chimiothérapie adjuvante des cancers colorectaux k. bouzid – m. oukkal – h. mahfouf service...
Post on 03-Apr-2015
115 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Chimiothérapie Adjuvante Chimiothérapie Adjuvante des Cancers Colorectauxdes Cancers Colorectaux
K. Bouzid – M. Oukkal – H. MahfoufK. Bouzid – M. Oukkal – H. Mahfouf
Service d’Oncologie Médicale Service d’Oncologie Médicale
EHS Centre P & M CURIE AlgerEHS Centre P & M CURIE Alger
TNM UICC 2002TNM UICC 2002 Tis: intra-épithéliale ou chorionTis: intra-épithéliale ou chorion T1: sous-muqueuseT1: sous-muqueuse T2: musculeuseT2: musculeuse T3: sous-séreuseT3: sous-séreuse T4: séreuse ou organe de voisinageT4: séreuse ou organe de voisinage
Nx: non évalués ou < 12 ADPNx: non évalués ou < 12 ADP N0: pas de métastase ganglionnaireN0: pas de métastase ganglionnaire N1: 1 à 3 ADP envahiesN1: 1 à 3 ADP envahies N2: 4 ADP envahies et plusN2: 4 ADP envahies et plus
M0: pas de métastaseM0: pas de métastase M1: métastases dont ADP sus-claviculairesM1: métastases dont ADP sus-claviculaires
Taux de survie des cancers du colon Taux de survie des cancers du colon New AJCC 6New AJCC 6èmeème édition édition
La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les stades IIIa que pour les stades IIb (p stades IIIa que pour les stades IIb (p < 0,001)< 0,001)
Stade Stade ((AJCC 6AJCC 6èmeème édition) édition)Survie à 5 ansSurvie à 5 ans
I = T1 or T2, N0I = T1 or T2, N093,2%93,2%
IIa = T3, N0IIa = T3, N084,7%84,7%
IIb = T4, N0IIb = T4, N072,2%72,2%
IIIa = T1 or T2, N1IIIa = T1 or T2, N183,4%83,4%
IIIb = T3 or T4, N1IIIb = T3 or T4, N164,1%64,1%
IIIc = Tx, N2IIIc = Tx, N244,3%44,3%
Années
Pas de benéfice de la chimio
Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie
Guéri par la chirurgie
Chimiotherapie Adjuvante Cancer du Colon Stade III
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
100% exp
osé à la to
xicité
Chirurgie seule
Chirurgie plus Chimiothérapie
12 to 20%
%
Su
rvie
Glo
bal
e
Moertel en 1990 : Colon III Moertel en 1990 : Colon III
Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995;122:321-326
1 an
5F5FU + LevamisoleU + Levamisolen = 304n = 304
5F5FU + LevamisoleU + Levamisolen = 304n = 304
LevLevamamisoleisolen = 315n = 315
LevLevamamisoleisolen = 315n = 315
ObservObservaationtionn = 314n = 314
ObservObservaationtionn = 314n = 314
RRAANNDDOOMMIISSAATTIIOONN
RRAANNDDOOMMIISSAATTIIOONN
822 patients
?
