difficultés des traitements antiviraux anti-vhb et anti-vhc stanislas pol, md, phd unité...

Difficultés des traitements antivirauxAnti-VHB et anti-VHC

Stanislas Pol, MD, PhDUnité d’Hépatologie & Inserm U-370Hôpital Cochin, Paris, France

Traitements anti-VHB

• Qui traiter

• Quel primoTt: marketting?

Qui traiter?

1

10

102

103

104

105

106

107

108

Charges virales élevées

Charges virales faibles

Charges virales intermédiaires

Charges virales indétectables

Immunotolérance

Immunoélimination

Portage inactif

Guérison ?

Copies/ml

1

10

102

103

104

105

106

107

108

Charges virales élevées

Charges virales faibles

Charges virales intermédiaires

Charges virales indétectables

Immunotolérance

Immunoélimination

Portage inactif

Guérison ?

Copies/ml

HBVHBV

CTLCTL

Fas

perforine

HBc/e AgHBc/e Ag

HLAIHLAI

Hépatocyte infecté

HépatocyteNon infecté

1

10

102

103

104

105

106

107

108

Immunoélimination: hépatite chroniqueALT élevéesinflammationfibrose/cirrhose

Copies/ml

1

10

102

103

104

105

106

107

108

Immunoélimination: hépatite chroniqueALT élevéesinflammationfibrose/cirrhose

Ag HBe: 35% virus sauvage

Anti-HBe: 65% virus mutant Pré-C

charge virale faiblefibrose plus marquée

Copies/ml

1

10

102

103

104

105

106

107

108

Immunoélimination: hépatite chroniqueALT élevéesinflammationfibrose/cirrhose

Ag HBe: 35% virus sauvage

Anti-HBe: 65% virus mutant Pré-C

charge virale faiblefibrose plus marquée

Copies/ml

Evaluation (biomarqueurs/PBH)Traitement si A>1 F>1

1

10

102

103

104

105

106

107

108

Charges virales élevées

Charges virales faibles

Charges virales intermédiaires

Charges virales indétectables

Immunotolérance

Immunoélimination

Portage inactif

« Guérison »

Arrêtdereplication

Copies/ml

Rupture detolérance

1

10

102

103

104

105

106

107

108

Charges virales élevées

Charges virales faibles

Charges virales intermédiaires

Charges virales indétectables

Immunotolérance

Immunoélimination

Portage inactif

« Guérison »

Rupture detolérance

Réactivation

Arrêtdereplication

Copies/ml

Les patients ayant une multiplication virale

évaluée de façon dynamique

responsable d’une maladie significative

Qui traiter?

Comment traiter?

Activités antivirales

ADV-4

-3

-2

-1

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48Semaines

Peg IFN 2a (n=177)

0 6 12 18 24 30 36 42 482

3

4

5

6

7

– 4.1

Semaines

LAM (n= 181)

- 3.91

LAM

PegIFN

– 4.2AD

N V

HB

moy

en (

log 1

0 c/

mL)

Réd

uctio

n m

édia

ne A

DN

VH

B

log 1

0 c

opie

s/m

L

ADV (n= 117)

Patient AgHBe négatif

Marcellin et al. NEJM 2004; Hadziyannis et al. N Engl J Med 2003

Les 1ère lignes de traitement évidentes• Patients jeunes présentant

–une fibrose modérée–une charge virale faible–ALT (activité) élevées–Génotype A IFN Peg

• Patients âgés ou cirrhotiques compensés et non compensés

transplantés et hémodialysés réactivations sévères et fibroses cholestasiantes traitements pré-emptifs

Analogues

Première ligne: PEG-IFN

Diminution significativede l’ADN VHB (> 2 log)

oui

Peg-IFN pour 12 mos

ADN VHB < 100.000 cop/ml6 mois après

Suivi

Les autres 1ère lignes de traitement

Les autres 1ère lignes de traitement

Première ligne: analogues

Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines

Les autres 1ère lignes de traitement

Première ligne: analogues

Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines

Quelle durée?Dépistage et prévention des résistancesDiscussion des combinaisons thérapeutiques

