antiviraux - freemicrobiology.free.fr/presentations/antiviraux.pdf · l’exanthème subit du...
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Les antivirauxLes antivirauxLes antivirauxLes antiviraux
pour beaucoup de virus : vaccinsAntiviraux actifs que sur un petit nombre de virus (herpes, VIH,hépatites …)
Stimulation majeure avec VIH
Difficulté = le virus se réplique dans la cellule (parasite intracellulaire strict) en utilisant la machinerie cellulaire
⇒ Les antiviraux doivent bloquer la réplication du virus sans atteindre le métabolisme cellulaire
Molécules actuelles sont toutes virostatiquesAction sur du virus en cours de réplication donc inefficace sur virus en phase de latence
Pb de la variabilité des virus => émergence de virus résistants
Règles générales d’utilisation :
� associer plusieurs antiviraux (VIH)
pour augmenter effet, diminuer toxicité
et limiter résistances
� mettre en route le traitement le plus
rapidement possible
� utiliser les doses optimales (résistances)
VIH(inhibiteurs de fusion)
Grippe (amantadine)
VHBVHC
(interféron)
HIVHerpes
(analogues de nucléosides)
VIH(inhibiteurs de protéase)
Grippe (inhibiteurs de NA)
Cibles des antiviraux aux différentes étapes
de la multiplication virale
Mécanisme d’émergence des virus résistants
Evaluation de la sensibilité aux antiviraux
in vitro
Evaluation de l’activité de nouveaux antiviraux sur un virus Détermination de la sensibilité à un antiviral d’un virus isolé chez un patient� Evaluation phénotypique (sur cellules) in vitro = antivirogramme
HSV
⇒ mesure des densitdensitéés optiques s optiques (DO)
VZV
10-1 10-2 10-3 10-4 10-5 TC
TV
0.8
420
100
500cyclo
10-1 10-2 10-3 10-4 10-5 TC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
pur 1 2 3 4
50% d'ECP
50% d'inhibition
virus sensible
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
pur 1 2 3 4
TV
0,8 µM
4 µM
20 µM
100 µM
500 µM
50% d'ECP
50% d'inhibition
virus résistant
⇒ calcul de la concentration inhibitrice 50%concentration inhibitrice 50% (CI50)
2
Evaluation de la sensibilité aux antiviraux
in vitro
Détermination des concentrations inhibitrices 50% ou 90% (CI50, CI90)
Détermination des concentrations cytotoxiques 50% ou 90% (CC50, CC90)
Index de sélectivité = CC50 / CI50 (≥100)
3
Etude de l’émergence de mutants résistants in vitro+ analyse des mutations associées à cette résistance
Etude des résistances croisées entre les différents antiviraux
Recherche de l’effet synergique de plusieurs molécules utilisées en association
Evaluation de la sensibilité aux antiviraux
in vitro
Détection des virus résistants pour virus non cultivables:
VIH, VHB, VHC
⇒ Étude génétique = génotypage
Détection des mutations associées à la résistance
Amplification par PCR et séquençage des gènes codant pour les protéines virales impliquées dans le mécanisme d’action des antiviraux
Ex : pour VIH, séquençage du gène codant pour la RT et du gène codant pour la protéase
4
Evaluation de la sensibilité aux antiviraux
in vitro
Inhibiteurs de fusion
Médicaments actifs contre les rétrovirus
familles thérapeutiques DCI sigle nom commercial
zidovudine AZT Rétrovir®
didanosine ddI Videx®
Inhibiteurs nucléosidiques zalcitabine ddC Hivid®
de la transcriptase inverse stavudine d4T Zerit®
lamivudine 3TC Epivir® abacavir ABC Ziagen® emtricitabine FTC Coviracil*
Inhibiteurs nucléotidiques Tenofovir disoproxil TDF Viread de la transcriptase inverse (prodrogue)