récidives de 41% mortalité de 33%
Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995
Survie sans récidives (DFS)Survie sans récidives (DFS)
Survie Globale (OS)Survie Globale (OS)
Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995
IMPACT Study (CCR II & III)IMPACT Study (CCR II & III)
5FU + AF (FUFOL)5FU + AF (FUFOL)
ObservationObservationObservationObservation
RRAANNDDOOMMIISSAATTIIOONN
RRAANNDDOOMMIISSAATTIIOONN
IMPACT, Lancet 1995
Stades III récidives de 35% la mortalité de 22%
Survie sans récidives (DFS)Survie sans récidives (DFS)
IMPACT, Lancet 1995
C96-1 Study
C96C96
Stade II & IIIStade II & III905 patients905 patientsStade II & IIIStade II & III905 patients905 patients
FUFOL
LV5FU2
Andre T et al. ASCO 2002 Abst # 529
Hazard ratio=1.032
C96-1 – DFS
LV5FU2 & FUFOL: efficacité identiqueLV5FU2 & FUFOL: efficacité identiqueLV5FU2: moins toxiqueLV5FU2: moins toxique
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0
Probability
1 2 3 4
FUFOL 73%LV5FU2 73%
R R
FOLFOX4 n = 1185
LV5FU2 n = 1147
ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007
Oxaliplatine - Étude MOSAICOxaliplatine - Étude MOSAIC
Cancers coliques Stades II & III
ETUDE MOSAICETUDE MOSAIC
FOLFOX4 LV5FU2 (n=1123) (n=1123)
Median age, years 61 60
Male/Female % 56 /44 52 /48
KPS 80-100 % 86.2 87.6
Stage II/ III % 40 /60 40 /60
Bowel obstruction % 18 19
Perforation % 7 7
ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007
DFS: Patients de Stade II et Stade IIIDFS: Patients de Stade II et Stade III
Data cut-off: June 2006
HR [95% CI] p-value
Stage II 0.84 [0.62–1.14] 0.258
Stage III 0.78 [0.65–0.93] 0.005
FOLFOX4 stage II
LV5FU2 stage II
FOLFOX4 stage III
LV5FU2 stage III
Months
Pro
bab
ilit
y
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0.9
0.7
0.5
0.3
0.1
0 6 12 18 24 6030 36 42 48 54 66 72
3.8%
7.5%
p=0.258
p=0.005
ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007
Survie GlobaleSurvie Globale : Stade II et Stade III : Stade II et Stade III
Data cut-off: January 2007
FOLFOX4 stage II
LV5FU2 stage II
FOLFOX4 stage III
LV5FU2 stage III
Survie globale (mois)
Pro
bab
ilit
y
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0.9
0.7
0.5
0.3
0.1
0 6 12 18 24 6030 36 42 48 54 66 9672 78 84 90
HR [95% CI]
Stade II 1.00 [0.71–1.42]
Stade III 0.80 [0.66–0.98]
0.1%
4.4%
p=0.996
p=0.029
ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007
Toxicité sévèreToxicité sévèreNCI Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2
(n=1108) (n=1111)
Thrombocytopenia 1.6 0.4
Neutropenia 41.0 (Gr 4: 12.2) 4.7
Febrile neutropenia 0.7 0.1
Neutropenic sepsis 1.1 0.1
Diarrhea 10.8 6.7
Stomatitis 2.7 2.2
Vomiting 5.9 1.4
Allergy 3.0 0.2
Alopecia (Gr2) 5.0 5.0
All cause mortality 0.5 0.5ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007
R LV5FU2 +
Irinotecan
LV5FU2
Ychou ASCO 2005 A 3502
Stades III à risque
• pT3N2• pT3N1 + occlusion perforation
Essai ACCORD 02
Objectif principal :DFS à 3 ans
IRINOTECAN
0.0
00.2
50.5
00.7
51.0
0P
robabili
ty
0 1 2 3 4 5 6Years
LV5FU2 LV5FU2+IRITreatment
p=0.22
Disease-Free Survival
3-year DFS: 60% vs. 51%
HR=1.19, 95% CI[0.90-1.59]
p 0.22
Ychou ASCO 2005, A 3502
Essai ACCORD 02
9%
RLV5FU2 + Irinotecan 180 mg/m²
Ou AIO + Irinotecan
LV5FU2 Ou AIO
E. Van Cutsem ASCO 2005 A 8
Stades II et III
Essai PETACC-3 (V307)
Objectif principal :DFS à 3 ans pour les stades III
15
IFF
0.0
Pro
ba
bili
ty
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Duration (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
DFS DFS -- Stage IIIStage III
63.3 % vs 60.3%0.89 [0.77-1.11]
p 0.0913%
Essai PETACC-3 (V307)Van Cutsem Asco 2005 A 8
IntestineLiver
Capecitabine
5'-DFCR
5'-DFUR
CyD
5'-DFCR
5'-DFUR
5-FU
Tumour >> healthy tissueCapecitabine
CyD
CE
5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidine; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine;CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase
Chimiothérapie OraleChimiothérapie Orale
Thymidinephosphorylase (TP)
Etude X-ACTEtude X-ACT
RandomisationColon Stade III,
résection 8 sem.
