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SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DES ANTIFONGIQUES AZOLÉS Vendredi 12 Octobre 2012SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DES ANTIFONGIQUES AZOLÉS Vendredi 12 Octobre 2012

Atelier Transplantationd’Organes SolidesTransplantation Pulmonaire

O Brugière (Hôpital Bichat)

SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DES ANTIFONGIQUES AZOLÉS Vendredi 12 Octobre 2012

Plan• Infections fongiques chez les Transplantés pulmonaires

– Facteurs de risque– Formes cliniques– Fréquence des AI dans un centre de Tx pulmonaire– Fréquence des colonisations Aspergillaires– Colonisation à champignons filamenteux non Aspergillus

• Prophylaxie anti-fongique en Tx Pulmonaire– Attitude centre Bichat– Etude des pratiques internationales

• Suivi therapeutique Azolés– Données littérature– Expérience Bichat– Intérêt pour limiter toxicité des surdosages


Facteurs de Risque d’Infection Fongiques en Tx

Pulmonaire

- Risque environnemental: Travaux hospitaliers. Contamination système traitement de l’air

- Colonisation aspergillaire pré-Tx (persistance sur poumon natif si mono-greffe). 3%-20% d’AI post-Tx (1)

- Site anastomotique bronchique si retard de cicatrisation.

- Altération clairance muco-ciliaire et reflexe de toux

- Intensité immunosuppression: SAL ++

- Rejet chronique

(1) Gavalda J, Clin Infect Dis 2005.


Formes cliniques Infections Aspergillaires en Tx pulmonaire

– Colonisation bronchique aspergillaire: Cultures positives, en l’absence de trachéobronchite ou d’AI: fréquence +++

– Trachéobronchite Aspergillaire:

forme spécifique du greffé pulmonaire.

– Aspergillose Invasive pulmonaire ou disseminée:

présentation habituelle classique. Pronostic sévère.

– Autres formes: Aspergillome, Aspergillose chronique nécrosante

plus rares (sur le poumon natif). ABPA exceptionnelle


Infections Fongiques Invasives post-TxP

Expérience Hôp. Beaujon-Bichat

• > 400 Tx pulmonaires. 35 Tx/an

• Epidémie infections aspergillaires Nov 1991-Janv. 93 (Travaux)

– 7 Aspergilloses invasives

• 6 AI pulmonaire: 1 cas de trachéo-bronchite

• 5 décès sous ttt AmB IV

– 6 colonisations aspergillaires

• 4 patients ttt AmBisome lors traitement de rejet aigu

• 2 patients non traités: retour à domicile

• Période 2006-2012:

– 3 AI, 1 décès


Relationship between colonization of lung transplant recipients and fungal contamination of the hospital environment

Figure 1. Distribution of the fungal species and species of Aspergillusin the environment of intensive care units (A) and pneumology units (B).

Etude Bichat: 44 patients, période 16 mois 2010-2011. Suivi longitutinal J0-3 mois


Relationship between colonization of lung transplant recipients and fungal contamination of the hospital environment

Etude Bichat sur 16 mois (2010-2011)

44 patients suivi 3 mois: 11 cas de colonisation aspergillaire


Table IV. Comparison of the ITS sequences, beta-tubulin and actin between clinical isolates of Aspergillus and of strains of the same species found on the same dates (± 2 weeks) in the environment.

Results are expressed by comparison with the clinical isolate by specifying, for very close sequences, the number of different bases.


• Etude rétrospective sur 10 ans de 517 patients TP

• 75 patients présentant des prélèvements positifs à champignons filamenteux

• 85 souches : Cladosporium sp (41%), Phialemonium (16,5%), Zygomycètes (14%), Scedosporium sp (7%), autres (11,5%)

• 63% des isolats chez patients sous prévention aspergillaire: VORI, FCZ, ITRA. Activité de l’azolé sur champignon: 33%

• 1 seule infection probable à Mucor sp chez un patient

• Pas de modification des recommandations de traitement prophylactique chez ces patients

Silveira FP et al. J Heart Lung Transplant 2008, 27:850-5.

Post Tx colonization with non Aspergillus mold and risk of invasive fungal disease in lung transplant récipients

J Heart Lung Transplant 2008,


Prophylaxie anti-fongique

en Tx pulmonaire (Protocole centre Bichat)

Préventif

1993-2006: Aérosols (25 mg) + spray nasal AmB (1 mg/ml)

+/- Itra en preemptive therapy

> 2006: - Preemptive therapy

= Voriconazole si colonisation bronchique aspergillaire post-op et retard de cicatrisation bronchique.