Diagnostiquer la résistance

• Échec au traitement = rebond confirmé ≥ 1 log de la charge virale par rapport au nadir

• Éliminer les causes non relatives au traitement – Observance – Variation pharmacocinétique

• Confirmer la résistance génotypique – L’identification des mutations peut guider le

choix du traitement futur

NucléosidiquesLamivudine Entecavir Emtricitabine Clevudine Telbivudine

NucléotidiquesAdefovir Tenofovir

Sensibilité des mutants aux analogues anti-VHB

Zoulim Antivir Res 2004; Brunelle et al. Hepatology. 2005 ; Locarnini et al. J Hepatol 2005

Résistant à ADV (n=22) (N236T)

Résistant à la LAM (L180M + M204V)

-+/----

++

+++

+/-+

-+/-

+/-+/-+/- --

-+

(A181V)Analogues

22%77%

2

3

4

5

6

7

8

0 20 40 60 80 100 120 140

Résistance à l’Adéfovir ajout ou passage à une nouvelle molécule?

AD

N V

HB

sér

ique

(Lo

g 10 c

opie

s/m

L)A

LAT

(IU/L )

N236T

ADV* 10 mg LAM*100 mg

*N236T

L180M+M204V

LAM LAM

ADV

Retour àla souchesauvage

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Jan ’98 Jan ’99 Jan ’00 Jan ’01 Jan ’02 Jan ’03Jan ’98 Jan ’99 Jan ’00 Jan ’01 Jan ’02 Jan ’03

300

250

200

150

100

50

500

400

300

200

100

semaines

Angus et al. Gastroenterology. 2003 Villeneuve et al. J Hepatol. 2003

ADN VHB ALAT

Patient AgHBe- compensé Patient AgHBe-, post-transplanté

* **

* ADV 10mg : 1comprimé/jour ** LAM 100mg : 1 comprimé/jour

Deuxième ligne: analogues

Diminution significativede l’ADN VHB (> 2 log)

oui

Peg-IFN pour 12 mos

ADN VHB < 100.000 cop/ml6 mois après

Suivi

Les autres lignes de traitement

Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines

Non

ADN VHB>100.000 copies/ml6 mois après

Première ligne: PEG-IFN

Deuxième ligne: analogues

Diminution significativede l’ADN VHB (> 2 log)

oui

Peg-IFN pour 12 mos

ADN VHB < 100.000 cop/ml6 mois après

Suivi

Les autres lignes de traitement

Analogues Nucléos(t)idiques > 52 semaines

Non

ADN VHB>100.000 copies/ml6 mois après

Première ligne: PEG-IFN

Quelle durée?Dépistage et prévention des résistancesDiscussion des combinaisons thérapeutiques

Traitements anti-VHC

• Améliorer l’adhésion

• Contrôler la résistance

Traitements anti-VHC

• Améliorer l’adhésion

6352

0

10

20

30

40

50

60

70

> 80% < 80%

Interféron pégylé-2b + ribavirine

RVP selon le respect ( > ou < de 80%) des doses

Mc Hutchinson et al. Gastroenterology 2002

RVP : 51% vs 34% (p=0,01) si génotypes 1

66

57

45

00

10

20

30

40

50

60

70

>97% 80-97% 60-80% <60%

Bithérapie PegIFN/ribavirine Impact de l’adhérence

Interféron pégylé-2a + ribavirine

RVP selon la dose de ribavirine

dans les 12 premières semaines

Reddy et al. EASL 2005

p=0.01

Bithérapie PegIFNa/ribavirine Impact de l’adhérence

39%37%

25%20%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Réponse viro fin Trt

Dose stableModif Pegasys seulModif RBV seulModif Peg et RBV

p < 0,011p < 0,011

Schiffman ML, Gastroenterology 2004

80%

70%60%

33%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

EVR

Dose stable

<80 % Peg

<80% RBV

<80 % Peg et RBV

Davis GL, Hepatology 2003

p < 0,011p < 0,011

• Etre plus exigeant que la règle des 80% (95-100% d’adhésion)• Maintenir la posologie de ribavirine

