physiopathologie de lhta plan du cours définition de lhypertension artérielle les conséquences de...

Physiopathologie de l’HTAPlan du cours

• Définition de l’hypertension artérielle• Les conséquences de l’HTA

– Aigues– Chroniques : le remodelage

• Les causes de l’HTA – Que nous apprennent les maladies humaine et les modèles

expérimentaux sur la physiopathologie– HTA et rénine : le modèle Goldblatt– HTA et dysfonction endothéliale– HTA et volémie– Les formes secondaires chez l’homme

La PA : Une question de débit donc de sel et de résistances

• Paortique – POD = DC x R

• PAM ~ DC x R = Vej x f x R

• Les variations de PA sont de faible amplitude par rapport à celles de DC

DIFFICULTES D’ETUDE

• Quelle définition ? • Caractère polygénique de la régulation de la

pression artérielle• Existe-t-il un ou plusieurs organes primitivement

en cause?• Le rein et les vaisseaux sont altérés par l’HTA• Interactions permanentes entre les systèmes de

régulation

HTA : ses conséquences une tueuse silencieuse

• Peu ou pas de symptômes cliniques associés • De la forme gravissime

– Éclampsie– HTA maligne– Hémorragie cérébrale

• A l’altération chronique des organes cibles– Le cœur– Le cerveau– Le rein– Les artères

OCCLUSION

REMODELAGE

HYPERTROPHIE

ARTERIOLE NORMALE

Quelle que soit la cause initiale, connue, non connueIL EXISTE UN REMODELAGE

VASCULAIRE

L’hypothèse de la réaction au stress de la paroi : probablement Juste mais Incomplète

vasodilatateurs vasoconstricteurs

Facteurs de croissance

NO

ANP, BNP, CNP

Endothélines

Rénine ---------> Ang II

TGF EGF

L’IMPLICATION DES FACTEURS PARACRINES

vasomotricitéhypertrophiehyperplasiematrice extracellulaire

collagènehyperplasiehypertrophie

MAPK

contraction

NOPN

ET, Ang II

Récepteurstyrosine kinaseEGFR, PDGFR

ectoenzymesNEPMMPs...

Récepteurscouplés au protéinesG ?

?

_+

Récepteurssérine/thréoninekinase

?

Origine?

CAUSES DES HTA = DEFAUT DE REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE

• REGULATION A COURT TERME– REGULATION LOCALE – REGULATION NERVEUSE

• REGULATION A MOYEN ET LONG TERME– SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE

ALDOSTERONE– FACTEUR AURICULAIRE NATRIURETIQUE– REGULATION RENALE

Que nous apprennent les maladies humaines sur la physiopathologie de l’Hypertension artérielle ?

Phénotype intermédiaire Conséquences sur la Pression Artérielle

Insuffisance Cortico-surrénalienne

Volémie basse Rénine élevée

Basse

Tumeurs cortico-SR Aldostérone élevée ou Cortisol élevé

Augmentée

Tumeurs médullo- SR Cathécolamines élevées Augmentée

Sténose de l’artère rénale Rénine élevée ou normale Augmentée

Insuffisance rénale Volémie élevée Peptides Natriurétiques élevés

Augmentée

Ischémie placentaire Vasoconstriction Augmentée

Que nous apprennent les modèles animaux sur la physiopathologie de l’Hypertension artérielle ?

Phénotype intermédiaire

Conséquences sur la Pression Artérielle

HTA génétique volo-dépendante (Dahl, Sabra, Milan)

Volémie élevée Rénine basse

Augmentée

HTA génétique non volo-dépendante : SHR

Rénine « normale » Augmentée

HTA réno-vasculaire Rénine élevée Augmentée

Doca – sel Volémie élevée Rénine basse

Augmentée

L-NAME Carence en NO rénine élevée

Augmentée

Que nous apprennent les modèles animaux sur la physiopathologie de l’Hypertension artérielle ?