= Switch Posaconazole si hépatite

Curatif d’une AI: standard


58 centres LTx: 58% de prophylaxie universelle 6 premiers mois (n = 34 centres), 36% de pre emptive therapy (n = 21 centres), 5% abstension

Prophylaxie ou pre-emptive ttt ciblées sur Aspergillus: 94% des cas.

Prophylaxie anti-fongique

en Tx pulmonaire (Données internationales)


Suivi thérapeutique des Azolés dans les centres de greffes pulmonaires

Suivi thérapeutique: données de la littérature (1)


Expérience Bichat: Suivi therapeutique VORI chez receveurs Tx pulmonaires

NOM DateRésultat en

mg/Lvoie dose Temps cinet

Pir. De ACandidémie à C.

parapsilosis, Caspo puis 22/03/2011 4.8 p.os 200 T2H

Gran Y OliColonisation bronche

Paecilomyces, Aspergillus 21/04/2011 0.3 p.os 200 T0

Gran Y Oli 06/05/2011 1.7 p.os 200 T2H

Bor. CCandidose R buccale et

oesophagienne12/05/2011 1.8 p.os 200 T4H

Bor C 06/07/2011 2.2 p.os 200 T4H

Bor C 14/03/2012 2.8 p.os 200 T4H

Coi J Suspicion d'AI (infirmée) 16/05/2011 7.3 200 T2H

Ques CSuspicion AI, Oesophagite

+++ et IPP x313/05/2011 0.6 p.os 200 T0

Ques C 26/04/2011 0.0 p.os 200 T2H

Ques C 02/05/2011 0.8 p.os 200 T0

Ques C 03/05/2011 0.7 p.os 200 T1H

Ques C 03/05/2011 0.6 p.os 200 T0

Ques C 04/05/2011 0.5 p.os 200 T0

Ques C 06/05/2011 0.6 p.os 200 T0

Ques C 23/05/2011 0.7 p.os 350 T0

Ques C 27/05/2011 1.1 p.os 350 T3H

Ques C 30/05/2011 0.9 p.os 200 T0

Ques C 30/05/2011 1.0 p.os 200 T4H

Dela Na AI probable 17/05/2011 4.2 p.os 200 T2H

Dela Na 25/06/2011 2.9 p.os 200 T2H

Perron L. AI probable 18/11/2011 1.8 p.os T4H

Perron L. 08/12/2011 0.1 p.os 100 T0

Perron L. 12/12/2011 0.8 p.os 125 T0

Perron L. 10/01/2012 0.0 p.os 125 T0

PousColonisation aspergillaire

+ retard cicatrisation 02/03/2012 1.2 p.os T4H

VengeColonisation aspergillaire

+ retard de cicatrisation03/08/2012 0.6 p.os ?

Bae P. Colonisation à Mucor 08/08/2012 2.0 p.os 200 T0

Bae P. 08/08/2012 2.6 p.os 200 T2H

Bae P. 24/08/2012 3.6 p.os 200 ?

Bae P. 19/09/2012 0.9 p.os 200 T0

T2H? Concentrations assez constantes pour même patient (littérature contradictoire)< 1microg/ml: risque majoré inefficacité. > 5 microg/ml: risque majoré de toxicité


Suivi thérapeutique

VORICONAZOLE hepatotoxicity in a LTx recipient.Transpl Infect Dis. 2011

• 46-yr-old LTx with pulmonary Aspergillus colonization (>50 colonies of Aspergillus terreus) at M3

• VORI 200 mg b.i.d.

• J 30 VORI : ALT and AST = 223 and 188 UI/L, respectively

• reduction of voriconazole to 100 mg b.i.d. cholestatic hepatitis resolved 10 days later.

• adequate VORI plasma concentrations (0.98 mg/L) 30 days after dose reduction and no more colonies of Aspergillus

• VORI therapeutic drug monitoring before and after dose reduction may help to avoid drug accumulation and inappropriately low drug exposure, respectively.


Conclusion

• Tx pulmonaire: Incidence élevée colonisation et trachéobronchite à Aspergillus ou autres filamenteux

• Prophylaxie prolongée fréquente par azolés, sans recommandations très établies, avec probable diminution des AI fatale.

