axe hypothalamo-hypophyso- surrénalien et anesthésie/réanimation v. compère département...

Axe hypothalamo-hypophyso-

surrénalien et

Anesthésie/Réanimation

V. Compère

Département d’Anesthésie-Réanimation

CHU de Rouen

Physiologie

CRH

Glucocorticoïdes

ACTH

Physiologie

HL NPV

NA

NDM

NVM

3è

me ven

tricule

PFA

HYPOTHALAMUS

CRH AVP

Noyau paraventriculaire

Physiologie

Hypothalamus

Adénohypophyse

CRH/AVP

JP ACTH β-LPHPro-γ-MSH

POMC

Lobe antérieur

Glandes Surrénales

Surrénale

Surrénale

ReinRein

Physiologie

minéralocorticoïdes

glucocorticoïdes

androgènes

cathécolamines

Cortex

Medulla

Synthèse des stéroïdes

CHOLESTEROL

PROGESTERONE

DEOXYCORTICOSTERONE

CORTICOSTERONE

PREGNENOLONE

P450SCC

3βHSD

21 HYDROXYLASE

11β HYDROXYLASE

METABOLITES INACTIFS

11β HYDROXYSTEROÏDE DESHYDROGENASE

ALDOSTERONE

glomérulée

DEHYDROEPIANDROSTERONE

réticulée

fasciculée

Glucocorticoïdes

Cortisol binding globulin ou

transcortine

Glucocorticoïdesactifs

LIBRE10 %

90 %

PLASMA

Effets des glucorticoïdes

Effets métaboliquesEffets métaboliques

Effets immunologiques et Effets immunologiques et anti inflammatoiresanti inflammatoires

Effets cardiovasculairesEffets cardiovasculairesNéoglucogenèseGlycogénolyse

Résistance à l’insuline

Lipolysecapture glucose par adipocytes

synthèse protéiqueProtéolyse musculaire

Hyperglycémie

Lymphocytes circulantsHyperleucocytose

Migration des neutrophile vers l’inflammationSécrétion macrophagique (MIF)Apoptose pour les éosinophiles

IL-1, IL-2, IL-3, IL-6IFN-, TNF-Eicosanoides,

bradykinine

IL-10IL-1 RcAgonistSoluble TNF Rc

TGF-b

Production COX, NOSi

Facteurspro-inflammatoires

Facteursanti-inflammatoires

Intégrité endothélialePerméabilité vasculaire

Production de NOFacteurs vasodilatateurs

Potentialise l’action des vasopresseurs

Physiologie

Cooper et al., NEJM 2003

Physiologie

AnxiétéChirurgieSepsis

Etat de choc


Fong et al.,

J Exp Med 1989

TNF-

0 1 32 64 75 8 9

5

10

15

20

25

heures

Quantitépg/ml

IL-1 IL-6

Sepsis

Cytokine Système Effets Références

IL-1, Portions de surrénales de rat, culture de cellules dispersées

↑ Corticostérone Gwosdow et al., 1992

IL-1 Culture de cellules surrénaliennes humaines Aucun effet sur le cortisol Harlin et Parker, 1991

IL-1 Perfusion in situ ↑ Corticostérone relayée par les prostaglandines Roh et al., 1987

IL-1 Cellules de surrénales humaines ↑ Cortisol, pas d’effet en présence du surnageant des monocytes

Whitcomb et al., 1988

IL-1 Cellules de surrénales bovines ↑ Cortisol relayée par les prostaglandines Winter et al., 1990

IL-1 Coupes surrénaliennes ↑ Corticostérone Andreis et al., 1991

IL-1 Cellules de surrénale de rat ↑ Corticostérone relayée par les prostaglandines Tominaga et al., 1991

IL-1 Zone glomérulée isolée, bandes capsulaires ↓ Sécrétion d’aldostérone induite par l’angiotensine

Andreis et al., 1992

IL-1 Cellules chromaffines ↑ VIP, ↓ Met-enkephaline Eskay et Eiden 1992

IL-1 Cellules surrénaliennes ↑ Adrénaline, ↑ corticostérone à médiation -adrénergique

