tend à devenir persistante.Il est donc décidé de lui implanter un DAI double chambre (prévention primaire), puis d’entamer un traitement par amiodarone, et secondairement d’essayer de ramener le rythme sinusal par CEE, en profitant alors de la stimula-tion atriale pour éviter une bradycardie majeure.L’intervention a lieu le 10.05.13 (figure 1).

Il s’agit d’un DAI St Jude Médical Ellipse DR réglé en DDI en raison de la FA, avec 3 zones d’intervention en cas de tachycardie :• TV 1, pour des cycles ventriculaires compris entre 400 et 355 ms : moniteur seul• TV 2, pour des cycles compris entre 354 et 280 ms : ATP puis chocs• FV, pour des cycles inférieurs à 280 ms : chocs avec ATP durant la chargeLes suites sont simples et la patiente regagne son do-micile avec une surveillance à distance de son DAI par télécardiologie.Le 8.06.13, un rapport de télécardiologie (figure 2) indique un épisode de tachycardie qui n’a pas néces-sité d’intervention anti tachycardique. NB :- Retour en rythme sinusal, signifie seulement que la fréquence ventriculaire est sortie de la zone TV 1Le canal discrimination affiche l’activité électrique enregistrée entre le coil de défibrillation et le boîtier : il permet de différencier les activités ventriculaires rapides d’éventuels parasites.

Le 12.06.13, le fils de la patiente appelle pour signa-ler que sa mère, aurait ressenti un choc électrique. Le rapport de télécardiologie (figures 3 et 4) indique : FV ; et la patiente, après une phase d’ATP par overdrive ventriculaire pendant la charge du DAI, reçoit bien un choc de 30 joules, qui modifie complètement le tracé. Le rapport signale alors : retour en rythme sinusal.

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RAPPORT DE TÉLÉCARDIOLOGIE DU 8/06/2013

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RAPPORT DE TÉLÉCARDIOLOGIE DU 12/06/2013

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RAPPORT DE TÉLÉCARDIOLOGIE DU 12/06/2013 (suite)

RADIO DE THORAX POST IMPLANTATION DU DAI MONTRANT LE POSITIONNEMENT NORMAL

DES 2 SONDES ATRIALE ET VENTRICULAIRE.

Figure 2

Figure 1

Figure 3

Figure 4

MAI / JUIN 2015 33 CORDIAM

IMAGE DU MOIS

E F

ECG DU 12/06/2013 À L’ARRIVÉE À L’HÔPITAL

La patiente est bien vivante !! elle est hospitalisée en urgence. Le contrôle du DAI à l’arrivée, indique que les impédances des électrodes A et V sont supérieures à 3000 ohms.

Que s'est-il passé ?

Le 8.06.13, le DAI a bien détecté une TSV avec sur le canal A, une fréquence atriale nettement supé-rieure à celle des ventricules (figure 2). Les mar-queurs T1 apparaissent lorsque les cycles ventricu-laires entrent dans la zone dite de TV 1 comprise entre 400 et 355 ms (zone de monitoring seul). Lorsque les cycles ventriculaires s’allongent, le compteur indique une sortie de la zone de tachycardie, et le DAI reprend son mode de fonctionnement de base : en mode DDI. Donc jusqu’ici pas de problème ….Le 12.06.13, les signaux sont complètement différents (figure 3), on enregistre du bruit sur le canal atrial, une activité irrégulière, très rapide, et d’amplitude variable sur le canal ventriculaire et sur le canal discrimination. Les cycles étant inférieurs à 280 ms, le DAI considère qu’il s’agit d’une FV (figure 4) : il entame sa charge et après une phase de stimulation anti tachycardique pendant la charge qui est inefficace, il délivre un choc de 30 joules, qui ramène le calme. Puis le DAI diagnostique un retour en rythme sinusal et se remet en mode de fonctionnement DDI, mais les signaux que l’on voit sur les canaux A et V correspondent à des spikes de stimulation qui ne paraissent pas suivis d’électrogrammes.Effectivement, à l’arrivée l’ECG 12 D (figure 5) enre-gistre bien un rythme sinusal, mais avec des spikes de stimulation A et V inappropriés et inefficaces corres-pondant à des défauts d’écoute et d’entraînement. La radio thoracique montre un déplacement important des 2 sondes (figure 6).

