actualités des antifongiques systémiques dr s. alfandari infectiologue consultant, service des...
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Actualités des antifongiques systémiques
Dr S. AlfandariInfectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHU Lille
Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing
4ème Journée des Référents en Antibiothérapie
Lyon, 10 juin 2009
Déclaration d’intérêts Orateur – PfizerConsultant – Gilead
Antifongiques systémiques
Polyènes Amphotéricine B déoxycholate Amphotéricine B lipidiques
Pyrimidiques 5FC
Echinocandines Caspofungine Micafungine Anidulafungine
Azolés Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole
Actualités:Recommandations - molécules - concepts Recommandations
2007: 2ème ECIL: mycoses invasives en hématologie 2008: IDSA: aspergillose 2009: IDSA: candidoses
Molécules Anidulafungine Micafungine
Concepts Dosages azolés Syndrome de reconstitution immune et candidose hépato
splénique
Rappel: spectre antifongique
Polyènes Fluco Itra Vorico Posaco Candines
C. albicans + + + + + +C. krusei + - +/- + + +C. glabrata + +/- +/- + + +Cryptocoque + + + + + -Aspergillus spp + - + + + +Zygomycetes + - - - + -Fusarium spp + - - +/- +/- -
Gradation des recommandations Qualité de la preuve:
1: >= 1 RCT de bonne qualité 2: >= 1 essai de bonne qualité non R, de cohorte ou cas
témoin ou séries temporelles multiples, ou amélioration « dramatique » en l’absence de contrôle.
3: opinion d’experts basées sur expérience clinique, séries descriptives
Force de la recommandation Gradé de A à C: bonne, moyenne ou mauvaise
IDSA: Clinical practice guidelines for the management of candidiasis. 2009 update
Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35
Traitement curatif des candidémies Avant identification
Fluconazole A1 (+ si peu sévère et pas d’expo): A3 Candines A1 (+ si sévère ou expo azolés): A3
Après identification C.albicans - patient stable: Désescalade fluconazole A2 C.glabrata: candine: B3
Si azolé initial efficace : continuer: B3 C.parapsilosis: fluconazole: B3
Si candines initial efficace : continuer: B3 Polyènes Si autres pas possibles A1 Voriconazole Peu d’avantages sur fluco
Relai PO sur krusei ou glagrata-S: B3
Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35
Traitement curatif des candidémies: neutropénique Avant identification
Candines A2 (caspo/mica) A3 (anidula) Ampho B lipidique A2
Fluconazole B3 (Peu sévère et pas d’expo) Voriconazole B3 (id & besoin couvrir moisissures)
Après identification C.glabrata: candine: B3
Ampho B lipidique 2ème choix B3 Si tt initial efficace par azolés: continuer: B3
C.parapsilosis: Fluconazole: B3 Ampho B lipidique B3
Si tt initial efficace par candines: continuer: B3 C. krusei: Candine, ampho B lipidique ou vorico B3
Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35
Traitement empirique
Neutropénique 1ers choix B1
Ampho B lipidique (liposomale moins toxique que autres formes L)
Caspofungine Voriconazole
2ème choix B1 Fluconazole Itraconazole
Ampho B deoxicholate possible mais toxique A1 Pas d ’azolés en empirique si utilisés en prophylaxie B2
Non neutropénique Id candidémie B3
Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35
Prophylaxie
Receveurs d’organes solides Foie A1, pancréas B2, grêle B3 à haut risque de candidose Fluconazole ou ampho B liposomale en postoperatoire
Patients de réanimation Fluconazole Adultes à risque d’incidence élevée de candidose BI.
Neutropénie post chimiothérapie Fluconazole AI, posaconazole AI, ou caspofungine B2 Pendant l’induction, jusqu’à sortie de neutropénie
Itraconazole possible A1, moins bien toléré. Greffe médullaire neutropéniques
Fluconazole, posaconazole, ou micafungine pendant la neutropénie AI.
Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35
Echinocandines
Avons-nous besoin d’en avoir 3 ?
Anidulafungine, caspofungine, micafungine Points communs
Uniquement IV Pas de toxicité/élimination rénale Bactéricides: Candida Bactériostatiques: Aspergillus Etudiées principalement sur Candida Moins actives sur C. parapsilosis Inactives sur zygomycoses et cryptocoque Médiocre diffusion cérébrale
CMI des échinocandines pour différentes espèces de Candida (n = 2000)
Caspofungine Micafungine Anidulafungine
50 % 90 % 50 % 90 % 50 % 90 %
C. albicans (733) 0,5 0,5 0,03 0,03 0,03 0,03
C. glabrata (458) 0,5 1 0,03 0,06 0,03 0,13
C. parapsilosis (391) 2 2 1 2 2 2
C. tropicalis (307) 0,5 1 0,03 0,06 0,03 0,13
C. krusei (50) 1 2 0,13 0,25 0,06 0,13
C. lusitaniae (20) 1 2 0,06 2 0,06 0,25
Ostrosky-Zeichner L et al. AAC 2003; 47: 3149-54.
