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Plan : I. Introduction II. Surveillance biologique d’exposition professionnelle II.1 Analyse des milieux biologiques II.2 Objectifs de la SBEp II.3 Avantages de la SBEp II.4 Limites de la SBEp II.5 Comment mettre en ouvre une démarche de SBE p III. Suivie thérapeutique III. 1 Définition III.2 Objectives III.3 Quels médicaments doit on doser III.4 Indications Conclusion

Conférence Toxicologie 6éme année pharmacie Par : Dr BENBOUDIAF. S

Année universitaire : 2012-2013

BIOTOXICOLOGIE

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I. Introduction : La bio-toxicologie discipline qui s’intéresse à la surveillance biologique de l’exposition aux produits chimiques. Cette biosurveillance (biomonitoring en anglo-saxon) consiste à mesurer des biomarqueurs d’exposition d’un hôte aux différents toxiques ou polluants dans les différents milieux biologiques. Chez l’homme, cette biosurveillance peut se faire soit :

1. En milieu du travail on parle de la biosurveillance d’exposition professionnel 2. Pour le suivi d’une thérapie prescrite on parle du suivi thérapeutique 3. Suivi des toxicomanes au cours d’un sevrage 4. Biosurveillance en intoxication aigue (exp : intoxication aux organophosphorés par le

dosage de l’activité cholinestérasique).

II. Surveillance biologique d’exposition professionnel SBEp En milieu professionnel, pour apprécier si l’exposition à des substances chimiques au cours du travail ne porte pas un risque pour la santé il faut confronter les données reflétant l’exposition réel a l’exposition considérer co-permissible. 3 approches sont utilisées :

1. Analyse de l’air ambiant (SA) : Cas des substances qui entrent principalement dans l’organisme par inhalation, pour apprécier si les conduites de travail sont saines c'est-à-dire les mesures de protection sont efficaces.

2. Analyse des milieux biologiques : Pour déterminer si la quantité absorbée est inférieur à la quantité susceptible d’engendrer un risque inacceptable.

3. Surveillance médicale ou de santé (SS): Alors que la SBE vise à dépister les situations d’exposition insalubres, le dépistage des effets toxiques (SS), évalue l’état de santé des individus dans le but d’identifier ceux qui présentant déjà de manifestation d’intoxication mais si possible, à un stade précoce où elle est réversible. II.1 Analyse en milieux biologiques: A/Définition : La surveillance biologique dans le cadre de la médecine de travail (et de l’environnement) comprend deux activités complémentaires : -Evaluation d’exposition : surveillance biologique d’exposition -Détection précoce des effets toxiques et/ou de facteurs de susceptibilités : surveillance de la santé.

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-La surveillance biologique (SB) consiste à mesurer dans les milieux biologiques de travailleurs exposés à des substances chimiques appelées indicateurs biologiques d’exposition (IBE) et biomarqueurs d’effet. B/ Bioindicateurs (biomarqueurs ou indicateurs Biologiques): B-1/ Bioindicateurs d’exposition : - Bio marqueur de la dose interne : indique qu’une substance exogène a pénétrée dans L’organisme. -Soit le toxique lui-même : exp mesure de plomb dans le sang. -Soit une ou plusieurs de ces métabolites : mesures de l’acide hippurique (mtbtes du toluène) dans l’urine. - Bio marqueurs de la dose biologique efficace : indiquent la quantité d’un agent externe absorbé qui interagit avec des composants subcellulaires critiques exp : mesure d’adduits à l’ADN ou à l’Hb. B-2/ Bio marqueurs d’effets : servant à évaluer un changement biologique ou biochimique dans la cellule ou tissus cibles résultant de l’action d’une substance chimique (identification d’une manifestation d’effets néfastes : aberration chromosomique).

figure1 : Différents biomarqueurs mesurés dans le cadre de la surveillance biotoxicologie