O’Connell et al., 1994

IL-1 Cellules de la zone glomérulée ↓ Sécrétion d’aldostérone induite par l’angiotensine

Natarajan et al., 1989


IL-6 Culture de cellules surrénaliennes ↑ Corticostérone Salas et al., 1990


TNF- Cellules chromaffines ↑ VIP, ↓ Met-enkephaline Eskay et Eiden 1992

TNF- Surrénale fœtale humaine ↑ ARNm IGF-II Ilvesmaki et al., 1993

TNF- Cellules de la zone glomérulée ↓ Aldostérone induite par l’angiotensine et l’ACTH

Natarajan et al., 1989

TNF- Surrénale fœtale humaine ↓ Cortisol, Jaattela et al., 1990

IFN- Surrénale fœtale humaine ↑ ARNm IGF-II Ilvesmaki et al., 1993

Sepsis

Sepsis

Lenczowski et al., ANYA 1998

Rôle de l’IL-6

ACTH (pg/ml) CORTISOL (ng/ml)

IVIV

IPIP

Sepsis

Agents infectieux

CYTOKINES

Monocytes, macrophages, neutrophiles,……

glucocorticoïdes

ACTH

surrénale

Carlson et al., Crit Care Medic 2006

500

400

300

200

100

0Matin

SEPSIS

***

Soir

***

C

Co

rtic

os

téro

ne

(n

g/m

l)

24 hCRH

Sepsis

Sepsis

020406080

100120140160180200

PLASMA ACTH(pg/ml)

PLASMA CS(ng/ml)

ADRENAL CS(ng/ml)

SHAM CLP 20 H

Koo et al., Crit Care Med 2001

**

Sepsis

050

100150200250300350400450500

BEFORE ACTH AFTER ACTH

SHAM CLP 20 H

*

Koo et al., Crit Care Med 2001

Insuffisance Insuffisance surrénaliennesurrénalienne

relativerelative

Sepsis et ISR

Soni et al., AJM 1990

Insuffisance surrénalienne relativeInsuffisance surrénalienne relativeLa concentration plasmatique de cortisol, normale ou élevée, est inadaptée au stressLa concentration plasmatique de cortisol, normale ou élevée, est inadaptée au stress

Le patient ne peut plus répondre à un stress supplémentaireLe patient ne peut plus répondre à un stress supplémentaireLe test à l’ACTH est anormalLe test à l’ACTH est anormal

Volontaires sains

ISR

Etude(année)

n Test % NR

Bouachour(1994)

32

Synacthène 0.25 mgSeuil 7 g/dl

Seuil 9 g/dl

69

75

Annane(2002) 299 Synacthène 0.25 mg

Seuil 9.0 g/dl76

Annane(2000) 189

Synacthène 0.25 mgSeuil 9.0 g/dl

55

Rothwell (1991) 32

Corticotropin dose ?Seuil 9 g/dl

39

Oppert(2000) 20

Synacthène 0.25 mgSeuil 7.2g/dl

55

Bollaert(1998) 41 Synacthène 0.25 mg

Seuil 6 g/dl29

Soni(1995) 21

ACTH 1 g puis 250 g NR si Cortisol à30 mn post 250 g < 18 g/dl

24

Incidence ISR et sepsis

Hamrahian et al., NEJM 2004

ISR

http://content.nejm.org/content/vol350/issue16/images/large/08t2.jpeg

Définition ISR

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 7 14 21 28Time (days)

max > 9 µg/dl

Pro

bab

ilit

y of

su

rviv

al

max 9 µg/dl

Annane et al., JAMA 2000

Définition ISR


n CritèresMortalité

Mortalité NR Mortalité R Mortalitéglobale

Rothwell(1991)

32 ? 100 31 60

Soni(1995)

21 28 jrs 80 44 52

Annane(2000)

189 28 jrs 73 42 59

Annane(2002)

299 28 jrs 63 53 58

Bollaert(1998)