• Suivi thérapeutique recommandé des azolés admis mais peu pratiqué en clinique


Dr Clément PICARD

Service de pneumologieHôpital Foch, Suresnes (92)Mail: [email protected]

Dosage des azolés après transplantation pulmonaire.Une année de greffe à Foch.

mailto:[email protected]




Population d’étude

• Analyse rétrospective des patients transplantés pulmonaire entre janvier et décembre 2011

• Mono-centrique (Foch)

• N=56

• 54 TP Uni ou bilatérale

2 Tx combinées poumon + (1rein, 1 foie)

• H/F: 21/35

• Âge (médiane [25; 75]): 34.5 ans [24; 46]


Pathologie motivant la greffe


Résultats

Antifongique azolé utilisé chez 20 patients (36%):

– 4 candidoses systémiques ou muqueuses : fluconazole,

– 11 aspergilloses invasives probables ou certaines + 5 colonisations aspergillaires : voriconazole (15) / posaconazole (1)

+/- assocation à caspofungine (6)


Délai greffe-azolé

0 100 200 300 400 500

jours post-transplantation

Délai greffe-azolé médian : 55 jours [12; 126]


Etude des 15 cas d’aspergillose sous voriconazole

• Dosage des taux sériques réalisés chez 13 patients

• 7 ont nécessité une majoration de la posologieà 250 mg X 2/ jour (3) ou 300 mg X 2 / jour (4).

• Comparaison des patients nécessitant une dose majorée (MAJ) à ceux nécessitant une dose standard (STD).


Comparaison patients à doses majoréesaux autres: rôle du terrain.

Age

STD MAJ

0

10

20

30

40

50

60

p=0,26

Index de Masse Corporelle

STD MAJ

0

5

10

15

20

25

30

p=0,065

Rôle possible d’un index de masse corporel <17 kg/m2 ?


Rôle de la pathologie et des traitements associés?

STD

N=8

MAJ

N=7

Comparaison

(p)

Mucoviscidose 5 5 NS

I. pancréatique Exocrine

4 5 NS

Sd Occlusif 2 1 NS

Diabète 4 0 NS (0.08)

IPP 8 7 NS

IPP X 2 1 2 NS

Autres tt ? ? -


Période du premier mois post-opératoire sans doute + propice au sous-dosage.

0 100 200 300 400 500

Délai Transplantation-Azolé

MAJ

STD

Rôle de la période post-greffe?


Evolution clinique de la mycose

Favorable dans tous les cas sauf un


Conclusions

• Utilisation fréquente des azolés en curatif après TP en l’absence de prophylaxie.

• Nécessité fréquente d’adaptation posologique: dosage systématique (notamment en période post-opératoire).

• Nécessité de simplifier la filière du dosage:– Accès du pharmacologue aux prescriptions associées (informatique).– Accès au dosage en ville et transmission au clinicien.


Vendredi 12 Octobre 2012 – 9h30Cyclone – 16 rue Vulpian – 75013 Paris



Eliane M Billaud

Pharmacologie (HEGP)



Eliane M Billaud


GTAA 2011


STP des Antifongiques?

- Analytique- Index thérapeutique étroit efficacité (échec thérapeutique)

sécurité (toxicité)

- Terrain à pronostic vital engagé

- Variabilité PK concentrations imprévisiblesPGxadhérence au traitement

- Coprescriptions, IAM

Individualisation de la thérapeutique AF?Enjeu : détection changement concentration relevant au plan clinique

D’après Ensom MH


Person AK Infect Dis Clin North Am 2010

Moment de la survenue de l’IFI en fonction du type de transplantation

Importance de la prise en charge à la phase précoce

Importance des comorbidités

Johnson HJ AAC 2010

Tx Hépatique VRZ en Tx Hépatique : variabilité des concentrationsProphylaxie orale 200 mg q12

Tx Pulmonaire

Han K AAC 2010

POUMON = organe cible infection opportuniste, Asp, CMV

Tx PULMONAIRE, notamment CF :Prophylaxie primaire du greffonmais secondaire du patientchez un receveur immunodéprimé, A considérer comme un enjeu CURATIF

Billaud EM Med Myc, 2010

Modifications du terrain mucoviscidose (CF) :

risque de sous-exposition médicamenteuse

et de toxicités additionnelles- clairances reliées au plus jeune âge- GERD, fonction digestive- variabilité PK augmentée- coprescriptions nombreuses