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Figue 2 : Place de la surveillance biotoxicologique II.2 OBJECTIFS DE LA SBEp : Elle tente à répondre aux questions suivantes: Face à tel substance : - Quel est l’indicateur biologique d’exposition le plus pertinent - Sur quel milieu biologique se dose t’il - Quand procéder au prélèvement - Comment interpréter les résultats Pour permettre :

• Une Évaluation du risque sanitaire d’exposition • Mettre les moyens de corrections adéquates ou vérifier l’efficacité des moyens

préventifs existants. II.3 Avantages de la SBEp /SA : -La concentration des substances dans l’air des lieux de travail varie souvent au cours du temps ses variations est plus au moins atténué dans les milieux biologiques et les IBE peuvent ainsi tenir compte d’exposition cumulatifs. - La SB intègre toute les voies d’exposition, le passage à travers la peau est très souvent ignores ou sous estimé, comme lors de l’exposition à des substances non volatiles (éther de glycol, amine aromatique) alors que les concentrations atmosphériques soient très faibles. - La SBE peut être un moyen complémentaire de control de l’efficacité de mesures de prévention.

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- La SBE peut être effectuer à posteriori (avantage notable lors de certains compagnes de prélèvement par exp suite un incident de fabrication). - La SB est plus économique en temps et en moyen que la SA. -La SB intègre tout les sources d’exposition même extraprofessionnelles (exp Pb contenu dans l’eau, aliments, environnement urbain). II.4 Limites de la SBEp :

• Inadaptée à la surveillance des effets de pic d’exposition: HCN, HCOH • Inadaptée à la surveillance d’exposition à des substances à action locale (irritation,

allergie) • Parfois manque de corrélation entre résultat du biomarqueur et prédiction du risque

sanitaire II.5 Comment mettre en ouvre une démarche de SBE p? 1. Acteurs de la SBEp :

salarié  

Médecin  du  travail  

Employeur  

C’est au Médecin de travail d’assurer : • Démarche du SBE • Interprétation et Communication des résultats

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2. Etapes de SBEp 2. 1. La prescription (choix du biomarqueur validé et du milieu biologique) Nécessite la maitrise des connaissances suivantes : a) TOXICOCINETIQUE DES SUBSTANCES ETRANGERES : Quand le paramètre biologique proposé consiste en la détermination de la substance elle-même ou de ses métabolites dans certains milieux biologiques, il est essentiel de préciser d’abord comment la substance est absorbée par les poumons ou le tractus digestif ou intestinal et la peau, ensuite comment elle se distribue dans les différentes compartiments de l’organisme, et biotransformeé et finalement éliminée. Il est également important de connaître si la substance s’accumule dans l’organisme. EXEMPLE :

• On dose la molécule mère quand les processus de biotransformation sont faibles ou inexistantes

Exp: Métaux (DI) ou HBCO (D active) • On dose les métabolites quand la fraction formée est élevée et/ou une corrélation entre

leurs quantité et apparition des effets toxiques. Exp: Dosage des métabolites acides (MAA, EAA) pour les éthers de glycols, formiates pour le méthanol, pour le styrène on l’acides mandélique et phénylglyoxilique et pour le Disulfure de carbone on dose acide 2-thiothiazolidine-4-carboxylique ou TTCA.

b) TOXICODYNAMIQUE (MODE D’ACTION TOXIQUE) : La connaissance des effets toxiques précoces engendrés par une substance industrielle permet généralement une évaluation du risque pour la santé et la définition du niveau permissible du paramètre biologique sélectionné. Exp:

1. Dosage de l’activité cholinestérasique dans le cas d’exposition aux OP. 2. Dosage de l’ALA, PPZ, HGB dans le cadre de BSEp au plomb. 3. Dosage de méthémoglobénémie pour les oxydants.

c) RELATION ENTRE EXPOSITION EXTERNE /DI/EFFET TOXIQUE : -La SBE n’a d’intérêt pratique que lorsque certaines relations entre exposition externe, DI et effet toxique sont connus. -Généralement la SB n’est guère applicable pour apprécier l’exposition aux substances à actions locales et peu absorbées, dans ce cas la relation entre l’exposition externe et l’intensité des effets locaux constitue la seule relation quantitative utile à définir. -Pour les substances susceptibles de pénétrer dans la circulation et d’exercer une action systémique, un paramètre biologique peut fournir diverses informations selon l’état de nos connaissances sur les relations entre exposition externe, DI et risque d’effet toxique.