41 28 jrs 75 67 56

Mortalité ISR

Méta-analyseMéta-analyse

Cronin et al., Crit Care Med 1995

- 9 études de bonne qualité

- 1 étude en faveur

- Mortalité : RR = 1.13

- Surinfection : RR = 0.92

- Hémorragie digestive : RR = 1.17

Conclusion :Conclusion :

- Inefficace - Inefficace

- Délétère- Délétère

Sepsis et glucorticoïdes

Oui, mais …. Auteurs Produits Posologie Durée

Luce, 1988 Méthylprednisolone 30 mg/kg/6 h 24 h

Vassc, 1987 Méthylprednisolone 30 mg/kg bolus+ 5 mg/Kg

9 h

Bone, 1987 Méthylprednisolone 30 mg/kg 24 h

Lucas, 1984 Dexaméthasone 6 mg/Kg 48 h

Corticothérapie type « assaut cortisonique » Corticothérapie type « assaut cortisonique »

- Forte posologie - Forte posologie

- Courte durée- Courte durée



63/53%Fludrocortisone 50 Fludrocortisone 50 μμggHSHC 200 mgHSHC 200 mg


Annane D et al., BMJ 2004

Sepsis et surrénale

Insuffisance surrénaleabsolue

< 15 g/dL

> 15 g/dL

Traitement

Cortisol Cortisol plasmatiqueplasmatique

Delta < 9 g/dL

Delta > 9 g/dL

Insuffisance surrénale relative

Traitement

Test de stimulation à l’ACTH

Annane et al., JAMA 2002SFAR 2005

La corticothérapie est recommandée précocement au cours du choc septique chez les patients non répondeurs à l’injection de 250 µg d’ACTH (augmentation de la cortisolémie < 9 µg/dl) (Grade B). L’hémisuccinate d’hydrocortisone à la posologie de 200 à 300 mg/j, est recommandé pendant au moins 5 jours, suivie d’une décroissance progressive (Grade E).

Bellissant et al.

Clin Pharmacol Ther 2000



Pas d’effet sur la mortalitéPas d’effet sur la mortalité Plus de surinfectionPlus de surinfection

Problème de définition de l’IRAProblème de définition de l’IRAAbsence de fludrocortisoneAbsence de fludrocortisoneGravité du choc septiqueGravité du choc septique

Etomidate et sepsis et ISR

72 patients 68 IRA 94 % IRAAnalyse mortalité en sous groupe (75% vs 55%)Etomidate + HSHC = répondeurAnnane et al., JAMA 2003

Etude rétrospective (152 patients) 76% ISR vs 51%Mortalité identiqueMohammad et al., Critical care 2006


Corticus, Crit Care Med 2007

118 patients prospectif sepsis abdominalNo deleterious impact of etomidate anesthesia on adrenal function tests and survival was observed in these patients Riché et al., Intens Care Medic 2007

60 enfants rétrospectif MéniongoccocieOur data imply that even one single bolus of etomidate negatively influences adrenal function for at least 24h. It might therefore increase risk of death Den Brincker et al., intens Care Medic 2008

A single bolus infusion of etomidate resulted in wide adrenal inhibition in critically ill patients. However, this alteration was reversible by 48h following the drug administration. The empirical use of steroid supplementation for 48h following a single dose of etomidate in ICU patients without septic shock should thus be considered. Vinclair et al., intens Care Medic 2008


AFAR 2007

Am Jorn of emerg Medic 2008

Chest 2005


Etomidate

79-80 81-82 mortalité 25% 44% ETOMIDATE ? Lendingham et Watt, Lancet 1983 Polémique Lancet 1983 (20 lettres à l’éditeur) Série complète (428 patients) confirme imputabilité étomidate Watt et Lendingham, Anesthesia 1984 Inhibition of adrenal steroidogenesis by the anesthetic etomidate Wagner et al., NEJM 1984

60

50

40

30

20

10

0

Ledingham IM et al. Intensive Care Med 1983;9:171Ledingham IM et al. Lancet 1983;1:1270

1979 - 1980

Mo

rta

lité

(%

)

