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Actualités sur les hépatites

Christophe Ramière Laboratoire de Virologie, Hôpital de la Croix-Rousse

Jeudi 1er octobre 2015

VHC Nouveaux traitements antiviraux directs (DAA)

TROD

VHB Vaccination

Virus de l’hépatite C

Virus à ARN très variable

Strictement humain

Tropisme limité : foie

6 génotypes (+ 1)

150-200 millions de personnes infectées

dans le monde

350.000 morts/an

VHC : transmission

Transmission parentérale +++ -Transfusions -Interventions chirurgicales -Autres soins : endoscopie, dialyse…

-Usagers de drogues IV

-Tatouages, piercing

Transmission sexuelle Longtemps considérée comme anecdotique Non négligeable : HSH surtout VIH+ avec pratiques à risque

Transmissions inexpliquées…

Transmission materno-foetale Possible mais rare (<5%)

VHC : épidémiologie en France 2004

-séropositivité pour le VHC = 0,84 % -maladie active (ARN positif) = 0,53 % = 230.000 personnes

2015 - 74.000 personnes non dépistées (42% des personnes infectées) -2500 morts / an

-séropositivité : - 44 – 55 % chez les usagers de drogues IV - 4,8% en milieu carcéral - 1,02 % chez HSH - 2% chez hommes VIH+

-VIH + : 15-20 % sont infectés par le VHC

HSH : « épidémie » d’hépatites C aiguës depuis début années 2000

- VIH + : facteur favorisant - Baisse de la prophylaxie (depuis trithérapie) - Pratiques à risque - Injection de drogues (slam) - Fréquence des réinfections - Circulation de souches particulières : génotype 4d +++

Délai > de séroconversion chez les patients VIH+ 5% des VIH+ infectés par le VHC ont une sérologie VHC négative 1 an après contamination

VHC : transmission Modes de transmission en France en 2015 ?

Usagers de drogues ++

VHC : histoire de la maladie Contamination

Hépatite aiguë Peu ou pas symptomatique

Guérison spontanée 15-30 %

Hépatite chronique = ARN + > 6 mois

70-85 % Souvent asymptomatique

Cirrhose

20 – 30 ans

Carcinome hépato-cellulaire Risque annuel : 1 à 5 %

1/3 : évolution rapide (10 ans) 1/3 : évolution lente (20-30 ans) 1/3 : évolution très lente (pas de complication ?) Rôle comorbidités : alcool, VIH…

VHC : hépatite aiguë

contamination

Fenêtre sérologique 4-12 semaines

Si sérologie Ac seule au moment de l’hépatite C aiguë

= on rate 30% des diagnostics

Anticorps anti-VHC

Symptômes / pic de transaminase

Incubation 6 semaines (2-24)

ARN VHC 1-2 semaines

Parfois + long (immunodéprimés)

VHC : épidémiologie

1992 Tests sérologiques

1990 2000 2010 2015

1987 2000 ↗ distribution seringues

30 ans

2/3 des patients développent une cirrhose en moins de 30 ans

2000 Tests moléculaires

Diminution +++ du nombre de nouvelles contaminations

VHC : objectifs en France

1. Dépister 42% = estimation de VHC+ qui s’ignorent en France

Qui dépister ? Préconisation rapport Dhumeaux 2014 :

Dépistage généralisé : -Les hommes entre 18 et 60 ans : au moins une fois dans leur vie -Les femmes : au moment de la grossesse

Poursuivre dépistage ciblé chez personnes à risque

- Toxicomanes - HSH - patients VIH+ - Migrants ? (prévalence entre 1,5 et 10% selon

pays d’origine)

(1 fois /an ?)

VHC : objectifs en France

2. Traiter Guérison vraie peut être obtenue (>< VIH et VHB) Avec nouvelles molécules : bientôt 100% de guérison ?

Le plus tôt possible ++ : - avant les complications : cirrhose et cancer -+ on traite tôt, + le traitement est efficace -(+ on traite tôt, - le traitement est cher… )

Tarir le réservoir maladie strictement humaine = éradication possible

VHB : cycle

HEPATOCYTE

ADNccc ARN prégénomique

RT

ADNrc

Polymérase virale

Capside Core

Enveloppe

TENOFOVIR ADEFOVIR ENTECAVIR

LAMIVUDINE

VHC : cycle

HEPATOCYTE

ARN génomique

NS4B NS3/

4A

NS5B NS5A

Réplicase virale

VHC : cycle

ARN génomique

HEPATOCYTE

NS4B NS3/

4A

NS5B NS5A

Réplicase virale

Pas de forme de persistance

dans le noyau

ERADICATION DU VIRUS

VHC : outils du diagnostic biologique

Tests sérologiques Tests moléculaires

Charge virale VHC Génotypage

dépistage Choix du traitement +/- recherche

mutations de R

Infection active ou guérie ?

