Gestion d’une épidémie à BMR et politique antibiotique

Dr S. AlfandariInfectiologue et Hygiéniste, CH Tourcoing

www.infectio-lille.com

DUACAI Lille – 11 Avril 2013

A titre personnel:◦ Intervenant : Gilead, MSD, Novartis, Pfizer◦ Congrès : Gilead, MSD, Pfizer, Sanofi

Comme dirigeant de la SPILF: ◦ Astellas - Astra Zeneca - Gilead - Viiv Healthcare - Janssen

Cilag - MSD - Sanofi Pasteur MSD - Pfizer - Bayer Pharma - BMS - Abbott - Roche - Novartis – Vitalaire - Biofilm control - GSK - Celestis

Déclaration d’intérêts potentiels

BMR, oui mais lequelles ?

Old New

SARM BLSE ERG

EPC ABRI PARC

1,9% en 2004

9,4 % en 2011

De plus en plus de résistances

8,9% en 2002

20,8 % en 2011

E. coli I/R aux C3G E. coli I/R aux FQ

Résistances en Europe 2011SARM

70,8% Gr – 29,6% I 1,6 % 25,1%

28,7% 2004 20,1% 2011 23,8% (0,1% R)

KP carbapénèmes R E. faecium vanco-R PA carba-I/R

Pneumocoque péni I/R

BLSE dans le Nord

Evolution de la résistance aux carbapénèmes chez K. pneumoniae EARS-net

2005 2006 2007 2008 2009 2010 20110

10

20

30

40

50

60

70

80

31.237.3

45.9 44.951.6

59.5

70.8

0.7 1.7 2.9 1.3

15.9

29.6

0.1 0 0.1 0.1 0.5 0.3 0.1

GrêceItalieFrance

InVS, signalement des IN

Episodes à entérobactéries productrices de carbapénémases signalés en France de 2004 - 2012

Bilan au 3/10/12

Diapo adaptée de C Rabaud

variable microbes humains facteur

Nb sur terre 5 X 1031 6 X 109 1022

Masse (tonne) 5 X 1016 3 X 108 108

Tps génération 30 mn 30 ans 5 X 105

Durée sur terre 3.5 X 109 4 X 106 103

Bactéries 1 – Humains 0

Clin Infect Dis. 2011;52:S397-S428

ATB systémiques autorisés par la FDA

De moins en moins de nouveaux antibiotiques

•2009: 506 phase II et III –6 antibiotiques–67 cancérologie–33 inflammation et douleur–34 maladies métaboliques

•pourquoi ?–Maladies chroniques = TT long–Plus rentable que 10j d’ATB

Tous les antibiotiques sélectionnent◦ Exposition de toute la flore◦ Il n’y a pas d’antibiothérapie « sans risque »

Facteurs favorisants◦ Quantité d’ATB (nombre et durée) ++++◦ Nature de l’antibiotique ++◦ Modalités d’utilisation ++

Réduire la consommation réduit la résistance

Pourquoi agir sur les antibiotiques ?

Épidémiologie « classique » des BMR hospitalières Pression de colonisation = transmission croisée

manuportée◦ SARM et ERV◦ Emergence de la résistance à l’échelon collectif, jamais individuel

(SASM à SARM, ESV à ERV)◦ +/- Entérobactéries BLSE, A baumannii

Pression de sélection antibiotique = émergence de la résistance sous traitement◦ Entérobactéries Case déréprimées◦ P. aeruginosa ◦ Emergence de la résistance à l’échelon individuel, rarement visible à

l’échelon collectif

BACTERIES MULTI-RESISTANTES

Les bactéries multirésistantes émergentes◦ Entérobactéries productrices de carbapénémase (EPC)◦ Entérocoque résistant aux glycopeptides (ERV) risque de dissémination dans la communauté

◦ Acinetobacter baumannii et Pseudomonas aeruginosa producteurs de carbapénémase

peu de risque de dissémination dans la communauté risque d’épidémies hospitalières (A. baumannii)

EMERGENTES = pas encore bien installées => Il faut que cette situation ne s’aggrave pas

Contexte

152 cas appariés à 152 coli non BLSE et 152 culture - FdR en multivariée Coli BSLE vs non BLSE