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2.2 MODALITES PRATIQUES : 1-MOMENT DE PRELEVEMENT selon la demi-vie des composés étudiés on a : - Prélèvement avant le poste (CAD 16H sans exposition). - Prélèvement pendant le poste ou fin de poste (cas des composés a élimination rapide : Tps 1/2 <5H) donc pas d’accumulation dans l’organisme. - Prélèvement la fin de la semaine de travail (cad 4 ou 5 jours de travail consécutifs c’est le cas des substances a demi-vie > 5 H, accumulation au cour de la semaine de travail). - Pour les substances dont l’élimination se fait en plusieurs phases, le moment de prélèvement est choisi en fonction des 2 expositions de la semaine et quotidienne. - Pour les substances a demi-vie très longue, le moment de prélèvement n’a pas d’importance (l’accumulation est au cour des années) donc après quelque semaine d’exposition il’ est possible d’évaluer ces indicateurs a n’importe quel moment. 2-Contrôle de qualité : En pratique seul un nombre limité de tests peut être proposés pour la surveillance régulière des travailleurs exposés, ce sont :

• Pour lesquels on dispose d’informations suffisantes sur la spécificité, la Sensibilité ( cad la capacité de détection des expositions est inférieur à celles considères comme acceptable) ;

• Dont la variabilité biologique et analytique n’est pas excessive ; • Dont l’application matérielle est possible ; • Pour lesquels une norme biologique a été déjà proposée.

a - Fiabilité des résultats : Dépens non seulement de la précision, de l’exactitude et de la spécificité de la technique d’analyse mais aussi des méthodes de collecte et de stockage des échantillons. EXP 1- Problème de décontamination complète, des récipients d’analyse et d’interférences pour les métaux ; 2- variabilité inter laboratoires ne dépens pas seulement des méthodes analytiques ou des différentes instruments utilisés mais surtout de facteur humaine. b- Spécificité de la méthode analytique : 3-Expression des résultats : Par exemple pour corriger le degré de dilution des urines pour mesurer et bien exprimer l’excrétion urinaire en quantité de créatinine chez les travailleurs. 4-Interpritation des résultats : S’effectue par référence à des normes biologiques d’exposition et peut se réaliser à l’échelle individuelle ou au niveau d’un groupe de travailleurs exposés. Il doit tenir compte de l’influence des facteurs endogènes (âge, sexe, maladie, génome…) et exogènes ( alimentation, alcool, tabac…)

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III. Suivi thérapeutique III.1 Définition : Discipline clinique qui vise à améliorer le confort du patient par individualisation de posologie de médicament et pour lequel le bénéfice du suivi thérapeutique est démontré sur la base des données pharmacogénétiques, cliniques, démographiques dans une population générale ou particulière. III.2 Objectifs du suivi thérapeutique : Que peut attendre un clinicien des données pharmacocinétiques?

1. Prouver la toxicité d’un produit liée à un excès de substance active. 2. Vérification de la soumission des patients à la prescription. 3. Une meilleure précision dans l’ajustement de traitement face à des changements de

terrains et d’environnement (pathologie, age, grossesse, tabagisme, obésité..). 4. Interactions médicamenteuses. 5. Posséder une concentration de référence qui pour un individu donné correspond à la

stabilité clinique. 6. Aspect économique, qui part l’optimisation permet de réduire le nombre

d’hospitalisation, leur durée ainsi que la perte des jours de travail. III.3 Quels Médicaments doit-on doser ?