Suivi du traitement

VHC : diagnostic biologique Test de dépistage

ELISA Ac 3ème génération

Patient non infecté

Négatif Positif

2nd test de dépistage

Positif

Suspicion contamination récente Immunodépression (VIH+)

Transaminases élevées

Négatif Positif

infection VHC en cours

ARN VHC

Positif

infection ancienne guérie

Négatif

ARN VHC

contact avec VHC

=

VHC : diagnostic biologique

Tests sérologiques

Antigène VHC Anticorps VHC ELISA 3ème génération

Combo Antigène / Anticorps VHC

Alternative aux CV Moins cher

Très peu utilisé en France

Test de dépistage le plus fréquent +++

Intérêt pour dépistage = - couvre la fenêtre sérologique - chez immunodéprimés

Peu répandu en France (prix > au test Ac seul)

Délai de rendu : -Si urgence : possible dans les 2 heures -Autres cas : 24h ouvrables

TROD

VHC : diagnostic biologique

Limites du diagnostic sérologique -Fenêtre sérologique : anticorps anti-VHC positifs seulement 1 à 3 mois après contamination

-Chez patients VIH+ : 5% des patients infectés par le VHC ont des anticorps anti-VHC encore négatifs 1 an après la contamination

Anticorps ne sont pas protecteurs ! 1. Après guérison : réinfections possibles 2. Chez un patient dépisté VHC + : sérologie n’a plus aucun intérêt

VHC : TROD

Test rapides pour détection des anti-VHC avec marquage CE IVD

VHC : TROD

= prix attractif (Affordable)

= sensible (Sensitive)

= spécifique (Specific)

= facile à utiliser (User friendly)

= robuste et rapide (Robust and rapid)

= pas d’équipement nécessaire (Equipment-free)

= mise à disposition facile pour ceux qui en ont besoin (Deliverable)

A S

S

U

R

E

D

VHC : TROD

= prix attractif (Affordable)

Test OraQuick VHC Toyo VHC

Prix unitaire 15 € 6.4 €

NB : test unitaire ELISA 3ème génération (CHU Lyon) : 0,6 – 1,20 €

A S

S

U

R

E

D

VHC : TROD

= sensible (Sensitive)

= spécifique (Specific)

CNR Hépatites B et C : Chevalliez et al., Hepatology, 2013

A S

S

U

R

E

D

VHC : TROD

= sensible (Sensitive)

= spécifique (Specific)

CNR Hépatites B et C : Chevalliez et al., JFV, 2015

A S

S

U

R

E

D

VHC : TROD

= facile à utiliser (User friendly)

= pas d’équipement nécessaire (Equipment-free)

= mise à disposition facile (Deliverable)

A S

S

U

R

E

D

VHC : TROD Toyo VHC

VHC : TROD Oraquick VHC

VHC : TROD Oraquick VHC

Sang total Liquide craviculaire

VHC : TROD Lecture

TOYO VHC ORAQUICK VHC

négatif positif invalide négatif positif invalide

VHC : TROD

= robuste et rapide (Robust and rapid)

Délai avant lecture

TOYO VHC ORAQUICK VHC

15-20 min 20-40 min

A S

S

U

R

E

D

VHC : TROD

Limites du dépistage par TROD

Sensibilité < aux tests ELISA classiques

Par ailleurs mêmes limites que les tests ELISA : Fenêtre sérologique Problème des immunodéprimés

Lecture visuelle : -Différences entre lecteurs -Formation nécessaire

Coût > aux tests ELISA

VHC : TROD TROD : pour qui ?

Acteurs du dépistage par TROD : -médecins généralistes -CIDAG -CIDDIST -CSAPA…

- Personnes marginalisées - Personnes réfractaires ou difficiles à piquer (usagers de drogues IV) - Milieu carcéral - Milieu carcéral ? - Dépistage communautaire ? association TROD VIH et VHC chez les HSH ?