Optimiser la prise en charge Gestion des effets indésirables

L’observance du traitement anti-VHC améliore la RVP

Des efforts doivent être faits pour :– Maintenir des doses optimales de PegIFN et de RBV– Gérer les effets indésirables

• Paracétamol (+/- AINS) pour syndrôme pseudo-grippal

• EPO pour anémie sévère

• G-CSF pour neutropénies sévères

• Antidépresseurs antisérotoninergiques en cas de dépression

• Hormones thyroïdiennes de substitution en cas d’hypothyroïdie

• Bétabloquants pour symptômes d’hyperthyroïdie

TPO

Hypersplenisme

Immuno-médié

Ribavirine

Cirrhose

Dénutrition

Alcool

Hémoglobinopathie

Alcool

Physiopathologie des cytopéniesEffets synergiques

Fibrose

Interféron

VHC

Bithérapie PegIFN/ribavirineMécanismes de l’anémie

Reticulocytes/µl (median)250

200

150

100

50

00

15 30 45 60

Days

De Franceschi et al. Hepatology 2000; 31: 997

RBV

RBV + IFN

Effets de l‘IFN sur la réticulocytose

IFN impairs compensatory reticulocytosis to RBV-related hemolytic anaemia.

Management de l’anémie : EPO Mean RBV dose change over time

*P < 0.001, epoetin alfa vs placebo (week 8); †P < 0.001, placebo (week 8 vs week 16);‡P = 0.004, epoetin alfa vs placebo (week 16).

Epoetin alfa/epoetin alfaPlacebo/epoetin alfa

No. of patientsEPO/EPO

Placebo/EPO

-100

-50

0

50

100

Mea

n c

han

ge

(mg

/d)

9392

1 3 4 5 139Week

2 6 7 8 10 11 12 14 15 16

9392

9191

9190

8988

8787

8586

7881

7880

7777

7676

7573

7573

7572

Start IFN/RBV

9392

IFN/RBV Double-blind Phase Open-label Phase

*

†

PLACEBO

CROSSOVER84

838183

‡

Afdhal et al. Gastroenterology 2004.

Afdhal et al. Gastroenterology 2004..

Impact de l’anémieQoL and Fatigue

*P = .009, †P < .001, ‡P < .03, §P = .003; Epoetin alfa vs. Placebo.

9%

5%

12%14%

11%

-1%

8% 9%

22%

6%

23%25%

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

40%

Ch

an

ge

fro

m S

tud

y E

ntr

y

Week 9 Week 17 Week 9 Week 17 Week 9 Week 17

Epoetin alfa/Epoetin alfa

Placebo/Epoetin alfa

Physical Mental Vitality

†‡*

§

3932 30 24

0

20

40

60

80

100

57 61 60 53

0

20

40

60

80

100

Lebray P et al. Antiviral Ther 2005

Optimiser la prise en charge Facteurs de croissance et SVR

4961 61

69

0

20

40

60

80

100Negative HCV RNA at W12

SVR

Controls

GF

EPO

GCSF

p = ns

p = ns

p = ns

EOT Negative HCV RNA

Algorithme d’utilisation de l’érythropoïetine pour le traitement de l’anémie liée à la RBV au cours du traitement de la co-infection

Anémie liée à la ribavirine :Hémoglobine : < 11,5g/dL

ou 0,4g/dL/semaine

Débuter epoetin alfa (40 000 U) ou beta (30 000 U) sc/semou darbepoietin 150 g sc/sem pour maintien Hb> 11,5 g/dL

Réduire doses EPO si Hb> 12 g/dLSuspendre si Hb> 13 g/dL

Réintroduire EPO si Hb < 12 g/dL

Augmenter la dose d’epoetin alfa ou beta (60 000 U s/c/sem) ou darbepoietin (300 g sc/sem) si l’hémoglobine n’augmente pas de 1 g/dL après 4 sem*

En l’absence de réponse après 4 semaines arrêter l’EPO*

Adapter les doses d’epoetin alfa, beta(5 000 - 30 000) ou darbepoietin (150 g sc/2 sem) de façon à maintenir Hb> 12 g/dL et doses de ribavirine

Identifier les facteurs de risque:Femme, poids , cirrhose, AZT,Myélosuppression: renforcer Surveillance: NFS/sem.