1981 - 1982

25%

P<0.05 44%

EtomidateBenzodiazépines

Mo

rta

lité

(%

)

80

60

50

40

30

20

10

0

Watt I et al. Anaesthesia 1984;39:973-81Fellows IW et al. Br Med J 1983;2887:1835-7

28%

P<0.05

77%

Etomidate

17-HYDROXYPROGESTERONE

11-DEOXYCORTISOL

CORTISOL

21 HYDROXYLASE

11β HYDROXYLASE

Etomidate = Inhibition Etomidate = Inhibition réversible de la 11-réversible de la 11---

hydroxylasehydroxylase

Etomidate

Témoin

Etomidate

11β HYDROXYLASE

CHOLESTEROL

PROGESTERONE

DEOXYCORTICOSTERONE

CORTICOSTERONE

PREGNENOLONE

P450SCC

3βHSD

21 HYDROXYLASE

11β HYDROXYLASE



fasciculée glomérulée réticulée

=

=

= =

=

=

glucocorticoïde aldostérone androgène

Etomidate

Chirurgie colorectale

- Insuffisance surrénale < 24h - Pas d’effet délétères démontré en terme de morbidité mortalité

Stuttmann R et al. Anaesthesist 1988

Etomidate0,2 à 0,3 mg/kg

HSHC 100mg sur 10hHSHC 100mg sur 10h

PlaceboPlacebo

Remplissage moindre

Etomidate

fasciculée glomérulée réticulée

=

=

glucocorticoïde aldostérone androgène

=

= =

CHOLESTEROL

PROGESTERONE

DEOXYCORTICOSTERONE

CORTICOSTERONE

PREGNENOLONE

P450SCC

3βHSD

21 HYDROXYLASE

11β HYDROXYLASE



Propofol

Van Hemelrijck et al., Anesth Analg 1995

MAIS Zhang et al. constate un effet inhibiteur même si modeste (2000)

Propofol/PentobarbitalIn vitro: CI50 Propofol: 1.7 10-4

Thiopentone: 1.6 10-4

Etomidate: 1 10-7

Lambert et al. BJA 1985

Propofol

Midazolam

In vitro: (Holloway et al. JSB 1989)

17-HYDROXYPROGESTERONE

11-DEOXYCORTISOL

CORTISOL

21 HYDROXYLASE

11β HYDROXYLASE

VIA PBR

In Vivo: Etomidate 12.5 5.9 Midazolam 12.5 7.6Crozier et al., Anesthesiology 1987

ACTHFuduka et al., Anesthesiology 2003

Phéochromocytome

Tumeurs développées à partir des cellules chromaffines et capables de sécréter les catécholamines :

Noradrénaline prédominante parfois exclusivement.

L'hypersécrétion se traduit par :

HTA sévère +++, paroxystiquecéphalées sueurs permanentes Très évocateurtachycardie, tremblements

horripilations, mydriasehyperglycémie

Possibilité d'hypotension orthostatique et de collapsus, de diabète

Principe :Prise en charge pharmacologique visant à limiter l’effet des catécholamines

présentent en excès.

Objectif : Corriger une hypertension maligne et son retentissement vasculaireCorriger une atteinte myocardique (trouble du rythme – ischémie)

Préparation à l’intervention chirurgicale : limiter les épisodes hypertensifs peropératoires.

De plus :Bilan cardiaque complet (échographie cardiaque et holter des 24 h)

Préparation pharmacologiquePréparation pharmacologique

Phéochromocytome

Blocage sympathique pharmacologique

Méthode :Blocage des récepteurs -adrénergiques en première intentionBlocage des récepteurs -adrénergiques uniquement si nécessaire

tachycardie – Sécrétion adrénaline

Utiliser des molécules de durée d’action courte (maniabilité)

En pratique :Prazosine (Alpress)Uradipil (Eupressyl )

Posologie croissante normalisation PA sans hypotension orthostatique

Phéochromocytome

Stratégie anesthésique

Série Américaine de 143 patients de 1983-1996 (Laparatomie) -bloquants : 90%-bloquants : 63%