◦ Pays de naissance hors Europe: OR 2,4 ◦ Infection chronique/récidivante peau/urine: OR 2,9◦ Hospitalisation dans les 6 mois: OR 2◦ Séjour en réanimation: OR 2,3◦ Antibiothérapie depuis l’inclusion: OR 2

Coli BLSE vs culture –◦ Pays de naissance hors Europe: OR 3,1◦ Sexe féminin: OR 2,5◦ Dépendance: OR 7 ◦ Infection chronique/récidivante peau/urine: OR 8,7◦ Sonde urinaire dans les 6 mois: OR 4,4◦ 1 dispositif invasif depuis l’admission: OR 4,2◦ Antibiothérapie depuis l’inclusion: OR 3,3

FdR de Coli BLSE à Paris

Nicolas-Chanoine et al, PLoS One 2012

Conséquences cliniques de la multirésistance des BGN

Cas-témoin rétrospectif - 01/96 – 12/03◦ 100 pts BLSE vs non BLSE

appariement sur site de l’infection et date de PEC.◦ Traitement initial “inapproprié” (44% vs 15%; P<0.01)◦ Mortalité précoce (16% vs 6%; P=0.02) ◦ Mortalité globale (25% vs 11%; P=0.01) ◦ Multivariée :

site urinaire = moindre mortalité [OR = 0.1 [0.03-0.7]; P=0.01] Autres sites: élévation mortalité = traitement initial “inapproprié » [OR = 3.0;

95% CI: 1.0-8.6; P=0.03]

Infections à E. coli

Peña C, et al ; J Hosp Infect. 2008; 2: 116-22

Cohorte de 488 cas entre 01/01–03/05 ◦43 E coli BLSE (8,8%) ; 70% CTX-M;

21 (49%) IN, 14 (32%) IAS, 8 (19%) communautaires◦Mortalité globale : 9 (21%) ; Mortalité à 14j : 8 (19%)◦14% (4/29) si origine urinaire vs 36% (5/14)◦ATB : Blactamines + inhibiteur / Imipem // CS3G / FQ

Mortalité : 9% (2/23) vs 35% (7/20); P=.05 Nécessité de changement de Ttt : 24% vs 78%; P =001

Bactériémies à E. coli

Rodríguez-Baño J et al, CID 2006; 43: 1407–14

Etude prospective sur 3 ans◦ 17 (12,6%) BLSE vs 118 non BLSE

Bactériémie à E coli BLSE ◦ Traitement initial “inapproprié” (65% vs 6%; p<0.001)◦ T « début prise en charge » - « mise en route d’un traitement

adapté » plus long (P < 0.001). ◦ Mortalité globale non significativement différente◦ Mortalité chez neutropénique > si BLSE (37.5% vs 6.5%; P = 0.01).

Bactériémies à E. coli

Gudiol C et al, JAC 2010; 65:333-41

96 épisodes, étude cas témoin Analyse multivariée – facteurs associés à la mortalité :

◦ Pitt score >1 (OR=3.9 [1.2 to 12.9]), ◦ Patient à haut risque (OR=5.5; 95% CI=1.4 to 21.9), ◦ Résistance à > 3 familles d’antibiotiques autres que des

pénicillines ou des céphalosporines (OR=6.5 [1.4 to 30.0]). ◦ Une antibiothérapie initiale inadaptée n’apparaît pas comme

facteur de risque de mortalité

Bactériémies à E. coli BLSE

Rodríguez-Baño J Clin Microbiol. 2010; 48: 1726-3

95 bactériémies communautaires Mortalité à J14 Mortalité < selon TT

◦ Blactamines + inhibiteur de Blactamases vs◦ céphalosporines ou fluoroquinolones ◦ 8%-12% vs 24% et 29%

Bactériémies à E. coli BLSE

Rodríguez-Baño J Clin Infect Dis. 2010; 50: 40-8

69 bactériémies: BLSE, PA ou AB 01/05-12/08◦ Patients adultes◦ CMI imipenème connue◦ Au moins 48H d’ imipenème

Survie: 83.9% si CMI =1 à 2 ; 23.1% si ≥ 4 (<0.01)◦ Analyse multivariée

CMI variable discrète Dysfonction hépatique (OR 6.5, p=0.01) CMI ≥ 4 (OR 23, p<0.01)