* Vérifier l’absence de carence martiale, vitaminiqueet des autres causes d’anémie; ne pas hésiter à transfuser

Algorithme d’utilisation du G-CSF pour le traitement de la neutropénie liée à l’interféron au cours du traitement de la co-infection

Neutropénie liée à l’IFN :PNN >750/mm3

Débuter G-CSF: filgrastim (Neupogen) 300 ou 480 g/ml oulénograstime (granocyte) 13,4 ou 33,6 MUI

Réduire doses si PNN>1000/mm3*Augmenter la dose pour maintenir PNN>750/mm3*

Identifier les facteurs de risque:Femme, poids , cirrhose, AZT,Myélosuppression: renforcer Surveillance: NFS/sem.

Surveillance simple sans adaptation

Neutropénie liée à l’IFN :PNN <750/mm3 Monocytes> 175/mm3

Monocytes<175/mm3

PNN<500/mm3

Réduire doses PEG-INF*

*Se méfier du jour de contrôle des PNN par rapport au jour d’injection du FCH pour éviter sur- ou sous-estimation

Valeur prédictive de la disparition de la virémie* à S4, S12, S24 sur la réponse

soutenue263 pts (génotype 1) traités par Peg-IFNα-2a + ribavirine 48s

S4 S12 S24 N (%) RVS (%)

ARN/neg 33 (13) 30 (90)

ARN/neg 113 (43) 79 (72)

ARN/neg 54 (20) 24 (45)

ARN/pos 63 (24) 1 (1)

. Ferenci P et al, J Hepatol 2005 ,43,425- 33* Seuil 50UI/ml

Optimiser la prise en chargeCinétiques virales précoces

Ribavic HC-02

82

94

71

99

0

20

40

60

80

100

W4 W12

VPP VPN

Carrat et al. JAMA 2004

0 12 24 48 72

HC

V R

NA

Modulation des durées de traitement selon les profils de réponse à Peg-IFN +

ribavirineRépondeurs rapides

Répondeurs lents

Durée denégativité

Durée de négativité

Seuil de détection

Fin du Taitement

Adapté de Bekkering F et al. Hepatology 2001. Buti M et al. Hepatology, Vol. 35, No.4, 2002.

Traitements anti-VHC

• Contrôler la « vraie » résistance

Algorithme de traitement des non répondeurs

« Therapeutic insufficiency »Retreat

HCV RNAw4-12

48 weeks Trt

« Virological resistance  »F3-4 F2 F0-F1

clinical trial wait Antiviral Induction Prolongation Triple therapy others

Antifibrotic agentsMaintenance PEG trt others

Neg.w4 Pos.w12

72 weeks trt

Pos.w4Neg w12

Les inhibiteurs spécifiques du VHC

Inhibiteurs de protéase

Inhibiteurs de polymérase

Les inhibiteurs spécifiques du VHC

(Schering-Plough Pharmaceuticals, AASLD 2005)

SCH 503034: Virological Efficacy

-2-2

-1,5-1,5

-1-1

-0,5-0,5

00

0,50,5

00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616 1818 2020 2222

Days After Treatment StartDays After Treatment Start

Ch

ang

e in

HC

V R

NA

(lo

g)

Ch

ang

e in

HC

V R

NA

(lo

g)

Placebo (n=16)Placebo (n=16)

100mg BID (n=12)100mg BID (n=12)

200mg BID (n=12)200mg BID (n=12)

400mg BID (n=11)400mg BID (n=11)

400mg TID (n=10)400mg TID (n=10)

TreatmentTreatment Follow-upFollow-up

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0 1 2 3 5 7 8 9 10 12 13

Days After the Start of Treatment

HC

V R

NA

Levels

Ch

an

ge

Peg-Intron Alone (n=22)