névirapine NVP Viramune®
Inhibiteurs non nucléosidiques efavirenz EFV Sustiva® de la transcriptase inverse delavirdine DLV Rescriptor®
emivirine Co-Actinon* capravirine
saquinavir SQV Invirase®
ritonavir RTV Norvir®
Antiprotéases indinavir IDV Crixivan®
nelfinavir NLFV Viracept® amprenavir APV Agenerase® lopinavir (+ RTV) Kaletra® tipranavir
Les antirétroviraux
* médicaments n’ayant pas encore obtenu l’AMM
INTI
INNTI
Inhibiteurs nucléosidiques de la RT
5’
3’
INTI
Inhibiteurs nucléotidiques de la RT
2 phosphorylations
Prodrogue (BD 25%)
INTI
Blocage de l’élongation de la chaîne d’ADN
Inhibiteurs non nucléosidiques de la RT
Ex :
Nevirapine
= Virammune®
Structure différente d’un nucléoside
Inhibition directe de la RT
INNTI
Antiprotéases
= Norvir®
Objectifs :
• augmenter l’espérance de vie• diminuer la fréquence et la gravité des infections opportunistes• offrir une meilleure qualité de vie aux patients
⇒ atteints grâce à trithérapie
La trithérapie permet de diminuer rapidement la charge virale
Pb : arriver à conserver une bonne tolérance au traitement à long terme
Antirétroviraux distribués en officine de ville depuis 1997
Les traitements antirétroviraux
Zidovudine AZT
Ténofovir TDF
Didanosine ddI
Abacavir ABC
L’un des 4
1 INTI
Lamivudine 3TC
Emtricitabine FTC
L’un des 2
1 INTI
Efavirenz
Nevirapine
L’un des 6
1 INNTI ou 1 antiprotéase
Fosamprénavir
Indinavir
Lopinavir
Saquinavir
ou
Les associations d’antirétroviraux
• Combinaisons : AZT + 3TC = Combivir®AZT + 3TC + abacavir = Trizivir® (1 cpé 2 fois par jour)Atripla® (Gilead, 1 cpé 1 fois par jour)
• Antagonisme AZT / d4T
• ddC + ddI ou ddC + d4T = pas en association car leurs toxicités se surajoutent
• 3TC réservé à des traitements qui suppriment la réplication virale au maximum, car rapide émergence de mutants (M184V)
séropositivité découverte pendant la grossesse :
Le traitement par AZT est débuté au 3eme trimestre de la grossesse et poursuivi jusqu'à l’accouchement Une césarienne peut être envisagéeLe nouveau-né est traité pendant 6 semaines par l’AZT
chez une patiente déjà traitée :
traitement antiviral poursuivi tout au long de la grossesse
Traitement antirétroviral et grossesse
Confidentialité
Interactions médicamenteuses
informer le patient de ce risque (attention à l’automédication)
+++ avec antiprotéases (ritonavir inhibe beaucoup le cytochrome P450)
Observance : ++++
Les recommandations associées
à un traitement antirétroviral
Difficultés liées aux traitements antirétroviraux
patients lourdement traités
médicaments nombreux prises multiples et à heures fixestoute la vie nombreux effets secondaires
Pour des patients qui sont le plus souvent asymptomatiques,
cela est très lourd.
Observance du traitement
La non-observance (suivi irrégulier ou arrêt du traitement) est à l’origine de 50%
des échecs thérapeutiques.
Risques liés à une mauvaise observance ⇒ échec virologique (rebond de la charge virale)⇒ RESISTANCE (variabilité génétique du VIH + production virale journalière de 1010 virus)
Inhibition maximale et durable de la réplication du virus = traiter fort
Principal frein à une bonne observance = effets secondairestroubles métaboliques : répartition anormale des graisses, diabète,
hypercholestérolomieCONSEILS : suivi diététique arrêt du tabac
faut-il traiter tôt ����
Traiter tôt ou traiter tard ???