Capecitabine1 250mg/m2 2 X/j, J 1 à J14
(n=1 004)
FUFOLLV/5FU 20/425 mg/m2 J1à J5
(n=983)
Recrutement1998–2001
24 semaines
Cassidy J & al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)
UK
Etude X-ACTEtude X-ACT
Xeloda (n=1 004) (%)
Bolus 5-FU / LV (n=983) (%)
Age median (range) 62 (25–80) 63 (22–82) <40 4 3 40–69 77 76 70 19 21
ECOG performance status 0 1
85 15
85 15
Male / female 54 / 46 54 / 46 Carcinoembryonic antigen (CEA)
Normal >Upper limit of normal
83 9
84 7
Cassidy J & al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)
UK
Survie Sans Récidives (DFS)Survie Sans Récidives (DFS)
Estimated probability
0 1 2 3 4 5 6
1.0
0.8
0.6
0.4
Absolute differenceat 3 years: 3.6%
p=0.0528
Years
Cassidy J et al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)
3-year DFSCapecitabine 64.2%
5-FU/LV 60.6%
UK
Années
Pas de bénéfice de la chimio
Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie
Guéri par la chirurgie
Cancer du Colon Stade II
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
100
% e
xp
os
é à la to
xic
ité
Chirurgie seule
Chirurgie plus Chimiothérapie
2 à 5 %
80%
OS
Quelles recommandations ? Thesaurus 2005Quelles recommandations ? Thesaurus 2005
Stade IIIStade III (tous T, N1 ou N2) : chimio adjuvantechimio adjuvante• FOLFOX 4, 6 mois début avant J42• Alternatives : LV5FU2 ou FUFOL ou 5FU oral
Stade IIStade II (T3-T4, N0) : • Pas de chimio Pas de chimio en l’absence de facteur de mauvais pronostic • AlternativeAlternative : décision au cas par cas, avis éclairé du patient
en cas de : tumeur T4, perforation, tumeur peu différenciée, invasion veineuse, lymphatique ou périnerveuse, GG<12
Examen de 12 ganglions minimum
Stade IStade I (T1-T2, N0) : traitement chirurgical seultraitement chirurgical seul
Faut-il faire une chimiothérapie aux stade II ?Faut-il faire une chimiothérapie aux stade II ?
Contre :Contre : IMPACT B2, 1016 patients IMPACT B2, 1016 patients JCO 1999
SSR 5 ans : observation 73%73% vs chimio 76%76% RR=0,83 [0,72-1,07]RR=0,83 [0,72-1,07]
p=0,061p=0,061
SG 5 ans : observation 80%80% vs chimio 82%82% RR=0,86 [0,68-1,07]RR=0,86 [0,68-1,07] p=0,057p=0,057
Pour :Pour : QUASAR, 3239 patientsQUASAR, 3239 patients ASCO 2004
SG 5 ans : observation 77%77% vs chimio 80% 80% RR=0,83 [0,71-0,97] p=0,04RR=0,83 [0,71-0,97] p=0,04
Intensification ? :Intensification ? : MOSAIC, MOSAIC, 899 stade II899 stade II JCO 2004
SSR 3 ans : LV5FU2 84,3%84,3% vs FOLFOX 87%87% NSNS
AVANT StudyAVANT StudyAVANT StudyAVANT Study
Duration of treatment phases 24 weeks 24 weeks
Primary endpoint: disease-free survival Primary endpoint: disease-free survival Secondary endpoints:Secondary endpoints: safety, overall survival, pharmacoeconomicsafety, overall survival, pharmacoeconomicss, , ppharmacodynamicsharmacodynamics, , convenience and satisfactionconvenience and satisfaction with chemotherapy with chemotherapy
FOLFOX4
FOLFOX4 + Avastin
Avastin mono
Observation
XELOX + Avastin
Avastin mono
Stage II/III colon cancer
(n=3450)
R
2010Résultats
Anti-EGFR en situation Anti-EGFR en situation adjuvanteadjuvante
EtudeEtudennTraitementTraitementStadeStade
Intergroup 0147 Intergroup 0147 (ECOG/NCCTG)(ECOG/NCCTG)
2,3002,300mFOLFOX6 vs mFOLFOX6 vs mFOLFOX6 + cetuximabmFOLFOX6 + cetuximab
Stade IIIStade III
PETACC-8PETACC-82,0002,000FOLFOX4 vsFOLFOX4 vsFOLFOX4 + cetuximabFOLFOX4 + cetuximab