Peg-Intron+200 mg TIDSCH503034 (n=12)Peg-Intron + 400 mg TIDSCH503034 (n=10)

SCH 503034Combination with pegylated IFN in genotype 1 non responders

(Zeuzem et al., AASLD 2005)

VX 950: Virological Efficacy

(Vertex Pharmaceuticals, DDW 2005)

Combination PEG-IFN and VX950

-6-6

-5-5

-4-4

-3-3

-2-2

-1-1

00

11

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414

Study Time (in Days)Study Time (in Days)

HC

V R

NA

Ch

ang

e fr

om

HC

V R

NA

Ch

ang

e fr

om

Bas

elin

e (L

og

10

IU/m

L)

Bas

elin

e (L

og

10

IU/m

L)

VX-950 + PEG-IFNVX-950 + PEG-IFN

VX-950VX-950

Peg-IFN + placeboPeg-IFN + placebo

Baseline Baseline

(Reesink et al., EASL 2006(Reesink et al., EASL 2006) )

Génotype 2 or 3Génotype 2 or 3 Génotype 1 or 4Génotype 1 or 4

Ribavirine 800 mg*Ribavirine 800 mg*+ PEG Interferon180g 2a ou 1,5g 2b /sem 24 sem.

Ribavirine 1000-1200 mgRibavirine 1000-1200 mg+ PEG Interferon180g 2a ou 1,5g 2b /sem 48 sem.**

Traitement de l’hépatite chronique CRecommandations thérapeutiques

* Adaptation au poids pour Rebetol et Pegintron**48 sem. si > 2 log à S12et PCR – à S24

0

10

20

30

40

50

60

70

TeraViC-4 Study: EoT vs EoFU Virological Responses

48%* 13%*61

32

52

45

n=165 n=161

Relapse Rate*P=0.005

EoT EoFUEoFU EoT

48 weeks 72 weeksSanchez-Tapias et al. Gastroenterology 2006

0

40

80

48 w.(n = 149)

44

72 w.(n = 142)

p < 0.001

%

SVRGenotype 1

Traitement de l’hépatite chronique C Augmenter la durée de traitement

Accroître les doses de PEG-IFN?

Traitement de l’hépatite chronique C

Améliorations thérapeutiques

Similar safety profile (Aes: 25 %)

Non-responders to IFN + ribavirin (RBV) in G1-infected patients

Diago et al., AASLD 2004 , abstract 522

n = 15 n = 13 n = 13 n = 7 n = 13 n = 11

20.0

30.8 30.8

15.4

28.6

45.5

0

20

40

AR

N-

à S

72

Low VL High VL (> 800 000 UI/ml)

n = 15 n = 13 n = 13 n = 7 n = 13 n = 11

26.7

46.2

53.9

15.4 14.3

36.4

0

20

40

60

180 µg/ w. 270 µg/ w. 360 µg/ w.180 µg/w. 270 µg/ w. 360 µg/ w.

AR

N-

à S

12

Early virological response SVR

Traitement de l’hépatite chronique C Augmenter les doses (induction de 12

sem)

Doubler la dose de PEG-INF chez NR Doubler la dose de PEG-INF chez NR IFN/ribavirine IFN/ribavirine

(essai RENEW)(essai RENEW)

Gross et al. (A60), AASLD 2005

1

* ribavirine = 12-15 mg/kg/j (800-1 400 mg/j)** arrêt des inclusions

p = 0,03

Taux de réponse virologique (ITT)

Arrêt du traitement pour effets indésirables

24 %

12 %

24 %

17 %

0

10

20

30

Fin du traitement

RVS

11 %13 %

0

10

20

1,5 µg/kg

3 µg/kg

963 pts multicentrique 0,5 µg/kg/sem. PEG-2b+ ribavirine* (n = 137)**48 semaines 1,5 µg/kg/sem. PEG-2b+ ribavirine* (n = 352)

3,0 µg/kg/sem. PEG-2b+ ribavirine* (n = 352)