� Coût *
� Effets des traitements sur la
qualité de la vie
� Multiples effets secondaires :
pas tjs réversibles, augmentent au cours
des années, csq à long terme non connues
� Emergence de résistances sous
tt
� Emoussement de l’observance
au fil des années
� Physiopathologie (multiplication
+++ pdt phase asymptomatique)
� Meilleure restauration des
défenses immunitaires
� Meilleure chance d’obtenir une
charge virale indétectable
� Diminution de la transmission
du VIH
CONTREPOUR
* Combivir® (AZT+3TC) : 2700 Frs pour 1 boite de 60 cpés = 1 mois
Les effets secondaires
Traitement précoce :
Oui car le virus se réplique constamment
Mais nombreux effets secondaires = problème de
tolérance à long terme
Actuellement, traitement mis en place tardivement:
Patient symptomatique ou en stade SIDA
lymphocytes T CD4 < 350 / mm3
charge virale > 30 000 copies/ml de plasma
Biologiques :
nb de CD4
Virologiques :
Charge virale (PCR quantitative sur ARN plasmatique)
Génotypage (recherche de mutations sur les gènes codant pour la RT et la protéase)
Suivi d’un traitement antirétroviral
bloquent interaction CD4/gp120 et empêchent le VIH de pénétrer dans les cellules
En début de la phase d'expérimentation
Très peu d'entre eux ont été évalués chez l’homme
Les nouveaux antirétroviraux :
inhibiteurs de fusion
CD4
CCR5
Cible = gp41 (virus)
Cible = CD4 (cellule)
Cible = CCR5 (cellule)
T-20 : injection sous-cutanée, deux fois par jour (forme orale en cours de mise au point)
T-20 prescrit en association avec d'autres antirétroviraux dans les profils suivants:* patient de plus de 16 ans* CD4<100mm3* en situation d'échec ou d'intolérance aux trois autres classes antirétrovirales* pour lesquels il existe au moins un autre médicament antirétroviralpotentiellement efficace.
Les inhibiteurs de fusion
Lamivudine (3TC) = Zeffix®Inhibe la RT du VHBPeu toxiquePb des résistances
Adefovir (ATU)Analogue phosphorylé de l’adénosineActif sur les virus résistants à la lamivudine – Pas de résistance à
l’adéfovir jusqu’à présent
En cours de développement : EntecavirEmtricitabine (FTC)
VHB
VHC
Interféron α = Introna®, Roféron®, Viraferon®, Laroferon®Glycoprotéine produite par lyB et macrophages => stimulation de la réponse immune T cytotoxiqueInjections SC ou IM
Peg-interféron α = Viraferon Peg®
Interféron combiné à du PEG (polyéthylène glycol) => ½ vie = 40h (au lieu de 3.5h) = 1 inj/semInjections SC
Ribavirine = Rebetol® (usage hospitalier)Analogue nucléosidique de la guanosine – action au niveau des ARNmvirauxPar VO
IFN seul – 6 mois = 6% de répondeur
IFN seul – 1 an = 16% de répondeur
IFN + ribavirine – 1 an = 41% de répondeur
PEG-IFN + ribavirine – 1 an = 54% de répondeur
(88% avec certains génotypes comme 2 et 3)
Traitements VHC
Médicaments actifs contre les virus herpes
La famille des herpesviridae humains comprend 8 virus :
• le virus herpes simplex de type 1 (HSV 1), responsable de l’herpes labial• le virus herpes simplex de type 2 (HSV 2), responsable de l’herpes génital• le virus varicelle-zona (VZV), responsable de la varicelle et du zona• le cytomégalovirus (CMV), responsable d’infections congénitales• le virus Epstein-Barr (EBV), responsable de la mononucléose infectieuse• les virus herpes humain de type 6 et 7 (HHV6 et 7), responsables de l’exanthème subit du nourrisson• le virus herpes humain de type 8 (HHV8), associé à la maladie de Kaposi et à des lymphomes
Les recommandations :
très contagieuses
herpes génital = infection sexuellement transmissible
en général bénignes, sauf chez immunodéprimés
latence / réactivations
réactivations symptomatiques ou asymptomatiques
Précautions en terme d’hygiène :
• éviter d’embrasser les enfants (herpes labial) ⇒ risque d’encéphalite
+++ chez les nouveau-nés
• éviter les rapports sexuels (herpes génital)
Les infections herpétiques
Les molécules antiherpétiques et leurs indications
Analogues de nucléosides
Aciclovir = Zovirax® / prodrogue : Valaciclovir = Zelitrex®