Stade IIIStade III
Indications de la Indications de la Chimiothérapie Adjuvante*Chimiothérapie Adjuvante*
Indications de la Indications de la Chimiothérapie Adjuvante*Chimiothérapie Adjuvante*
StatutGanglionnaire
N = 12
Nx N0 N1-2
Risque basChimiothérapie
AdjuvanteRisque élevéChimiothérapie
Adjuvante
ChimiothérapieAdjuvanteSurveillance
* Conférence de Munich 01/2004
Expérience du CPMCExpérience du CPMCCancers Colorectaux II & IIICancers Colorectaux II & III
FUFOL (n = 121)FUFOL (n = 121) LV5FU2 (n = 255)LV5FU2 (n = 255) FOLFOX4 (n = 68)FOLFOX4 (n = 68) Capecitabine (n = 67)Capecitabine (n = 67) CapOx (n = 4)CapOx (n = 4)
FUFOL & LV5FU2FUFOL & LV5FU2FUFOL & LV5FU2FUFOL & LV5FU2
01/2000 – 01/200501/2000 – 01/2005
n = 376n = 376
Age moyen = 51 ans (17 – 78 ans)Age moyen = 51 ans (17 – 78 ans)
Sexe M/F = 190/186Sexe M/F = 190/186
Stades UICC ( II/III) = 189/187Stades UICC ( II/III) = 189/187
01/2000 – 01/200501/2000 – 01/2005
n = 376n = 376
Age moyen = 51 ans (17 – 78 ans)Age moyen = 51 ans (17 – 78 ans)
Sexe M/F = 190/186Sexe M/F = 190/186
Stades UICC ( II/III) = 189/187Stades UICC ( II/III) = 189/187
TopographieTopographieTopographieTopographie
21%
15%
28%
10%
3%
23%
Rectum = 80 JRS = 57
Sigmoide = 101 Colon gauche = 39Transverse = 13 Colon droit = 86
21%
15%
28%
10%
3%
23%
Rectum = 80 JRS = 57
Sigmoide = 101 Colon gauche = 39Transverse = 13 Colon droit = 86
Statut GanglionnaireStatut GanglionnaireStatut GanglionnaireStatut Ganglionnaire
113
74
122
65
0
20
40
60
80
100
120
140
Nx = 30% N0 = 20% N1 = 32% N2 = 18%
113
74
122
65
0
20
40
60
80
100
120
140
Nx = 30% N0 = 20% N1 = 32% N2 = 18%
ProtocolesProtocoles
• FUFOLFUFOL* : : AFAF 20mg/m² - 5FU 425 mg/m² 20mg/m² - 5FU 425 mg/m² ((n = 121n = 121))
• LV5FU2LV5FU2** : : AF 200mg/m² - 5FU 400+600mg/m² AF 200mg/m² - 5FU 400+600mg/m² (n =(n = 255) 255)
J2 J5 J28J1 J4J3
AF /2h AF /2h 5FU en PC/22h5FU en PC /22 h
5FU Bolus
5FU Bolus
J1 J2
* Mayo Clinic ; ** De Gramont
Résultats à 5 ansRésultats à 5 ans
Stade II Stade II
(n = 189)(n = 189)Stade IIIStade III
(n=187)(n=187)TotalTotal
(n=376)(n=376)%%
RC RC persistante persistante
11811868681861864949
RécidiveRécidive2020252545451212
DCDDCD363674741101102929
PDVPDV15152020353599
Survie Globale (OS)Survie Globale (OS)Survie Globale (OS)Survie Globale (OS)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
3 mois 6 mois 12 mois 24 mois 36 mois 48 mois 60 mois
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
3 mois 6 mois 12 mois 24 mois 36 mois 48 mois 60 mois
FOLFOX4FOLFOX4
02/2007 – 02/200802/2007 – 02/2008
n = 68 ptsn = 68 pts
Age moyen = 53 ans (20 – 75)Age moyen = 53 ans (20 – 75)
Sexe (M/F) = 31/37Sexe (M/F) = 31/37
Stade II/III = 26/42Stade II/III = 26/42
3939
ChirurgieChirurgieChirurgieChirurgie
16
52
0
10
20
30
40
50
60
Chirurgie d'urgence (OIA) Chirurgie à froid
4040
TopographieTopographieTopographieTopographie
16
14
18
11
7
0 5 10 15 20
Coecum
Colon droit
Colon gauche
Sigmoide
JRS
ProtocoleProtocole
LVLV
OxaliOxali
D1D1D1D1 5-FU bolus5-FU bolus5-FU bolus5-FU bolus D2D2D2D2 5-FU bolus5-FU bolus5-FU bolus5-FU bolus
LVLV LVLV5-FU infusion5-FU infusion 5-FU infusion5-FU infusion
J1 = J14n = 12
4242
Évolution à 10 moisÉvolution à 10 moisÉvolution à 10 moisÉvolution à 10 mois
62 pts ont reçu les 12 cures et sont en 62 pts ont reçu les 12 cures et sont en rémission à 10 mois.rémission à 10 mois.
