organocatalyse

1

Introduction: la catalyse énantiosélective

Concept classique de la catalyse asymétrique:

métal de transition + ligand chiral

Déclinaison dans une multitude de réactions

Inconvénients: toxicité du métal, coût de celui-ci, et des ligands (toujours plus

élaborés), conditions inertes et anhydres nécessaires…

Avantage: faible quantité de catalyseur nécessaire

Catalyse enzymatique

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Organocatalyse asymétrique:

catalyseur: molécule organique

Avantages du catalyseur: il est souvent issu du pool chiral, peu couteux et

généralement facilement accessible. Pas de pollution de métaux toxiques, et

compatibilité à l’air et l’eau.

Réactions biomimétiques capable d’excellents rendements et sélectivités.

Petit dépaysement: catalyseur en général à 10-20% mol…

3

Introduction: la catalyse énantiosélective

Introduction: historique

…publications sporadiques avant les années 2000, mais des points forts:

…entre autres

4 Breding, G.; Fiske, P. S. Biochem. Z. 1912, 46, 7. Pracejus, H.; Justus Liebigs Ann. Chem. 1960, 634, 9-22. Hajos, Z. G.; Parrish, D. R.; J. Org. Chem. 1974, 39, 1615-1621. Tu, Y.; Wang, Z.-X.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9806-9807.

Introduction: historique

L’organocatalyse asymétrique redécouverte en 2000 par List…

…et MacMillan via des acides aminés

5 List, B.; Lerner, R. A.; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396. Arhendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244.

Introduction: historique

L’organocatalyse asymétrique redécouverte en 2000 par List…

…et MacMillan via des acides aminés intermoléculaire (vs Hajos-Parrish)

Aube d’une prise d’intérêt de l’organocatalyse et d’une rationalisation de ses

mécanismes…

6 List, B.; Lerner, R. A.; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396. Arhendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244.

Introduction

L’organocatalyse s’inspire de la nature:

En 2000, List et al comparaient les activités catas. d’aldolases et de la proline

Les mécanismes via imines, énamines, carbènes… sont ceux retrouvés dans

les sites actifs d’enzymes (aldolases I, thiamine…)

Recherche d’excès énantiomériques élevés en simplifiant au max les mécas

enzymatiques pour obtenir ces mêmes sélectivités sur une gamme de substrat plus

grande (les enzymes sont très spécifiques)

7

8

Aminocatalyse

Enamine

Iminium

Activation SOMO

Cascade

Aminocatalyse: modes d’activation

9

La catalyse énamine: amine IIaire + aldéhyde activation HO

a-fonctionnalisation

La catalyse iminium: amine IIaire + aldéhyde a, b insaturé activation BV

b-fonctionnalisation

D.-A.

Développé pour des réactions intermoléculaires et via des aldéhydes (cétones,

esters, amides)

L’amine IIaire fixe la géométrie de l’imine/énamine et bloque l’accès d’une face

La catalyse énamine: amine IIaire + aldéhyde activation HO

a-fonctionnalisation

La catalyse iminium: amine IIaire + aldéhyde a, b insaturé activation BV

b-fonctionnalisation

D.-A.

Développé pour des réactions intermoléculaires et via des aldéhydes (cétones,

esters, amides)

L’amine IIaire fixe la géométrie de l’imine/énamine et bloque l’accès d’une face

Aminocatalyse: modes d’activation

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Aminocatalyse: énamines

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Catas: proline, prolines modifiées, imidazolinones, imidazoles

Géométrie E de l’énamine prédominante

conformation s-trans la plus stable (répulsion stérique avec la s-cis)

Aminocatalyse: énamines

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Catas: proline, prolines modifiées, imidazolinones, imidazoles

Géométrie E de l’énamine prédominante

conformation s-trans la plus stable (répulsion stérique avec la s-cis)

il s’ensuit deux types d’approche:

gpmt encombrant liaison-hydrogène

Aminocatalyse: énamines

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Catas: proline, proline modifiées, imidazolinones, imidazole

Conformères s-trans-trans les plus stables, il s’ensuit deux types d’approche:

Ex. avec l’a-amination d’aldéhydes via le diéthylazodicarboxylate:

gpmt encombrant liaison-hydrogène

Franzén, J.; Marigo, M.; Fielenbach, T. C.; Wabnitz, T. C.; Kjaersgaard, A.; Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 18296.