CMI variable continue Dysfonction hépatique (OR 21, p=0.01) Bactériémie isolée (OR12, p=0.05 Point de départ respiratoire (22, p=0.02) CMI IMP (OR 2.1, p<0.01)

Bactériémies à BGN: pronostic selon CMI imipenème

Esterly JS ICAAC 2010

Cas témoin rétrospectif – (âge et site de l’infection) 60 Kp-R (CMI ≥ 8mcg/mL) / 60 Kp-S (CMI < 4)

◦ Mortalité J30 : 42% vs. 28%, p = 0.13◦ Mortalité hospitalière: 52% vs. 37%, p = 0.11◦ Durée hospitalisation: 36 vs 24 j, p = 0.006◦ Durée hospitalisation pre diagnostic : 16 j vs 13 j p = 0.007

Cas particulier : bactériémies : 16 patients◦ Mortalité à J30 63% vs. 25%, p =0.03◦ Mortalité hospitalière 81% vs. 38%, p = 0.01

K. pneumoniae carbapénemes-R: Pronostic

Scipione M, IDSA 2010

Cas témoin rétrospectif 01/09-03/10 (âge, sexe et site de l’infection)◦ 14 R (2 E.coli, 2 E.cloacae, 10 KP) – 28 contrôles

Délai ATB adaptée après prélèvement◦ 96H (cas) vs 36H (contrôles), p=0.01

Hospitalisation post diagnostic : ◦ 16 [9–22] vs 7 jours [5–12.5], p=0.03

Mortalité: ◦ 30% vs 15% (p=0.37)

Entérobactéries carbapénemes-R: Pronostic

Goff DA, IDSA 2010

125 bactériémies à KPC Mortalité J30 = 41,6%

◦ Association: 34,1% vs monothérapie 54,3% (p=0,02) En multivariée, facteurs associés à mortalité

◦ Choc septique: OR 7,17◦ ATB initial inadapté: OR 4,17◦ APACHE III: OR 1,04◦ Association apres ATGB: OR 0,11

Mortalité des KPC

Tumbarello et al CID 2012

1- Eviter d’importer des BHR 2- Eviter de sélectionner des BHR 3- Si ca arrive, traiter comme on peut

Que faire ?

Abri c’est fini (mais ca a été long)A true story

1 rapatriement du Maroc◦ Touriste avec AVP

Info transmise « porteur de BMR »◦ Acinetobacter baumannii avec une oxa-23

Mis en précautions contact d’emblée Hospitalisé 1 mois Sortie RAS le 29/10/11

Septembre 2011

Découverte d’un ABRI d ans un AET le 13/12 4 jours d’hospitalisation simultanée avec le 1er patient

fin octobre

10 janvier: 1 ABRI dans une hémoculture 10 jours d’hospitalisation simultanée avec le 2nd patient

Decembre 2011

Janvier 2012

2 nouveaux cas dans des AET (31/1 et 6/2) Hospitalisation simultanée avec le 2nd patient

Signalement ARS Renforcement mesures prévention le 8/2

Février 2012

Mise en place d’une équipe dédiée IDE + AS 24/24 (8/2/12) Renforcement hygiène des mains (8/2/12) Limitation des entrées selon charge de travail (8/2/12) Dépistage contacts hospitalisés: tous négatifs (10/2/12) Dépistage contacts (10/2/12) depuis le 23/12/11

◦ 3 patients toujours hospitalisés : dépistés négatifs (10 et 11/2/12)◦ 9 patients transférés : Ets prévenus (13 et 14/2/12)◦ 15 patients sortis à domicile

Listing papier pour identification en cas de réadmission Mise en place d’un dépistage hedbomadaire

◦ Réanimation : rectal + aet◦ MIT : rectal + gorge

Premières mesures correctives

A prévoir si nouvelle détection de cas◦ Dépistage des contacts◦ Si 1 cas hors réanimation : renforcement des mesures

barrières dans le service concerné Si 2 cas ou plus : cohorting géographique dans 2

secteurs spécifiques◦ Porteurs◦ Contacts

Anticipation extension

1 AET du 14 positif Patients pouvant sorir de réa Regroupement sortants dans secteur dédié de médecine

◦ Avec équipe dédiée◦ Blocage des chambres de réa « ABRI »◦ Bionettoyage secteurs