2 pts ont arrêté le TRT à la 22 pts ont arrêté le TRT à la 2èmeème et 7 et 7èmeème cure. cure.2 pts ont récidivé en cours de TRT à la 62 pts ont récidivé en cours de TRT à la 6èmeème
(métas pulmonaires) et 7(métas pulmonaires) et 7èmeème cure (métas os) cure (métas os)1 patient à récidivé (méta hépatique unique) 1 patient à récidivé (méta hépatique unique)
3 mois après la fin du traitement.3 mois après la fin du traitement.1 patiente à récidivé (méta hépatique et 1 patiente à récidivé (méta hépatique et
pulmonaire bilat) à 6 mois.pulmonaire bilat) à 6 mois.
Capecitabine Capecitabine
Avril 2005 – Déc 2007Avril 2005 – Déc 2007
n = 71n = 71
Age moyen = 53 ans (22 – 81)Age moyen = 53 ans (22 – 81)
Sexe (M/F) = 32/39Sexe (M/F) = 32/39
Colon/Rectum =48/23Colon/Rectum =48/23Stade II/III = 37/34Stade II/III = 37/34
TopographieTopographie
Coecum = 68%
Transverse = 23%
C. gauche = 710%
Sigmoide = 2433%
JRS = 913%
Rectum = 1420%
Colon droit = 913%
ProtocolesProtocoles
Monothérapie :Monothérapie : Capecitabine 1250 Capecitabine 1250 mg/m² 2x/j J1 à J14 (J1 = J21)mg/m² 2x/j J1 à J14 (J1 = J21)
Xelox :Xelox : Oxaliplatine 100 mg/m² J1 + Oxaliplatine 100 mg/m² J1 + Capecitabine 1000 mg/m² 2x/j J1-J14Capecitabine 1000 mg/m² 2x/j J1-J14
Évolution à 12 moisÉvolution à 12 mois
nnRémissionRémissionss
R. R. LocalesLocales
R. R. Métast.Métast.
DCDDCDPDVPDV
Mono675141011
XELOX43-1--
Total715441111
ConclusionConclusionConclusionConclusion
La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de récidives et augmente la survie.récidives et augmente la survie.
Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Anatomopathologiste)Anatomopathologiste)
Traitement consensuel des stades III et Traitement consensuel des stades III et optionnel pour les stades II (Nx et N0 à optionnel pour les stades II (Nx et N0 à haut haut risque de récidiverisque de récidive))
Protocoles de +en +efficaces et de – en - Protocoles de +en +efficaces et de – en - toxiques.toxiques.
Traitement moins contraignant (voie orale)Traitement moins contraignant (voie orale) Traitement adapté à chaque patient (à la carte)Traitement adapté à chaque patient (à la carte)
La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de récidives et augmente la survie.récidives et augmente la survie.
Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Anatomopathologiste)Anatomopathologiste)
Traitement consensuel des stades III et Traitement consensuel des stades III et optionnel pour les stades II (Nx et N0 à optionnel pour les stades II (Nx et N0 à haut haut risque de récidiverisque de récidive))
Protocoles de +en +efficaces et de – en - Protocoles de +en +efficaces et de – en - toxiques.toxiques.
Traitement moins contraignant (voie orale)Traitement moins contraignant (voie orale) Traitement adapté à chaque patient (à la carte)Traitement adapté à chaque patient (à la carte)
top related