Aminocatalyse: énamines

14

Réactions d’aldolisation:

la proline est souvent utilisée pour ses bonnes sélectivités

ex. d’aldolisation de cétone a-oxygénée sur aldéhyde a-oxygéné:

produit anti majoritaire, dia trans obtenu dépendant du catalyseur, pas du

substrat

ici appliqué à la synthèse de sucres

Enders, D. ; Grondal, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 1210-1212.

Aminocatalyse: énamines

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Réactions d’aldolisation:

La proline est souvent utilisée pour ses bonnes sélectivités

ex. d’aldolisation de cétone a-oxygénée sur aldéhyde a-oxygéné:

NB: Les réactions catalysées par la Proline sont plus rapides en présence

d’eau, mais si co-solvant perte ee (on casse l’état de transition avec LH)

Enders, D. ; Grondal, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 1210-1212.

Aminocatalyse: énamines

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Réactions type-Mannich:

ex. d’a-amination de carbonyle via une imine catalysée par un tétrazole (Ley)

produit syn majoritaire (comme la proline)

catalyseur plus soluble que la proline dans solvants classiques, qté vraiment

catalytique et plus acide que la proline dans le DMSO (aldolisation rapide car

l’énamine se forme vite et stéréocontrôle + facile)

Cobb, A. J. A.; Shaw, D. M.; Ley, S. V. Synlett, 2004, 558-560.

Aminocatalyse: énamines

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Réactions type-Mannich:

ex. d’a-amination de carbonyle via une imine catalysée par un tétrazole (Ley)

E.T. 6 centres chélaté (aussi avancé pour la

Proline et les dérivés LH)

Cobb, A. J. A.; Shaw, D. M.; Ley, S. V. Synlett, 2004, 558-560.

Aminocatalyse: énamines

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Réactions type-Mannich:

ex. d’a-amination de carbonyle via une imine catalysée par un

diarylprolinol sylil-éther (Jørgensen)

ici isomère trans majoritaire car approche de l’électrophile guidée par la

minimisation des répulsions stériques

ce système d’approche permet d’utiliser des électrophiles mauvais accepteurs

LH (les antipodes sont obtenus par un dérivé (R)-proline)

Franzén, J.; Marigo, M.; Fielenbach, D.; Wabnitz, T. C., Kjaersgaard, A., Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16408-16409.

Aminocatalyse: énamines

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Réactions de fluoration énantiosélectives (Chimie Médicinale):

La proline est complètement inefficace → approche via encombrement stérique

ee élevés (94-98%) et pas d’ex. précédents sur des aldéhydes

le catalyseur de MacMillan est un dérivé de la phénylalanine

Marigo, M.; Wabnitz, T. C.; Fielenbach, D.; Braunton, A.; Kjaersgaard, A., Jørgensen, K. A. Angew. Chem; . Int. Ed. Eng. 2005, 44, 3703. Beeson, T. D.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8826-8828.

Aminocatalyse: énamines

20

Synthèse totale du Callipeltoside C (MacMillan):

Aldolisation: différentiation aldéhydes

Oxamination: N chélaté par la proline

→activation de l’oxygène

Carpenter, J.; Northrup.; A. B.; Chung, D. M.; Wiener, J. J. M.; Kim, S.-G.; Macmillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3568-3572.

Aminocatalyse: énamines

21

Synthèse totale du Callipeltoside C (MacMillan):

dimerisation et non oligomerisation

11% Rdt sur 20 étapes

Carpenter, J.; Northrup.; A. B.; Chung, D. M.; Wiener, J. J. M.; Kim, S.-G.; Macmillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3568-3572.

Aminocatalyse: énamines

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Synthèse totale du Callipeltoside C (MacMillan):

dimerisation et non oligomerisation

aldolisation douce, sans pré-activation

des carbonyles

formation énolate avec base forte

et copule chirale stoechio.