NB : utilisation validée par HAS mais blocage administratif pour l’instant…

74.000 patients restant à dépister majorité n’est ni usagers de drogue ni en prison…

TROD : adapté pour un dépistage ciblé au sein de populations particulières

VHC : charge virale

Délai de rendu : -Urgence ? : non (bientôt disponible) -Autres cas : 24h ou 48h ouvrables selon centres

= quantification de l’ARN viral circulant dans le sang Majorité des patients : entre 5 et 7 log IU/mL CV a tendance avec baisser avec évolution de la fibrose (destruction des hépatocytes)

Automatisé et standardisé Fonctionnement par séries Préconisation : suivre 1 patient avec la même technique

VHC : charge virale

Limite < de quantification

Limite < de détection

CV avec un chiffre précis Ex : 1.000.000 = 6 log IU/mL

CV détectable non quantifiable ou <12 IU/mL

CV indétectable Ou négative

AR

N V

HC

(lo

g IU

/mL)

1

2

3

4

5

6

temps

VHC : traitements

1989

Identification du VHC

1998

Traitement combiné

interféron + ribavirine

Effets secondaires ++ Efficacité moyenne (génotypes 1 et 4)

2011

Autorisation des 1ers DAA inhibiteurs de protéases

Associé à interféron + riba Mal tolérés…

2014

Autorisation de nouveaux DAA

Développement traitements sans

interféron

Efficacité ++ Tolérance ++

2001

Interféron pégylé

1991

Interféron

VHC : traitements

Qui a droit au traitement avec les nouvelles molécules à action directe (DAA) ?

Cibles des DAA ?

Quels traitements pour quels patients ?

Quel suivi pendant et après traitement ?

VHC : traitements

Critères de prise en charge des DAAs (lettre 30 avril 2015)

Mono-infectés VHC Fibrose à partir de F2 sévère

Cryoglobulinémie mixte symptomatique Arthralgies Vascularite

Lymphome B lié au VHC

Co-infectés VIH-VHC Tout le monde

RCP (Réunions de concertation pluridisciplinaire) obligatoire -2 hépato + 1 pharmacien + 1 virologue -Valide l’indication de traitement dans le cadre du remboursement -Doit donner la ou les propositions de traitement possibles selon recommandations en justifiant -Le médecin décide ensuite de l’association antivirale

Indication de traitement : pour tous les patients infectés !

VHC : traitements Critères pour le choix du traitement

Génotype viral

Cirrhose ? Décompensée ou pas ?

Interactions médicamenteuses ? (patients VIH++)

Cas particuliers : dialysés, greffés…

Antécédents d’échec de traitement ? PEG-interféron – ribavirine

1ers inhibiteurs de protéase (telaprevir/boceprevir) : mutations de R ?

VHC : génotypes Répartition des génotypes en France

Génotype 6 (Asie du Sud-Est)

Génotype 1 1a : 30 % 1b : 25 % 1 autre : 5-6 %

Génotype 5 (Massif Central)

Génotype 4

Génotype 2 « facile à traiter »

Génotype 3 « le plus dur à traiter ? »

VHC : génotypage SEROTYPAGE

Technique ancienne basée sur les anticorps A vérifier ++ : concordance moyenne avec génotypage

https://hcv.lanl.gov/content/sequence/HCV/MAP/landmark.html

5’NC + Core NS3 NS5B

Délai de rendu : dans les 15 jours

GENOTYPAGE

Hybridation (INNO-LiPA, Innogenetics)

Séquençage

VHC : génotypage

Tests d’hybridation de nouvelle génération : bons résultats Une exception : recombinants VHC

Génotype 2 Génotype 1

Rares Les plus fréquents : recombinants 2/1 Patients originaires d’ex URSS ++ (Caucase : Géorgie, Arménie, Azerbaïdjan…)

Technique d’hybridation = génotype 2 = Traitement suboptimal

Conduite à tenir : Patients génotype 2 d’Europe de l’Est / ex-URSS = regénotyper par séquençage de NS3/NS5B ++

Conseil de prudence

VHC : cibles des traitements

R. Bartenschlager et al., J. Hepat., 2010

NS4B NS3/

4A

NS5B NS5A

Réplicase virale

NS3 NS5A

NS5B

VHC : cibles des traitements

Antiviraux à action directe = DAA

NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

Telaprevir (INCIVO) Boceprevir (VICTRELIS)

Daclatasvir (DAKLINZA) Ledipasvir *

Ombitasvir **

Sofosbuvir (SOVALDI) Dasabuvir **

Simeprevir (OLYSIO) Paritaprevir **

** Association Abbvie (VIEKIRAX +/- EXVIERA)

* Ledipasvir + Sofosbuvir = HARVONI

Anti-protéase Anti-NS5A Anti-polymérase

VHC : traitements et génotypes

génotype

1 2 3 4 5 6

sofosbuvir X X X X

daclatasvir X X X

ledipasvir X X X

simeprevir X X

Trithérapie Abbvie : paritaprevir + ombitasvir + dasabuvir

X X

Pas d’AMM…

VHC : traitements

Recommandations AFEF juin 2015

Choix des molécules DAA ?