La partie terminale de la sonde ventriculaire étant située dans le tronc veineux innominé, et la sonde atriale est complètement enroulée autour de la face antérieure du boîtier (figure 7).

Le choc électrique, délivré après que la sonde ventri-culaire en passant dans l’OD a enregistré une activité d’allure fibrillatoire, a bien été efficace… sur la FA ! , permettant le retour en rythme sinusal.

Il s’agit d’un « Twiddler’s syndrome ». Syndrome rare survenant après une implantation récente de PM ou de DAI, et lié à une manipulation intempestive du boîtier par le patient qui aboutit à un déplacement des sondes hors de leurs sites d’origine, malgré une fixation active par vis dans notre cas, et à leur enroulement plus ou moins complet autour du boîtier.

RADIOS CENTRÉES SUR LE DÉFIBRILLATEUR MONTRANT SUR LE CLICHÉ DE PROFIL,

L’ENROULEMENT DE LA SONDE ATRIALE EN AVANT DU BOÎTIER.

RADIO DE THORAX MONTRANT LE DÉPLACEMENT DES SONDES

Figure 5

Figure 6

Figure 7

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ACTUALITÉ THÉRAPEUTIQUE

Avis favorable du CHMP pour Lixiana® (edoxaban) :prévention de l’AVC et de l’embolie systémique dans la FA non valvulaire, traitement et prévention des récidives de thromboembolie veineuse Le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence Européenne des médicaments (EMA) recommande l’autorisation de Lixiana® (edoxaban) en une prise par jour pour la prévention des AVC et de l’embolie systémique dans la fibrillation atriale non valvulaire, ainsi que pour le traitement et la prévention des récidives de thromboembolie veineuse en Europe.

L’avis favorable du CHMP s’appuie sur les données des études ENGAGE AF-TIMI 48 et Hokusai-VTEENGAGE AF-TIMI48 est une étude internationale (1393 centres dans 46 pays) comparant l’edoxaban avec la warfarine Elle présente la particularité d’être l’étude la plus grande (21105 patients inclus) et la plus longue (suivi médian 2,8 ans) jamais réalisée avec un anticoagulant oral direct chez des patients souffrant de fibrillation atriale non valvulaire.

Hokusai-VTE est une étude internationale (439 sites dans 37 pays) a permis de comparer l’edoxaban à la warfarine chez les patients souffrant de thrombose vei-neuse profonde symptomatique aiguë et/ou d’embolie pulmonaire. Les résultats de ces deux études ont été publiés dans le New England Journal of Medicine (1, 2)

Daiichi Sankyo espère que la Commission européenne délivrera dans un avenir proche, son autorisation requisepour l’obtention d’une AMM dans tous les états membres de l’Union européenne. D'après le communiqué de presse de Daiichi Sankyo

RéféRences 1 - Giugliano R, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-2104.2 - Büller H, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(15):1406-1415.

Nouveau dans le diabète de type 2 :BYDUREON®, premier analogue du GLP-1 à libération prolongéeBydureon® (exénatide) 2 mg poudre et solvant pour sus-pension injectable sous-cutanée à libération prolongée est un nouveau traitement disponible dans le diabète de type 2. Il est le premier analogue du GLP- 1 à administration heb-domadaire (1). Bydureon® est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 chez les adultes n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolé-rées des traitements oraux. (2) Il est alors prescrit en association : à la metformine, ou aux sulfamides hypoglycémiants ou encore à l’association met-formine et sulfamide hypoglycémiant. Il n’a pas d’indication en monothérapie