Multiples prélèvements (~200) surfaces/matériels

Pas de réouverture des lits tant que prélèvements pas tous négatifs

17 février

Mars◦ 6 nouveaux cas dont 4 en réanimation

Avril◦ 6 cas dont 3 en réanimation

Puis, cas sporadiques

Les mois suivants

34

2 souches◦ 1 clone épidémique lié au cas index (14/18)◦ 1 clone sporadique

ABRI

ABRI 23 patients touchés

◦ 3 bactériémies◦ 13 AET◦ 1 pyélo◦ 6 portage

Prévalence/mois

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

mois 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Nvx cas/mois

6

5 4 3 2

1

mois 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 8 9 10 11 12

ABRI: bilan

3 cellules de crise avec direction + contacts mails/tel 2 réunions de service 1 evaluation (sollicitée) de l’ARLIN 2 audits HM 300 prélèvements 2 mois de cohorting en réa avec restrictions d’entrées 1 mois de cohorting en mal inf Plusieurs centaines de prélèvements de dépistage

Réorganisation chambres/matériel Augmentation consommation de SHA +79% Baisse de consommation des ATB (ajustée à l’activité)

◦ Global: -8%◦ Carbapénèmes: -7%◦ Quinolones: -8%

Veille des admissions◦ Identification précoce des réadmissions des patients ABRI◦ Précautions contact + dépistage

ABRI: bilan

Episode initial: Contamination de l’environnement sur bionettoyage insuffisant

Mais reprise malgré double BN strict◦ Nouvelle série de prélèvements, après BN◦ Persistance ABRI sur velcro des tensiometres

Passage à un modele décontaminable immergeable +/- UU

ABRI: hypothèse

40

December January MarchFebruary April May June July August

1

2

3

4

7

8

6

ICU4th floor

Medecine unit

3rd floor

5

First isolation of KP

Rectal swab

Blood

Broncho-pulmonary

Urine

Urine

Rectal swab-Blood-Abdominal

Rectal Swab

Rectal swab

2

No link link

Hôpital Paul Brousse 2004 Kp VIM

Mesures BMR classiques Mesures renforcées

Pas de nouveau cas depuis 2005

Najiby Kassis-Chikhani Eurosurveillance 2010

Survenue des épidémies : facteurs favorisants

Retard à la détection du cas index :◦ Lien étranger pas vu◦ Sujet pas à risque et donc identifié

très tard◦ Pas détecté au labo

Retard à la mise en œuvre des mesures :◦ Précautions contact insuffisantes◦ Transferts de cas, de contacts◦ Porteur connu, dépisté négatif,

puis mis sous AB

Contact non dépisté car :◦ non identifié à l’admission◦ non considéré comme contact car

durée de contact jugée trop courte◦ porteur isolé d’emblée◦ « 3 prélèvements négatifs »

Environnement (réservoir 2aire)

Transmission croisée par du personnel transversal ◦ kiné, manipulateur radio,

consultants, réunions ...

13 épidémies de 1 à 13 cas secondaires

Diapo Sandra Fournier, JNI 2012

Isoler les porteurs Arrêter les transferts des porteurs et des contacts Dépister et isoler les contacts, y compris ceux déjà

transférés au moment de la découverte du premier cas Regrouper les patients dans 3 secteurs distincts avec

du personnel dédié ◦ - patients porteurs (« secteur des cas »)◦ - patients contacts (« secteur des contacts »)◦ - nouveaux admis (« secteur indemne »)

Dépister les contacts 1 fois/semaine jusqu’à leur sortie Identifier les réadmissions des cas et des contacts

En résumé: épidémie BMR =

42

Antibiothérapie et BMR

43

Lille 2012

Déterminants régionaux• 1 habitant sur 2 a eu des ATB dans

l’année– Dont 3/4 enfants < 15 ans/ 4.