Durée du traitement ? 3 ou 6 mois

Bientôt 8 semaines pour certains ?

Ribavirine ?

VHC : traitements Recommandations AFEF juin 2015

VHC : traitements Recommandations AFEF juin 2015

Génotype 2 non cirrhotique -« le plus facile à traiter » -Association la plus simple -Ribavirine + Sofosbuvir 12 semaines

Génotype 3a cirrhotique -« le plus difficile à traiter » -Propositions limitées -Ribavirine + Daclatasvir + Sofosbuvir 24 semaines

Génotypes 5 et 6 -Propositions de traitement faites par l’AFEF (peu d’études) -Pas d’AMM pour l’instant (en cours) -Conduite à tenir ?

- Lyon : demande avant traitement = refus… - Autres CHU : mise en route sans demander…

VHC : prix des traitements Schéma thérapeutique Statut Durée du traitement Coût total

SOVALDI AMM 12 SEM 41 927,40 € 43 525,56 €

Ribavirine 1200mg AMM 1 598,16 €

SOVALDI AMM 16 SEM 55 903,20 € 58 034,08 €

Ribavirine 1200mg AMM 2 130,88 €

SOVALDI AMM 24 SEM 83 854,80 € 87 051,12 €

Ribavirine 1200mg AMM 3 196,32 €

SOVALDI AMM 12 SEM 41 927,40 € 45 217,20 €

Ribavirine 1200mg AMM 1 598,16 €

PegIFN AMM 1 691,64 €

SOVALDI AMM 24 SEM 83 854,80 € 90 434,40 €

Ribavirine 1200mg AMM 3 196,32 €

PegIFN AMM 3 383,28 €

SOVALDI AMM 12 SEM 41 927,40 € 77 728,68 €

OLYSIO Post ATU 35 801,28 €

SOVALDI AMM 12 SEM 41 927,40 € 76 985,28 €

DAKLINZA Post ATU 35 057,88 €

SOVALDI AMM 24 SEM 83 854,80 € 118 912,68 €

DAKLINZA Post ATU 35 057,88 €

HARVONI Post ATU 12 SEM 49 074,12 € 49 074,12 €

HARVONI Post ATU 12 SEM 49 074,12 € 50 672,28 €

Ribavirine 1200mg AMM 1 598,16 €

HARVONI Post ATU 24 SEM 98 148,24 € 98 148,24 €

HARVONI Post ATU 24 SEM 98 148,24 € 101 344,56 €

Ribavirine 1200mg AMM 3 196,32 €

VIEKIERAX Post ATU 12 SEM 41 466,00 € 46 730,16 €

EXVIERA Post ATU 3 666,00 €

Ribavirine 1200mg AMM 1 598,16 €

VIEKIERAX Post ATU 12 SEM 41 466,00 € 45 132,00 €

EXVIERA Post ATU 3 666,00 €

VIEKIERAX Post ATU 24 SEM 82 932,00 € 93 460,32 €

EXVIERA Post ATU 7 332,00 €

Ribavirine 1200mg AMM 3 196,32 €

VIEKIERAX Post ATU 12 SEM 41 466,00 € 43 064,16 €

Ribavirine 1200mg AMM 1 598,16 €

Génotype 2 non cirrhotique

Génotype 3 cirrhotique

VHC : traitements Suivi du traitement

Problème des « détectable non quantifiable » en fin de traitement

Charges Virales ? -Cinétique ne semble pas prédictif de la réponse -Le faire pour vérifier observance

Dosages pharmacologiques ? -Si disponible - vérification observance -Problèmes des interactions médicamenteuses

VHC : charge virale

Limite < de quantification

Limite < de détection

CV détectable non quantifiable ou <12 IU/mL

AR

N V

HC

(lo

g IU

/mL)

1

2

3

4

5

6

temps

Problème des CV « détectable non quantifiable » en fin de traitement Conduite à tenir ?

VHC : traitements Problème des CV « détectable non quantifiable » en fin de traitement

Conduite à tenir ?