Bydureon® est un agoniste au récepteur du GLP-1., il agit à différents niveaux pour réguler la glycémie : au niveau pancréatique, au niveau gastrique et au niveau cérébral en augmentant la satiétéLe GLP endogène ayant une demi-vie très courte il était donc indispensable de disposer d’une forme à libéra-tion prolongée. La technologie des microsphères de polymères biodégradables a été utilisée. Elle permet d’encapsuler les molécules d’exénatide et de les libérer progressivement afin d’assurer une diffusion constante dans la circulation sanguine. Bydureon® a fait l’objet d’un large programme d’études cliniques DURATION, pour démontrer son efficaité sur la glycémie. Ce programme inclut 6 études cliniques dont une étude atteignant une durée de 6 ans.L’étude DURATION-2 comparant l’association Bydureon® + metformine à l’association sitaglip-

tine + metformine a montré des améliorations de la régulation de la glycémie et une action favorable sur le poids corporel par rapport à des doses maximales quoti-diennes de sitagliptine.(3)

L’étude EXSCEL étudiant la sécurité cardiovasculaire du produit est en cours.Bydureon® se présente sous la forme d’un stylo pré-rempli simple d’utilisation, grâce à une bonne prise en main et un dosage unique de 2 mg/semaine. L’administration se fait par auto-injection sous cutanée, au niveau de l’abdomen, de la cuisse ou de l’arrière du bras, une fois par semaine, à n’importe quel moment de la journée. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Bydureon® (≥ 5 %) sont principalement gastro-intestinaux. Ce sont surtout des nausées à l’initiation du traitement mais diminuant avec le temps. Des petits nodules sous-cutanés au site d’injection ont été observés fréquemment au cours des études cliniques ce qui est cohérent avec la formulation (microsphères de polymères). Ils disparaissent au bout de 4 à 8 semaines.

Le Bydureon montre l’engagement d’AstraZeneca qui a l’am-bition d’être un acteur majeur dans le domaine du diabète. D'après le communiqué de presse d'AstraZeneca

RéféRences 1 - AMM européenne en date du 17/06/2011 2 - Résumé des caractéristiques du produit Bydureon®3 - Bergenstal RM et al. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus sitagliptin or pioglitazone as an adjunct to metformin for treatment of type 2 diabetes (DURATION-2): a randomised trial. Lancet 2010;376:431-

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MAI / JUIN 2015

ORGANISATION : OVERCOME

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BYDUREON® est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en association : • à la metformine : En cas d’intolérance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycémiants et si l’écart à l’objectif est supérieur à 1% d’HbA1c sous monothérapie par metformine ou en cas d’intolérance ou de contre-indication aux sulfamides hypoglycémiants et en cas d’échec de la bithérapie orale : association metformine + analogues du GLP-1 si IMC ≥ 30 ou si la prise de poids sous insuline ou la survenue d’hypoglycémies sont une situation préoccupante. • aux sulfamides hypoglycémiants : Si l’objectif glycémique n’est pas atteint malgré une monothérapie par sulfamide hypoglycémiant (metformine non tolérée ou contre-indiquée) et si l’écart à l’objectif est supérieur à 1 % d’HbA1c ou si l’objectif glycémique n’est pas atteint malgré une monothérapie par sulfamide hypoglycémiant (metformine non tolérée ou contre-indiquée) et en cas d’échec de la bithérapie orale : association sulfamide hypoglycémiant + analogues du GLP-1 si IMC ≥ 30 ou si la prise de poids sous insuline est une situation préoccupante. • à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant : Si l’objectif glycémique n’est pas atteint malgré une bithérapie par metformine + sulfamide hypoglycémiant et si l’écart à l’objectif est supérieur à 1 % d’HbA1c ou si l’objectif glycémique n’est pas atteint malgré une trithérapie orale incluant metformine + sulfamide hypoglycémiant : association metformine + sulfamide hypoglycémiant + analogues du GLP-1 si IMC ≥ 30 ou si la prise de poids sous insuline est une situation préoccupante chez les adultes n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements oraux.La mise en place de mesures hygiéno-diététiques efficaces est un préalable nécessaire au traitement médicamenteux du contrôle glycémique, et leur application doit être poursuivie tout au long de la prise en charge.(1) Avant de prescrire, consultez la “Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2” recommandée par la HAS, www.has-sante.fr.

Les mentions légales sont disponibles à l’adresse suivante : www.ema.europa.eu

* AMM européenne en date du 17/06/2011.1) Recommandations HAS/ANSM - Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 - Janvier 2013.

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