1. Médicaments dont le cœfficient chimio-thérapeutique est bas (marge thérapeutique étroite).

2. La relation entre la dose administrée et l’effet thérapeutique est complexe. 3. La corrélation entre les concentrations sanguines et l’effet thérapeutique et toxique est établie. 4. Absence de mesure clinique simple. III.4 Indications du Suivi thérapeutique:

1. En début de traitement pour ajuster la dose administrée: il sera nécessaire d’effectuer le dosage quand la concentration sera à l’équilibre soit après un temps égal à 6 demi-vies.

2. En cas de modification de la dose ou d’une co-prescription 3. En cas d’échec thérapeutique. 4. En cas d’intoxication. 5. En cas d’affection intercurrente ou de modification physiologique. 6. En contrôle de routine (constituer une référence individuelle en cas de problèmes

ultérieurs).

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Classe     Molécules     Intérêt  du  STP  Antiépileptique     Carbamazépine Phénomène d’auto-induction enzymatique

- Résorption dose dépendante - Variation inter et intra –individuelle

Phénobarbital Phénomène d’accoutumance aux effets sédatifs et probablement pour l’effet antiépileptique; le suivi permet de différencier la résistance à un traitement d’une non- compliance au traitement et permette d’éviter un surdosage (risque de coma)

Acide valproique

beaucoup de fluctuation inter et intra-individuelle au cours du nyctémérel. - Risque d’hépatotoxicité surtout chez l’enfant

Cardiotonique     Digoxine - La biodisponibilité de la digoxine peut varier selon la forme galénique.

- Différents facteurs physiopathologiques modifient les taux plasmatique.

- Zone thérapeutique étroite =très grand risque de cardiotoxicité.

Antiasthmatique     Théophylline - Faible index thérapeutique (pneumotoxicité et neurotoxicité et

caridiotoxique) - Variabilité de la clairance et des différentes formes galéniques à libération prolongée.

immunosuprésseurs   Ciclosporine - Marge thérapeutique étroite - Les conséquence d’un sous dosage peuvent être désastreuse (rejet de greffe, décès), il en est de même en cas de surdosage avec le risque d’apparition d’une néphrotoxicité. - Pharmacocinétique qui présente une grande variabilité intra et interindividuelle (biodisponibilité est sujette à une large fluctuation) Risque important d’interaction médicamenteuse.

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Guide de prélèvements pour certains médicaments Antiépileptiques cardiotonique immunosuprésseurs Carbamazépine Phénobarital VPA Digoxine Ciclosporine Demi vie Adulte:

5 -27 h Enfant: 5-27 h

Adulte: 50h Enfant: 30h

Adulte 6-17h Enfant 4-14h

Adulte: 1.6 jours Enfant: 11-50h

18H

Etat d’équilibre

Adulte: 1-2 semaines Enfant: 1semaine

Adulte: 2 -3 semaines Enfant: 1-2 semaines

Adulte: 2-4 jours Enfant: 1-3jours

Adulte: 1-2 semaines Enfant: 2-10jours

5-6J

Quand prélever

2 semaines après le début de traitement juste avant la prise (C0)

2 semaines après le début de traitement juste avant la prise (C0)

1 semaine après le début de traitement juste avant la prise (C0)

1 semaine après le début de traitement juste avant la prise (C0)

1 semaine après le début de traitement Juste avant la prise (C0) Et 2h après la prise (Cmax)

Comment prélever

sérum (tube sec) Plasma (héparine- EDTA)

Sang total (EDTA-héparine)

Zone thérapeutique

4 – 8µg/ml

15-30µg/ml

50-100µg/ml

Adulte: 0.8-2 ng/ml Enfant: 1 ng/ml

Zone thérapeutque variable selon la date de transplantation

CONCLUSION :

• La surveillance biologique des expositions (SBE) est partie intégrante de la démarche globale de gestion des risques sanitaires

• En milieu du travail elle représente le meilleur moyen d’évaluation d’exposition réelle • En clinique le suivi thérapeutique constitue un moyen efficace et un guide pour le

clinicien pour le choix de modalités de thérapie et l’orientation de décision • L'interprétation des résultats reste un point délicat de ce moyen de prévention du fait

de la variabilité qui s'attache à toute analyse biologique sur le vivant.