Spécificités

Localisation

La question: Apport du STP pour conduire une augmentation de dose en cas de localisation profonde comme une endophtalmie fongique? [Spriet I JAC 2009]

passages intracellulaire, intra-pulmonaire démontrés

Pathogènes Ex: Scedosporium spAssocié à un pronostic très péjoratif /ID [Morio F, 2010]Considéré usuellement comme une contre-indication à la Tx

Pédiatrie Prendre en compte la classe d’âge (NN ; 2-12 ans; 12-18 ans)

et le POIDS


Prise en compte des Conséquences cliniques

Interactions, aspects quantitatifs

Interactions, relais et arrêt de traitement

Difference of inhibition on FK metabolism between azoles

ITZ > VRZ > PSZ

Individual TDM basis DDI management : switch and withdrawal

Rôle des corticoïdes?Chronique au long cours

Bolus en aigu

Rôle de la voie d’administrationCYP3A4 / Pgp = hépatique + intestinal

ΔBD +IAM


Modification de la concentrationConséquences

Surdosage

augmente à la fois toxicités spécifiques

et effet thérapeutique (cf IS)

Surimmunosuppression,

Entretient le lit de infection opportuniste

Sous-dosage

Diminue l’efficacité

Risque d’émergence de résistance (cf AF)

IS et AI


PK CYP3A4-Pgp targets such as IS drugs but also voriconazole,

oral contraceptives and anticoagulants

Inhibitors

[target drug]

Inducers

[target drug]

PD

Toxicities

PROTEASE INHIBITORs

ritonavir (/r)

RIFAMPICIN

NEPHROTOXICITY

amphotericin B

aminosides

colistin

cotrimoxazole (oral)

calcineurin inhibitors

AZOLES

ketoconazole

itraconazole

voriconazole

posaconazole

fluconazole

isavuconazole?

ANTICONVULSIVANTS

phenobarbital

phenytoine

HEPATOTOXICITY

Azoles (ketoconazole, voriconazole)

isoniazide

MACROLIDES

erythromycine

clarithromycin

josamycin...

HAEMATOTOXICITY

ganciclovir

antiretrovirals

ribavirin

mycophenolic acid

mTOR inhibitors

CALCIC INHIBITORS

nicardipine

diltiazem

Herbal

St John’s wort

NEUROTOXICITY

didanosine

aciclovir

voriconazole

colistin

Grapefruit juice

QT prolongation

rhabdomyolisis and

metabolised statins

CsA < TRL < ERL < SRLtarget


IAM : IPP et Azolés

IPP, métabolisme et VRZ

tous ne relèvent pas du même schéma métaboliqueil faudrait donc les considérer un à un en terme de profil métabolique

IPP, pH et absorption du PSZ

ces médicaments sont supposés améliorer la fonction digestive!


STP PSZ Onco-hématologieIGR

Nombre de dosages / patient : Sept. 2009 - Sept. 2012

6,2

1,6

2,1

0

1

2

3

4

5

6

7

Sept 2009 - Sept 2010 Sept 2010 Sept 2011 Sept 2011 - Sept 2012

Période

No

mb

re d

e d

osa

ges

par

pat

ien

tsSuivi Thérapeutique Pharmacologique : PSZ 2009-2012

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

2009 2010 2011 2012

Années

[PS

Z]

ng

/mL

Premier dosage

Moyenne / année

Modification prescriptions :IPP vers antiH2


Goodwin ML & Drew RH JAC 2008, revisited

Antifungal TDM evidence and concentration targets: 2011

maybe

0.5-0.7

sometimes

EMB IATDMCT 2011 Stuttgart S7

VRZ C0<3-4 Imhof; Boussaud V JHLT 2008; Myakis S Clin Microbiol Infect Dis 2010

?

≠ VRZ C0 < 6mg/L Andes D 2009.