Penciclovir / prodrogue : Famciclovir = Oravir®
Ganciclovir = Cymevan® / prodrogue : Valganciclovir = Valcyt®
HSV - VZV
CMV
Analogues de nucléotides
Cidofovir = Vistide®
Analogues de pyrophosphates
Foscarnet = Foscavir®
HSV – VZV - CMV
Analogues de nucléosides
Analogues de nucléotides
Analogues de pyrophosphates
Aciclovir = ZOVIRAX ⇒ infections à herpes (orales ou génitales)et varicelle
Prodrogues : Valaciclovir = ZELITREX (aciclovir)Famciclovir = ORAVIR (penciclovir)
⇒ zonaprophylaxie des réactivations d’herpes génital(meilleure biodisponibilité : 80% versus 20%)
Ganciclovir = CYMEVAN
Prodrogues : Valganciclovir = VALCYT⇒ infections à CMV
Cidofovir = VISTIDE ⇒ rétinites à CMV
Foscarnet = FOSCAVIR ⇒ infections à virus du groupe herpes Cidofovir = VISTIDE résistants aux autres antiviraux
Les molécules antiherpétiques et leurs indications
Le traitement antiviral doit être administré au plus tôt
Toxicité des antiherpétiques :0 pour l’aciclovirtoxicité hématologique du ganciclovirtoxicité rénale pour foscarnet et cidofovir+ céphalées, troubles digestifs
Règles d’utilisation des antiherpétiques
La résistance :traitement arrêté trop tôt ou mal suivi (posologies trop basses) ⇒ risque de reprise de la multiplication du virus
� réapparition des signes cliniques� émergence d’un virus résistant à l’antiviral (mutation de la TK pour HSV et VZV ou de UL97 pour CMV)
= Nécessité d’une bonne observance du traitement(très peu d’alternatives thérapeutiques à l’aciclovir et ces molécules sont beaucoup plus toxiques)
Médicaments actifs contre les virus respiratoires
Syndromes et virus respiratoires
syndrome virus fréquent rare
rhinites Rhinovirus - Coronavirus VRS - parainfluenzae - ADV
rhinopharyngite ADV - virus influenzae Coxsackie virus - Echovirus
otite moyenne aiguë Rhinovirus - VRS
grippe virus influenzae A, B (ou C)
laryngotrachéite virus parainfluenzae 1 ou 2 virus influenzae - VRS - ADV
bronchite aiguë Rhinovirus ADV - virus influenzae - VRS
bronchiolite VRS - virus parainfluenzae 3 virus influenzae - ADV - Rhinovirus
pneumonie virus influenzae - ADV VRS - virus parainfluenzae 3
amantadine = Mantadix® / rimantadine = Roflual®
• mécanisme d’action : amines qui inhibent le canal à proton de la protéine M2 → augmentation du pH de la vacuole d’endocytose → empêche la décapsidation et l’infection cellulaire• ne sont actifs que sur les virus de la grippe de type A (les plus fréquents)• inhibition réversible : l’arrêt prématuré du traitement entraîne la réapparition des symptômes • effets secondaires fréquents, surtout avec l’amantadine (insomnie, nervosité) ; réversibles
Les médicaments actifs sur le virus de la grippe
inhibiteurs de la neuraminidase : zanamivir = Relenza® (spray),oseltamivir = Tamiflu® (VO)
• mécanisme d’action : inhibition de l’action de la NA pour la libération des particules virales néoformées• actifs sur les virus de type A et de type B• adulte et l’enfant de plus de 12 ans• le traitement doit être commencé dans les 48 heures qui suivent l’apparition des symptômes
ribavirine = Virazole® (usage hospitalier)
mécanisme d’action : analogue nucléosidique de la guanosine – action
au niveau des ARNm viraux
aussi actif sur : VHC, adénovirus, virus influenzae A ou B, virus
parainfluenzae, virus des oreillons, virus de la rougeole, fièvre de
Lassa…
réservée aux sujets à risques : bronchiolite à VRS chez l’enfant et
l’adulte immunodéprimé
Les médicaments actifs sur le VRS
Fomiversen = Vitravene® oligonucléotide antisens, contre CMV
Docosanol (alcool) : active sur HSV (action locale, herpes labial)molécule transformée dans la cellule, inhibe fusion entre enveloppe du virus et membrane cellulaire
Imiquimod = Aldara pour papillomatose génitale immunomodulateurStimulation de la synthèse d’IFN et d’interleukines (Il 12)
Cidofovir pour papillomatose laryngée ou génitale
Pléconaril
Lobucavir
Les antiviraux en cours de développement