11% Rdt sur 20 étapes

Carpenter, J.; Northrup.; A. B.; Chung, D. M.; Wiener, J. J. M.; Kim, S.-G.; Macmillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3568-3572.

Aminocatalyse: iminiums

23

Addition conjuguée de Nu sur des aldéhydes a, b-insaturés:

ex. avec l’imidazolidinone de MacMillan:

espèce réactive: iminium

diénium s-trans plus stable, orienté à l’opposé du gem-diméthyle

→ géométrie fixée

le groupement benzylique encombre la face Si → énantiosélectivité

Aminocatalyse: iminiums

24

Réaction de Diels-Alder (synthèse de l’amaminol B)

Cata de MacMillan:

gem-diméthyl écrante l’azote

t-Bu + sélectif (diénium E) et

plus général

Jacobs, W. C.; Christmann, M. Synlett, 2008, 247-251.

Aminocatalyse: iminiums

25

Addition conjuguée de nitrométhane:

cata. De Jørgensen (2 dias):

Szanto, G.; Hegedus, L.; Mattyasovszky, L.; Simon, A.; Bitter, I.; Toth, G.; Toke, L.; Kadas, I. Tetrahedron, 2009, 65, 8412-8417.

Aminocatalyse: iminiums

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Addition conjuguée de nitrométhane:

cata. De Jørgensen (2 dias):

trans-iminiums plus

stables

p-stacking et encombrement

CH3/Bn

Szanto, G.; Hegedus, L.; Mattyasovszky, L.; Simon, A.; Bitter, I.; Toth, G.; Toke, L.; Kadas, I. Tetrahedron, 2009, 65, 8412-8417.

Aminocatalyse: activation SOMO

27

Découverte de MacMillan et Sibi en 2007:

Création d’une espèce intermédiaire à 3 p électrons

Sibi, M. P.; Hasegawa, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4124-4125. Jang, H.-Y., Hong, J.-B., MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7004-7005. Beeson, T. D.; Mastracchio, A.; Hong, J.-E.; Ashton, K.; MacMillan, D. W. C. Science 2007, 316, 582-585.

Aminocatalyse: activation SOMO

28

Découverte de MacMillan et Sibi en 2007:

Création d’une espèce intermédiaire à 3 p électrons

Sibi, M. P.; Hasegawa, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4124-4125. Jang, H.-Y., Hong, J.-B., MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7004-7005. Beeson, T. D.; Mastracchio, A.; Hong, J.-E.; Ashton, K.; MacMillan, D. W. C. Science 2007, 316, 582-585.

Aminocatalyse: activation SOMO

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Découverte de MacMillan et Sibi en 2007:

Création d’une espèce intermédiaire à 3 p électrons

C-C (MacMillan)

formation de liaison C-C, C-O (piégeage TEMPO par Sibi), C-N, C-S

CAN: oxydant (Cp2FeBF4 pour Sibi)

Sibi, M. P.; Hasegawa, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4124-4125. Jang, H.-Y., Hong, J.-B., MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7004-7005. Beeson, T. D.; Mastracchio, A.; Hong, J.-E.; Ashton, K.; MacMillan, D. W. C. Science 2007, 316, 582-585.

Aminocatalyse: activation SOMO

30

Cyclisation polyène (MacMillan):

série de cyclisations radicalaires 6-endo-trig

7 centres contrôlés

cata classique de MacMillan inefficace

CuII oxydant de l’activation SOMO et de la terminaison

Rendler, S.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(14), 5027-5029.

Aminocatalyse: activation SOMO

31

Cyclisation polyène:

alternance radical pauvre en e-/double liaison riche en e- et vice-versa

Rendler, S.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(14), 5027-5029.

Aminocatalyse: organocat. photoredox

32 Shih, H.-W.; Vander, M. N.; Grange, R. L.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(39), 13601.

a-benzylation énantiosélective d’aldéhydes (radical sur énamine (SOMO-phile))

Organocatalyse couplée catalyse photoredox (Ir)

imidazolidinone adaptée

couplage énantiosélectif avec des aromatiques pauvres

en électrons

cata méta (Ir) oxydant et réducteur…

33 Shih, H.-W.; Vander, M. N.; Grange, R. L.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(39), 13601.

a-benzylation énantiosélective d’aldéhydes

radical électrophile et énamine

nucléophile

Aminocatalyse: organocat. photoredox

34 Shih, H.-W.; Vander, M. N.; Grange, R. L.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(39), 13601.

a-benzylation énantiosélective d’aldéhydes

Aminocatalyse: organocat. photoredox

radical électrophile et énamine

nucléophile

cat. photoredox oxyde l’amino

radical et réduit le dérivé bromé

photoexcitation du cat.