TRANSGENESE Phénotype intermédiaire

Conséquences sur la Pression Artérielle

Invalidation AT1 R rénine élevée mais SRA inactivé

Diminuée

Surexpression angiotensinogène, rénine, AT1 R

SRA suractivé Augmentée

Invalidation eNOS Carence en NO Augmentée

Surexpression ET-1 ET-1 élevée Normale

Délétion ANP, NPR-A Activité PN basse Augmentée

HTA = DEFAUT DE REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE

• REGULATION A COURT TERME– REGULATION LOCALE – REGULATION NERVEUSE

• REGULATION A MOYEN ET LONG TERME– SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE

ALDOSTERONE– FACTEUR AURICULAIRE NATRIURETIQUE– REGULATION RENALE

Modèle de Goldblatt

• Sténose unilatérale de l’artère rénale à la phase d’installation – Rein ischémique

– Pression artérielle élevée

– Bilan sodé équilibré

Modèle de Goldblatt

• Sténose unilatérale de l’artère rénale à la phase d’installation – Rein ischémique

– Pression artérielle élevée

– Bilan sodé équilibré

– Effets des IEC : bénéfiques pour la PA, toxiques pour le rein en aval de la sténose

• Explication physiopathologique– Diminution de la pression de

perfusion rénale unilatérale– SRA activé et UV Na

diminué– Vasoconstriction – PA élevée– Augmentation de la pression

de perfusion rénale controlatérale

– Contenu en rénine controlatéral diminué

– UV Na augmenté

HTA = DEFAUT DE REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE

• REGULATION A COURT TERME– REGULATION LOCALE – REGULATION NERVEUSE

• REGULATION A MOYEN ET LONG TERME– SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE

ALDOSTERONE– FACTEUR AURICULAIRE NATRIURETIQUE– REGULATION RENALE

Cisaillement5HT, Ach, BradHist, AIIEndotoxines

Local, permanenteVD débit dépendanteRôle dans érectionInflammationChoc EndotoxiniqueAntiagrégant (plaquettes)Nitroglycérine

viagra

Copyright ©1998 American Society for Clinical Investigation

Chatziantoniou, C. et al. J. Clin. Invest. 1998;101:2780-2789

La carence de NO chez la souris

HTA = DEFAUT DE REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE

• REGULATION A COURT TERME– REGULATION LOCALE – REGULATION NERVEUSE

• REGULATION A MOYEN ET LONG TERME– SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE

ALDOSTERONE– FACTEUR AURICULAIRE NATRIURETIQUE– REGULATION RENALE

IMPLICATION D’UN DEFAUT D’EXCRETION DU SODIUM DANS L’HTA

 ARGUMENTS EXPERIMENTAUX

 SOUCHES DE RATS SENSIBLES AU SEL RATS DAHLRATS SABRARATS MILAN : ADDUCINE et Na - K ATPASE TRANSPLANTATION RENALE EXPERIENCE DE DENTON SUR LES CHIMPANZES

LES FORMES RARES DECOUVERTES PAR ENQUETES FAMLIALES ET ETUDES GENETIQUES

4 Formes monogéniques :-Le syndrome de Liddle -Le syndrome de Gordon- L’hyperaldostéronisme suppressible par la dexaméthasone- L’excès apparent de minéralocorticoïdes

HTAVolémieAldostérone

ReinLIDDLE Cortisol

Cortisone

mutations 11 HSD2

ACTHgène hybride CYP 11B1-B2

IMPLICATION D’UN DEFAUT PRIMITIFD’EXCRETION DU SODIUM DANS L’HTA

DONNEES THEORIQUES

PA = DC x R = Vej x f x R HTA essentielle humaine : R élevées et DC normal N’exclut pas une élévation initiale de la volémie 

DC

R

PA

TENSION PARIETALE

RayonEpaisseur

+

HYPERVOLEMIE

UV Na

Chez l’homme, il faut rechercher une cause à l’HTA

• Même si dans plus de 90% on n’en retrouve pas et on conclut à une HTA primitive

• Par ordre de priorité– Sténose de l’artère rénale – Néphropathies – Tumeurs corticosurrénaliennes et maladies

apparentées– Tumeurs médullosurrénalliennes

SOUVENT ENQUETE NEGATIVE MECANISMES INCONNUS :

INTERVENIR SUR LES COMPORTEMENTS

Exercice M uscula ireApports de SodiumPoids corpore l

G EN ETIQ U ES

35% ?

EN VIR O N N EM EN TALES

H YPER TEN SIO N AR TER IELLE ESSEN TIELLE

C AU SES

Copyright ©2005 American Physiological Society

Meneton, P. et al. Physiol. Rev. 85: 679-715 2005;doi:10.1152/physrev.00056.2003

FIG. 4. Mutations and polymorphisms altering blood pressure levels in humans