Deux observations Françaises en 1995 (Laparoscopie) Inhibiteurs calcique (nicardipine) et -bloquant (labetalol)

Série Belge de 8 patients en 1996-1997 (Laparoscopie) -bloquants : 3 patients; -bloquants : 5 patients Inhibiteurs calciques : 5 patients; IEC : 3 patients

Série Française de 7 patients 2000 (Laparoscopie) -bloquants (labetalol)

Série Française de 18 patients en 1997-2002 (Laparoscopie)-bloquants : prazosine (Alpress)-bloquants : bisoprolol (Detensiel)

Kinney et al. Anesth Analg 2000Mann et al. Br J Anaesth 1996Joris et al. Anesth Analg 1999Atallah et al. Br J Anaesth 2001Tauzin-Fin et al.. Br J Anaesth 2004

Chirurgie : laparotomie laparoscopie (1992)

Position au bloc opératoire :

Décubitus latéralProclive 30°

Durée de chirurgie : Variables selon les séries - 180 min (Tauzin-Fin et al. Br J Anaesth 2004)

- 90 min (Joris et al. Anesth Analg 1999)

Peropératoire

0

10000

20000

30000

40000

Avant

indu

ction

Man

iplul

atio

n

En SSPI

Tauzin-Fin P et al. AFAR 2002

Libération de catécholamines : (1) Insufflation du pneumopéritoine

(2) Mobilisation tumorale

Peropératoire

Hypnotiques : Eviter la kétamine (effets sympathomimétiques)

Halogénés : Eviter l’halothane (potentialisation effets arythmogènes)

Morphiniques : absence de recommandation particulière

Curares : Utilisation recommandée mais en évitant :- atracurium (histaminolibération)- succinylcholine ( tonus sympathique)

Protocole utilisé publié en France : Propofol/SévofluraneSufentanilCisatracurium

Colson P et coll. AFAR 1991Tauzin-Fin P et al. AFAR 2002

Peropératoire

Mesure invasive de la pression artérielle

Surveillance continue des évènements hypertensifs et de la réponse au traitement

Evaluation de la volémie ( PP)

Mallat J et al. Can J Anesth 2003Tauzin-Fin et al. Br J Anaesth 2004

Peropératoire

Molécules voie intraveineuse à action rapide et brève :

Traitement poussée HTA : Inhibiteur calcique : Nicardipine (1-2 mg iv puis 1-6 mg/h)

bloquant : Uradipil (25 mg puis 0,1 à 1 mg/kg/h)

Traitement poussée tachycardie : bloquant : Esmolol (500µg/kg puis 50 à 200 µg/kg/min)

Peropératoire

Complications:Complications:- HTA paroxistiqueHTA paroxistique- Myocardiopathie adrénergiqueMyocardiopathie adrénergique- Troubles du rythmeTroubles du rythme- HypokaliémieHypokaliémie- Hypotension après exérèse chirurgicaleHypotension après exérèse chirurgicale

Mortalité

Luo A et al. Chin Med J 2002

Série de 258 patients Mortalité

Period 1: 1955 – 1975 8 %Period 2: 1976 – 1994 1,2 %Period 3: 1995 – 2001 0 %

Postopératoire

Persistance HTA ou a contrario hypotensionPersistance HTA ou a contrario hypotensionHypoglycémieHypoglycémieSi surrénalectomie bilatérale: Traitement substitutifSi surrénalectomie bilatérale: Traitement substitutif

Conclusion

Pré-opératoire :

- Préparation pharmacologique ne faisant pas retarder la chirurgie- Bilan préopératoire : échographie cardiaque et Holter

Peropératoire :

- Laparoscopie en décubitus latéral- HTA et tachycardie à l’insufflation et manipulation de la tumeur.- Hypotension possible au décours immédiat- Molécules à disposition : nicardipine, uradipil, esmolol, sympathomimétique- PA sanglante

Postopératoire : - SSPI quelques heures puis retour en salle- Morbidité et mortalité non spécifiques

axe hypothalamo-hypophyso- surrénalien et anesthésie/réanimation v. compère département...

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