Cycles tandem!

35 Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353.

Cascade iminium/ énamine (MacMillan):

imidazolidinones catas de choix en catalyse iminium

catalyse via énamine possible, mais…

pas d’activation de l’électrophile

proline catalyseur de choix en catalyse énamine

cata bifonctionnel avec activation de l’électrophile

inefficace en catalyse iminum avec énals et énones

Aminocatalyse: catalyse en cascade

36 Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353.

Cascade iminium/ énamine (MacMillan): addition séquentielle (imid. puis Pro.)

Spécificité imidazolidinone/iminium et proline/énamine

Aminocatalyse: catalyse en cascade

37 Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353.

Cascade iminium/ énamine (MacMillan): addition séquentielle (imid. puis Pro.)

Spécificité imidazolidinone/iminium et proline/énamine : sélection du dia désiré

Aminocatalyse: catalyse en cascade

38 Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353.

Cascade métathèse/iminium/énamine (MacMillan):

Synthèse de la (-)-aromadendranediol

Aminocatalyse: catalyse en cascade

39 Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353.

Cascade métathèse/iminium/énamine (MacMillan):

Synthèse de la (-)-aromadendranediol

Aminocatalyse: catalyse en cascade

40 Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353.

Cascade métathèse/iminium/énamine (MacMillan):

Synthèse de la (-)-aromadendranediol

Aminocatalyse: catalyse en cascade

41 Simmons, B.; Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 4349-4353.

Cascade métathèse/iminium/énamine (MacMillan):

Synthèse de la (-)-aromadendranediol

Aminocatalyse: catalyse en cascade

Conclusion

42

Les amines chirales catalysent bcp de réactions jusque-là catalysées par des métaux

de transition…et des réactions inédites

Pas de catalyseur universel (tel dérivé de la proline pour telle aldolisation)

Conditions opératoires peu contraignantes (H2O, O2)

Réactions efficaces et sélectives

Conclusion: organocatalyse

43

Merci de votre attention

44

45

LIVRES: Berkessel, A. Gröger, H. Asymmetric Organocatalysis, From Biomimetic Concepts to Applications in Asymmetric synthesis. VCH, Weinheim, 2005. Dalko, Peter I. Enantioselective Organocatalysis: Reactions and Experimental Procedures. VCH, Weinheim, 2007. REVUES: (Mechanisms in aminocatalysis) Nielsen, M.; Worgull, D.; Zweifel, T.; Gschwend, B.; Bertelsen, S.; Jørgensen, K. A. Chem. Commun. 2010, ASAP. (Asymmetric organocatyalysis in total synthesis - atrial by fire) Marqués-López, E.; Herrera, R. P.; Christmann, M. Nat. Prod. Chem. 2010, 27, 1138-1167. (In water, on water, and by water: mimicking nature’s aldolase ’s with organocatalysis ans water) Mase, N.; Barbas III, C. F. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 4043-4050. (a,a-Diarylprolinols: bifunctionnal organocatalysis for asymmetric synthesis) Lattanzi, A.; Chem. Commun. 2009, 1452-1463. (Asymmetric catalysis with chiral primary amine-based organocatalysts) Xu, L.-W., Luo, J.; Lu, Y. Chem. Commun. 2009, 1807-1821. (Organocatalysis-after the gold rush) Bertelsen, S.; Jørgensen, K. A. Chem. Soc. Rev, 2009, 38, 2178-2189. (Asymmetric Organocatalysis: From Infancy to Adolescence) Dondoni, A.; Massi, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4638-4660. (Asymmetric Organocatalytic Domino Reactions) Enders, D.; Grondal, C.; Hüttl, M. R. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1570-1581. …

bibliographie