0 10 20 30 40 50

Trough:MIC

0.50

0.60

0.70

0.80

0.90

1.00

Pro

babi

lity

of C

linic

al R

espo

nse

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Voriconazole trough concentrations (mg/L)

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

0.90

1.00

Prob

abilit

y effe

ct or

toxic

ity

Effect Toxicity

Troke AAC 2011

VRZ : relation concentration-effect & concentration-toxicity

Pascual et al CID 2008

Trough : MIC as a therapeutic target

2-5

D’après W Hope, IATDMCT 2011


combinaison AF

The high risk of inefficacy during underdosed periods was supplied by the use of

antifungal associations, specially with caspofungin,

[Marr 2004][Singh 2006]

supported by an individualized concentration-controlled adaptation,

waiting for (VRZ) documented concentration

On PK basis

Berge M TID 2009


STP Conclusion (2) : niveau de preuve

A lot of reviews *Smith and Andes, 2009; Hope 2008…+

Valuable recommendations [Walsh 2008, Singh and Husain, 2009]

Few studies, most of them retrospective series

Mais évidence émergente, au moins pour populations spécialesheureusement très représentatives

CF, haemato GERD, mucositis pediatricslow exposure

Ageing Hepatic insufficiency (PK) high exposurehigher sensitivation (PD) high toxicity

Underlying Tx, BMT, HIV DDI +++BK

Long course compliance, steady-state control

STP besoin d’études collaboratives prospectives…..certesmais déjà utilisé et utile….OUI


Tendance- STP pleinement reconnu en Infectiologie, avec des essais appropriés- Nombreuses publications avec toujours beaucoup de revues

mais plus de data originaux, confortant perception initiale du management AF

Généralités qui s’appliquent aux médicaments AF- Effet de l’âge sur la clairance- Pathologie sous-jacente, désordres digestives et absorption

Considérations spécifiques liées à l’AFVRZ le plus de challenges- en terme d’index thérapeutique (faible exposition, même IV), tolérance- cible d’interactions

STP joint pour gérer les aspects quantitatifs de leurs interactions - mais positif en curatif (voie IV , dose de charge)

Difficile à maintenir au long cours (photosensibilisation)

PSZ - Prophylaxiecourt-terme (hématologie): besoins en STP limités, détection des ss-dosagesentretien au long cours : Scedo +- moins adapté au ttt curatif (sauf justification PD)


The Echinocandins

The question:

Is there any benefit of caspofungine dose-escalation?In a TDM-based approach for a large therapeutic index drug?

That is:

- Reality of the 1mg/L threshold target [Bartizal K 1997]

- Benefit to increase dosage, targeting overexposure to overcome* emerging problems of resistance * localisations hardly achievable

- Benefit to increase dosage, to overcome documented underexposure * Intensive Care




Eliane M Billaud


GTAA 2012 Eléments nouveaux?


Suivi thérapeutique des Azolés dans les centres de greffes pulmonaires



ISHLT Monograph series Vol 5, 2011Infectious diseases Management / Thoracic Tx

Chapter 10 TDM

- DDIs/ADR- Route of administration- Onset and strength of the interaction- PD (renal and hepatic functions)- Ethnicity (PGx)- CF- Age-related PK- Gastric acid alteration and drug absorption

Uber P et Billaud EM

Key Points for TDM

- Which levels- Turnaround time- Target level (B/R)- Timing- Interpreting results- Methods

Table 1 : Elements of evidence

Table 2 : C0 targets


ITZ

VRZ

PSZ


ISHLT Infectious Diseases CommitteEvidence for TDM


Ther Drug Monit. 2012 Feb;34(1):72-6.Posaconazole: the case for therapeutic drug monitoring.Howard SJ, Felton TW, Gomez-Lopez A, Hope WW.

Drug exposure targets associated with therapeutic efficacy

0,7mg/L à adapter à la situation clinique {>0,5 mg/L en prophylaxie; 1,25mg/L en curatifPeu de rationnel / toxicité

A pragmatic approach to TDM of PSZ

Should all patients receiving PSZ have TDM? ,D’autant plus que curatif et contexte graveSample Times: When should they be taken and How many are required? ,0,35 mg/L à J2, critère intermédiaire /état d’équilibre)Management of patients with subtherapeutic concentrations{rechercher causes : repas, pH, interaction, observance{dose >>800mg/j ….mais il faut être patient!!!