Anidulafungine
AMM: Candidoses invasives chez l’adulte non neutropénique
Dose de charge 200 mg J1 puis 100 mg/j 6g d’éthanol par ampoule
Non métabolisé Pas d’induction du CYP450
Interactions médicamenteuses limitées Effets secondaires
Liés à la perfusion Hépatotoxicité ~1,5%
Candidémies : Anidulafungine Candidoses invasives: anidula 100mg/j vs fluco 400mg/j
Non infériorité à 20% 245 patients 14-23% immunodéprimés – 13% neutropéniques Taux de réponse clinique:
Anidula: 75% vs fluco 60% (p=0.01) Mais:
Effet centre marqué (si 1 centre enlevé, pas de supériorité) Différence de mortalité non significative (23 vs 33%, p=0.13)
Reboli NEJM 2007;356:2472–82
Micafungine AMM
Candidose invasive Candidose oesophagienne si besoin d’un TT IV Prévention Candida pour les allogreffes ou neutropénie attendue
> 10j. Adulte et enfants (sauf CE)
Posologies variables Candidose invasive: 100 mg/j (>40kg), 2mg/kg/j, (40Kg) Candidose oesophagienne: 150 mg/j (>40kg), 3mg/kg/j, (40Kg) Préventif: 50 mg/j (>40kg), 1mg/kg/j, (40Kg)
Interaction médicamenteuses peu nombreuses Augmente concentrations de nifédipine, sirolimus, itraconazole
Micafungine
Effets secondaires Hépatotoxicité ~8%
1.1% d’arret pour toxicité
Restrictions dAMM: Tenir compte du risque potentiel de développement de
tumeurs hépatiques (observé chez le rat). Ne doit être utilisée que si l’administration d’autres
antifongiques n’est pas appropriée Précautions sur hépatopathie antérieure ou
hépatoxotiques simultanés
12% neutropénie
30-40% ID
Candidémies : Micafungine
100 mg/j vs ambisome 3 mg/kg/j Mitt: 183/247 (74,1%) vs 172/247 (69,6%)
Contre caspofungine 50
Kuse et al. Lancet 2007; 369:1519-27
Traitement Nb Succès (%)
Micafungine 100 191 76,4
Micafungine 150 199 71,4
Caspofungine 188 72,3Pappas et al. Clin Infect Dis 2007; 45 : 883-93
Pas de différences: mortalité ou rechute
10% neutropénie
30-40% ID
Prophylaxie : Micafungine Allo/auto greffe médullaire (n=882)
Prophylaxie des infections à Candida (du conditionnement à la prise de greffe)
Micafungine 50 mg (ou 1mg/kg) > fluconazole 400 mg (ou 8mg/kg)
Infections prouvées ou probables: 1,4% vs 1,8% (gain sur Aspergillus, pas sur Candida)
Efficacité: 80% vs 73% (p=0.03)
71,4% vs 68,4%: allogreffes 89,2% vs 80,1%: autogreffes
Pas de différence de mortalité 4,2% vs 5,7%
Van Burik et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1407-16.
Candidoses oesophagiennes
Micafungine vs fluconazole 200 mg Posologies (n=245): 50 à 150 mg/j: 67à90% vs 87%
Posologie (n=523): 150 mg/j: 87% vs 87 % guérison clinique Rechute à S4: 84,8% vs 88,7%
Micafungine 150/j ou 300/2j vs caspo 50mg (n=450) Non infériorité entre les 3 groupes
Anidulafungine 50 vs fluconazole 100 mg (n=601) 97,2% vs 98,8% d’amélioration 87% vs 91 guérison mycologique 36% vs 10% rechutes à S2 (p<0.001)
de Wet et al. Clin Infect Dis. 2004 ;39:842-9.
de Wet et al. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:899-907.
Krause et al. Clin Infect Dis. 2004;39:770-5
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00665639
Aspergilloses Micafungine
Première ligne (n=12) 50% ou sauvetage (n=22) 41% réponse
Première ligne/sauvetage (71% aspergillomes) (n=41): 58% de réponse
Anidulafungine Un essai anidula + vorico contre vorico en cours
Denning et al. J Infect. 2006;53:337-49.
Kohno et al. Scand J Infect Dis. 2004;36:372-9.
Candines pour/contre
Caspofungine Expérience Indications chez le neutropénique Quelques données sur aspergillus
Micafungine Prophylaxie du greffé
neutropénique (pour centre sans secteur protégé, à force incidence AI)
Nouveau né Anidulafungine
Supériorité/fluconazole Pas d’interactions
médicamenteuses Moindre toxicité hépatique
Caspofungine Hépatotoxicité Interactions médicamenteuses
Micafungine Hépatotoxicité Pas d’indication chez
neutropénique Pas de données sur aspergillose
Anidulafungine Pas de comparaison à une candine Alcool Pas d’indication chez
neutropénique Pas de données sur aspergillose
Pour Contre
•Concurrence sur les prix ? Mais seule caspofungine actuellement hors GHS
Plus tout à fait nouveau mais….. Triazolés et dosages sériques Intérêts
Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique Polymorphisme gene codant pour l’enzyme métabolisant le
vori Sous dosage de la poso fixe PO pour les patients > 50Kg Absorption digestive variable pour le posa
Explication d’échecs Modification d’attitude si fièvre sous prophylaxie Corrélation taux sérique et échec/toxicité
Vorico: Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine
Posaco: objectif: > 07 mg/l
Pascual et al. CID 2008; 46:201–11
Walsh CID 207;44:2-12
Andes AAC 2009;53:24-34.
Candidoses hépato-spléniques Modification des critères diagnostiques
Imagerie évocatrice, sans documentation 2002: CHS « probable » 2008: CHS « possible »
Concept de syndrome de reconstitution immune (IRS) Antifongique Corticothérapie (0,6 mg/kg/j)
Facilite réalisation programme de chimiothérapie
Legrand et al, CID 2008;46:696-702.
Apyrexie Disparition SI Normalisation imagerie
Legrand 4,5 j 14,4 j 107 j
Littérature 4 sem 4,4 mois 100 j
Conclusion
Evolution rapide des recommandations Choix des molécules à avoir dans son
formulaire selon Pathologies prises en charge Ecologie fongique
Doser les azolés !