Observé avec technique de CV Real Time ABBOTT ++

Assez fréquent en fin de traitement Inquiète les patients (et les soignants…) Indication de prolonger le traitement ou pas ? Recommandation : -arrêter le traitement selon schéma thérapeutique décidé Pour l’instant , dans la majorité des cas : -pas suivi de rechute -ARN reste détectable parfois quelques semaines après arrêt du traitement

VHC : efficacité du traitement

Efficacité : nombreuses études … Globalement > 90/95% de guérison si traitement selon les recommandations Cohorte lyonnaise -> 600 patients à ce jour avec traitement fini ou en cours -5% d’échec pour l’instant

- Patients « difficiles » : cirrhotiques, fibrose avancée - Traitement « suboptimal » pour les premiers échecs

Réponse virale soutenue (RVS) 12 ET 48 - Charge virale indétectable 12 semaines après arrêt du traitement - RVS12 : prédictive ++ de la guérison

VHC : échecs de traitement

Principal facteur de risque : stade avancé de fibrose ++

Erreur de génotypage : -Rare -À l’origine d’un traitement suboptimal

Mauvaise observance -Très rare pour l’instant -Importance de l’éducation thérapeutique

Génotype 3a avec fibrose avancée

VHC : mutations de résistance ?

NS3 NS5A NS5B

Sofosbuvir ↑ Barrière de R

Ø mutation de R à ce jour Réutilisation possible si

échec

Daclatasvir Ledipasvir

Ombitasvir** ↓ Barrière de R mutations de R : -Tjs retrouvées

-Persistent lgtps -R croisées

Simeprevir Paritaprevir**

↓ Barrière de R mutations de R : -Svt retrouvées

-Persistent – lgtps que pour anti-NS5A

-R croisées

Dasabuvir** ↓ Barrière de R mutations de R

** Association Abbvie (VIEKIRAX +/- EXVIERA)

Séquençage de ces 3 régions est réalisé dans certains centres Aide pour choix combinaison pour retraiter

VHB vaccination

VHB : vaccination

1982 1994 1998

Personnes à risque ou volontaires Universelle

(dont adolescents) Personnes à risque nv-nés + rattrapage

Controverse : vaccin VHB et sclérose en plaques

Campagne “aggressive”

↑ suspicion envers les vaccins

93018

Consultant CIDAG Janv 2005 – déc 2010

59203

Test VHB

57113

3 marqueurs VHB: HBsAg HBsAb HBcAb

Objectifs de l’étude

Impact des modifications de politique vaccinale VHB : - Couverture vaccinale - Circulation du VHB

-Nb de personnes infectés -Incidence chez les non infectés

Cohorte : Personnes consultant au CIDAG dans le Grand Lyon Entre Janvier 2005 et décembre 2010 Cohortes d’années de naissance : 1960 - 1994

(96.5%)

Description de la cohorte

Paramètres évalués :

Evaluation par cohorte d’année de naissance : 1. Probabilité d’être vacciné à 15 ans, 20 ans.. 2. Probabilité d’avoir été infecté en fonction de l’âge 3. Incidence de l’infection par le VHB pour chaque cohorte, en absence de vaccination

Cohorte France

Âge médian 23,8 ans

Sexe 53,9% hommes

VIH 0,44% (stable) 0,2%

VHC 1% (stable) 0,84%

Cohortes étudiées : années de naissance 1960 - 1994

1 3 2 1982

1994

1998

2015

1

2

3

Probabilité de vaccination - pour chaque cohorte

- selon l’âge

ciblée

Universelle + rattrapage

ado

Arrêt ado

Politique vaccinale

Birth year

%ag

e o

f va

ccin

atio

n

VC

3 4

Evaluation de l’incidence du VHB ( pour

1000 P-A)

- pour chaque cohorte d’année de

naissance - chez les non-vaccinés

Année de naissance

Tau

x d

’in

fect

ion

( /

10

00

pe

rso

n-a

nn

ée

)

1 3 2 4

VC

Couverture vaccinale

Incidence chez non-vaccinés

Données montrent que la baisse de vigilance sur la vaccination est suivie d’une augmentation de circulation du virus

Données renforcent l’idée du rôle essentiel du rattrapage, en particulier pour les cohortes « à risque » car avec couverture vaccinale faible (Cohortes 1987-2008)

Dernière cohorte = 1994 : évolution de la couverture vaccinale au-delà

Persistance couverture basse jusqu’aux cohortes nées en 2008

Merci de votre attention

A

A

B C

B

C Vaccination efficace (mais 70% max) Baisse importante des infections

A

Baisse retardée de l’incidence chez les non vaccinés

couverture vaccination > 50% nécessaire pour diminuer la circulation du virus

B

Chute brutale du taux de vaccination dans les cohortes post-1984

Réaugmentation de l’incidence chez le non vacciné dans cohortes post-1990

C

Interprétation