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22215487

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Howard%20SJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22215487

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Felton%20TW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22215487

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Gomez-Lopez%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22215487



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Hope%20WW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22215487


300-400 mgx2 PO200-300 mgx2 IV

1,5 - 4,5 mg/L

surtout hémato


300-400 mgx2 PO200-300 mgx2 IV

1,5 - 4,5 mg/L

RCP Dose de charge

IV 6 mg/kg x2soit 390 mgx2 pour 65kg

PO 400mgx2

BD théorique 96%

surtout hémato


PSZ plasma concentrations have been investigated in a retrospective haematology study, showing lowerexposure in youth and/or digestive disorders [12]. Similar pitfalls have been reported in cystic fibrosis lungtransplantation [13]. Several patients remained underexposed to PSZ despite dose adaptation above1g/day, +35% as compared to recommendations. It seems important to identify low exposure to PSZ,specially in case of curative treatments. The very long delay to steady-state (weeks) and the difficulty toovercome saturable absorption even with split doses, together with the lack of IV route, should encouragea switch to another antifungal rather than a dose escalation for curative issues.


Recommandations à finaliser STP-GTAA

Azolé Prophylaxie Curatif Terrain Mycologie

Hémato TxP CF TxF… Candida Aspergillus

ITZ

VRZ

PSZ

FCZ

Items à renseigner Marge thérapeutique et niveau de preuveVariabilité Gestion des interactions,

des relais de voies, des relais entre azolés

TDM systématiqueà quelle fréquencesur quel paramètreà quelle cible de concentration

… Brûlé, autre


Perspectives

1- Reste notamment à répondre

- CF vs CF /âge

- CF Tx vs CF Tx / corticoïdes

2- Objectifs thématiques (hors ARV)

- IATDMCT : AF Committee (2007) / AI Committee (2011)- STP : groupe de travail AF / AI (2012)- GTAA 2011-2012 …..... GTAI 2013 ?


MERCI DE VOTRE ATTENTION


■ The seven colonized patients were treated with VRZ (n=6) or PSZ (n=3)

Case series (8) CFLTx with Scedosporium sp

■ VRZ was stopped in 3 cases, 2 switch to PSZ

■ AF therapy interrupted in 3 situations : success, complications, compliance

Working group - Fungal respiratory infections in CF-Angers – 1st/2nd September 2011

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132

#1

#2

#3

#4

#5

#6

#7

Pati

ents

Months post-Tx

VRZ

PSZ

†

†

†


STP des azoles

IATDMCT 2011 # 143

Due to azole pharmacokinetic variability in CFLTx patients, the steady-state is longer to reach,and higher dosages with careful TDM are needed to achieve appropriate therapeutic efficacyand safe immunosuppressive drug-drug interactions

C0 plasmatiques moyens acceptables à

1.4 ± 0.7 mg/L (VRZ)

0.8 ± 0.6 mg/L (PSZ )

Doses d’entretien moyennesVRZ 530 ± 174 mg/j (+43%)PSZ 1550 ± 638 mg/j (+200%)

Examples of combined TDM of PSZ and tacrolimus (TRL)

0

5

10

15

20

0 20 40 60 80 100

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 20 40 60 80 100

0

500

1000

1500

2000

2500

0 20 40 60 80 100

0

200

400

600

800

1000

1200

0 20 40 60 80 100

0

5

10

15

20

0 20 40 60 80 100

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 20 40 60 80 100

0

500

1000

1500

2000

2500

0 20 40 60 80 100

0

200

400

600

800

1000

1200

0 20 40 60 80 100

C0 TR

L(n

g/m

L)

D TR

L (m

g/24

H)

C0 PS

Z(n

g/m

L)

D PS

Z (m

g/24

H)



0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

0 200 400 600 800 1000

Dose (mg/d)

C0

(mg/

L)

Tx(+) CF (+)

Tx(+) CF(-)

Tx(-) CF(-)

VRZ : C0 selon la dose et le type de patient

La dose nécessaire pour atteindre des concentrations de VRZ thérapeutiques en CF Tx ()

Est en moyenne plus haute and plus variable par rapport aux patients trnasplantés non CF() ou non transplantés ().

Adaptations conduites > 800 mg/j nécessaires pour atteindre concentrations détectables

[Imhof 2006,Pascual 2008,Berge, 2009]


*1/*17 *1/*1 *1/*20

5

10

15

20

CYP2C19 genotype p<0.01

VRZ Dose

mg/kg/day

Cystic fibrosis Lung Tx

[Berge, 2010]

400 mg

600 mg

[Ikeda 2004, Weiss 2009]

PGx contribution of CYP2C19 polymorphism in VRZ variability


Vendredi 12 Octobre 2012 – 9h30Cyclone – 16 rue Vulpian – 75013 Paris

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