• Étude ouverte non randomisée chez 326 patients • 285 malades de génotypes 1 ou 4 (201 NR, 84 Rech. à IFN ± RBV)• PEG-IFN-2b 3 g/kg/sem. + RBV 13 + 2 mg/kg/j pendant 48 semaines

Doubler la dose de PEG-INF chez NR Doubler la dose de PEG-INF chez NR et Rech. et Rech. à l’IFN ± RBV (essai

TARGET)

White et al. (A 1157); AASLD 2005

1

Réponse virologique soutenue (S72)

14 %

29 %

18 %

0

10

20

30

35

Tous Rechuteur NR

%

17 %13 %

20 %

43 %

0

20

40

50

Rechuteur NR

Homme

Femme

%

15 %

25 %

PEG + RBV

IFN + RBV

En fonction du sexe En fonction du traitement antérieur

54285n = 84 201 n = 30 154 66 60 156

Accroître les doses de Ribavirine?

Traitement de l’hépatite chronique CAméliorations thérapeutiques

Effet-dose de la ribavirine IFN-PEG2b + ribavirine (+ Erythropoïétine)

Shiffman et al. (A55), AASLD 2005

• Étude prospective randomisée• n = 146• ARN-VHC+, génotype 1 naïfs

PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/jG1 

PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 13,3 mg/kg/j + EPO

PEG-IFNα-2b + ribavirine environ 15,2 mg/kg/j + EPO

G2 

G3

0

12 24 48 72

Semaines

*

* p < 0,05 versus G1 et G2

36 40

Effet-dose de la ribavirine IFN-PEG2b + ribavirine (+ Erythropoïétine)

Shiffman et al. (A55), AASLD 2005

RFT 48 % 46 % 55 %RVP 27 % 24 % 45 % Dim Max Hb 4.1 3.6 3.8Dose moyennes RBV 1027 1088 1227Réduction de dose (%) 36 % 13 % 27 %

(1) (2) (3)

27 24

1 2

45

3

% RVP

8

% Rechute

• Malades F3-F4 non répondeurs retraités par PEG-IFNα-2a + RBV . Si ARN-VHC négatif par Amplicor® à S20, les malades étaient traités 48 sem puis suivis à S72

• Parmi les 1 294 sérums Amplicor® (seuil = 50 UI/ml) négatifs à S20, 279 (21,6 %) étaient positifs en TMA (Bayer Versant® = seuil 10 UI/ml)

RVS

Échappement ou rechute

TMA et réponse virologique soutenue TMA et réponse virologique soutenue (HALT C)(HALT C)

%

%

33

11 9 11

8266 63 60

0

50

100

S12 S20 S24 S48

Amplicor - TMA+

Amplicor - TMA -

9189 89

0

50

100

S20 S24 S48

Amplicor - TMA+

Morishima C et al., AASLD 2005 , Abstract 58

• 184 irlandaises ( cohorte de 390 contaminées en 1977 par des Ig anti-D, non traitées

• 1re biopsie en 1994, puis biopsies ultérieures avec un intervalle moyen de 3 ans (1 à 8 ans)

• Variation : au moins 2 grades d’activité ou 1 stade de fibrose• Facteurs prédictifs indépendants d’activité et de fibrose histologique :

ALAT initiales, lésions histologiques initiales (mais pas la consommation d’alcool, de tabac, de paracétamol ou de phytothérapie)

Ne pas traiter et surveillerRégression spontanée de la fibrose

Levine et al. (A 586), AASLD 2005

18

60

2227

49

24

0

20

40

60

Progression Stable Régression

Po

urc

enta

ge

Changement d’ activité (> 2 points)

Changement de stade (> 1 point)

A2-A3F3-F4

A0-A1F0-F1

Biopsie /3 ansBiochimie et/ouelastométrie/an

Traitements antiviraux

Biopsie et/ou tests non invasifs

A2 F2

? ?

Evaluation

Evaluation and follow-up of fibrosis progression

Liverbiopsy

Fibrotest

Fibroscan

AST

ALTPlaquette xFIB-4 = AGE x

Années

UI / L

UI / L109 / L

FIB-4