• Enfants < 10 ans– 14% de la population– 29% des prescriptions

• 52% des C3G• 30% des prescriptions d’augmentin

Source : ANSM, juillet 2012, Dix ans d’évolution des consommations d’antibiotiques en France

Source : C Dupont, assurance maladie, observatoire régional de la consommation des ATB en ville 2012

Nécessité de trouver le bon équilibre◦ Peur BSLE = surprescription carbapénèmes

Risque carbapénémases◦ Pas de crainte BLSE: pas de motivation à changer pratiques de

prescription Risque explosion BLSE

Messages différenciés◦ Moindre usage global, en particulier molécules sélectionnant BLSE

et carbapénémases◦ Prise en compte risque BLSE à discuter sur infections sévères

Bien savoir ce qu’est une infection sévère: choc septique (à discuter pour sepsis sévère)

Paradoxe

Ne pas donner d’ATB quand il n’y a pas d’indication Ne pas donner d’association quand une monothérapie

est suffisante Diminuer les durées des associations quand on en fait,

par exemple, ◦ Arrêter l’anti-légionelle si AgU légionelle négatif

Diminuer les durées de traitement

Moindre usage: messages à faire passer aux collègues

Bien utiliser les antibiotiques◦ Posologie:

les sous dosages sont dangereux◦ Rythme d’administration

Propriétés PK/PD des molécules◦ Adaptation aux résultats microbiologiques

Désescalade

Meilleur usage

Cibler en priorité les molécules les plus à risque de sélection◦ BLSE: C3G (+/- fluoroquinolones)◦ Carbapénémase: carbapénèmes

Ca ne veut pas dire qu’on fait n’importe quoi avec les autres molécules

Prioriser les actions

49

Dispensation contrôlée: au minimum◦ BGN: carbapénèmes, colistine, tigécycline, aminosides >72h◦ SARM: GP, daptomycine, linezolide, tigécycline

Position SPILF 18/11/2012

Antibiogramme et CMI Si colimycine:

◦ Dose de charge 9 MU◦ Dose d’entretien 150000 U/Kg/j en 3 perf

Ne regardez pas le vidal L’AMM a été modifiée fin 2012 pour ces posos

◦ Pas en probabiliste (sauf épidémie en cours dans le secteur) Association systématique

Aminoside ? Carbapénème ? Tigécycline ? Fosfomycine ?

Traiter les BHR: pas de recette

50

Mai 2010

Patients transférés ou rapatriés d’un établissement de santé étranger + patients avec ATCD de prise en charge dans des filières à haut risque

Patients avec ATCD d’hospitalisation à l’étranger dans les 12 mois

Cible microbiologiques :◦ ERG et entérobactéries IPM-R par carbapénémase◦ P. aeruginosa et A. baumannii multi-R

Prise en charge et prévention des bactéries hautement résistantes aux ATB importées

Patients transférés ou rapatriés d’un établissement de santé étranger + patients avec ATCD de prise en charge dans des filières à haut risque

Patients avec ATCD d’hospitalisation à l’étranger dans les 12 mois

Cible microbiologiques :◦ ERG et entérobactéries IPM-R par carbapénémase◦ P. aeruginosa et A. baumannii multi-R

Prise en charge et prévention des bactéries hautement résistantes aux ATB importées

Recommandations (extraits) :◦ Dépistage

pour le patient : écouvillonnage rectal ou coproculture pour ses « contacts » en l’absence de PCC dès l’admission

◦ Réévaluation selon les résultats si + = politique idem ERG

Une révision des recos est en écriture

Prise en charge et prévention des bactéries hautement résistantes aux ATB importées

Mortalité par maladies infectieusesFrance 1925-2012

0

50

100

150

200

250

1925

1928

1931

1934

1937

1940

1943

1946

1949

1952

1955

1958

1961

1964

1967

1970

1973

1976

1979

1982

1985

1988

1991

1994

1997

2000

2003

2006

Trithérapies

Pénicilline/vaccins

Sulfamides/hygiène

2009

2012

Mortalité par maladies infectieusesFrance 1925-2018 ?

0

50

100

150

200

250

1925

1928

1931

1934

1937

1940

1943

1946

1949

1952

1955

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1961

1964

1967

1970

1973

1976

1979

1982

1985

1988

1991

1994

1997

2000

2003

2006

Trithérapies

Pénicilline/vaccins

Sulfamides/hygiène

2009

2012

2015

20

18

Toto R

4 conclusions

1- résistance = effet 2nd le plus fréquent des ATB

2- moins de C3G/FQ = moins de BLSE

3- moins de carbapénèmes = moins de carbapénemases

4- prenez les EPC au sérieux = isolement strict◦ Ca a marché pour les ERG, ca devrait marcher pour les EPC