R e p le 1 0 noyenibre 1922.

ACTION DES ACIDES A M I N ~ S SUR L A CONTRACTILITk, LE TONUS VASCULAIRE ET LE

MkTABOLISME DU C(EUR ISOL& DU LAPIN.

p:w IIENRI Fae11~1t1c:y

(Institut Leon Fredericq. Physiologie. Liege).

’AI publii, en juin 1922, dans les Coniptes rendus de la SociPtt! belge J de Biologic, deux notes relatives a I’action des acides aminis sur le c a m isoli du lapin. Je fais paraitre aujourd’liui la relation detaillie e t complitie de mes experiences, annoncie lors de ces com- munications priliminaires.

8 1. ~. OB.IET DE CE TRAVAIL.

A I’heure actuelle, on est giniralement d’accord pour adniettre que la degradation de la niajeure partie, sinon de la totaliti des pro- tiiques d e I’alimentation est conduite dans la lumikre du tube digestif jusqu’au stade des acides aminis. Mais quand il s’agit de priciser le sort ultirieur de ces corps et le lieu de la reconstruction des protiines nouvelles, caractkristiques de I’organisme considiri, plusieurs opinions se manifestent : L’icole d’ABDERHALDEN a soutenu tout d’abord que la syntlikse protiique s’opkre dans la paroi m i h e de l’intestin de manikre a rialiser une protiine u omnibus 1) offerte i tous les tissus qui la proteolysent a nouveau pour reconstituer les protiines caractiristiques dont ils sont eux-memes formis. Cette opinion, basie sur les rksultats restis longtemps nigatifs de la recherche des aminoacides dans le sang, a beaucoup perdu de savaleur, et a i t 6 abandonnie par son auteur l u i -mhe , depuis qu’on a pu successivement Ctablir les points suivants :

Le sang d’un chien a jeun depuis 24 heures contient normalement une quantit i notable d’azote amini (3 a 3.4 mmgr. pour 100 cc. de sang (VAN SLYKE et MEYER, 1912). Cette quantit i est plus que doublee dans les veines misenteriques pendant la digestion d’un repas de viande (FOLIN et DENIS, HOHLWEG et MEYER) (l).

(1) Cites d’afrks VAN SLYKE e t ‘ M E Y E P .

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L’introduction d’acides aminis dans I’intestin gr@le du chat augmente la proportion d’azote restant du sang ‘(FOLIN et DENIS,

Des acides aminks inject& dans le torrent circulatoire ne sont que pour Line faible part Climines par les reins (BUGLIA, 1912) (l) bien que leu r ex& disparaisse tres rapidement du sang circulant l u i - m h e (VAN SLYKE et MEYER).

Ces acides aminCs sont fixes dans les tissus et ne servent pas consti- tuer par synthkse des proteines nouvelles du sang, car l’hydrolyse des proteines du sang donne, aprirs comme avant l’injection, le m6me chiff re d’azote amini.

On constate enfin que la teneur en N amini des divers tissus (muscles, foie, rein, intestin) augmente notabletnent aprirs l’intro- duction d’acides aminis dans l’intestin (FOLIN e t DENIS, LEATHES et CATHCART) (1) ou dans le torrent circulatoire (VAN SLYKE et MEYER).

D’apres VAN SLYKE et MEYER on devrait admettre au point de vile de la teneur en acides aminis un veritable &at d’equilibre entre le sang circulant et les tissus.

Que conclure de toutes ces recherches sinon que les acid& aminis de la digestion traversent la paroi intestinale, passent dans le sang, qui les vehicule vers les divers tissus, au niveau desquels s’opere une nouvelle synthese protiique.

Toutes les expiriences que je viens de rappeler ont itti executees sur des anirnaux entiers.

Mais, si on veut pousser plus avant I’analyse du phinoniene de fixation des acides aminis par les tissus vivants, si on veut faire la part de chacun d’eux dans cette fixation et suivre iventuellement les altCrations que la presence des aminoacides dans le sang peut imprimer au metabolisme endocellulaire, i l apparait comme avantageux d’opi- rer au contraire sur des organes isoles. C’est ce que je me suis propose de faire : Mes premieres recherches ont port6 sur le coeur is016 du lapin.

Une conception du m@me genre guidait BUGLIA (1914) quand il etudiait I’action des acides aminis sur le cceur isole du lapin ou du chat, et U. LOMBROSO et ses collaborateurs dans leurs recherches sur le nietabolisrne a m i d d’organes isoles en survie tels que les

1912).

(1) Cites d’aprk V A Y SLYKE e t M E Y E R .

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ACIDES A M I N B S ET CEUH ISOLB 215

muscles, le rein, I’intestin OLI le foie. Les expiriences dont on lira plus loin la relation perinettront de juger dans quelle inesure mes observations confirnient ou infirment celle de mes devanciers.

Bien que ce soit 1’Ctude des Cchanges azotis au niveau des divers organes qui ait servi de point de depart a inon travail, iiies expC- riences in’ont permis de faire des constatations intiressantes en niarge ,du cadre que je ni’itais primitivement trace.

Le prisent mimoire contiendra donc deux ordres d’observations : 10 Des observations relatives l’action physiologique des acides

aininis sur l’inergie et le nombre des contractions cardiaques ( I ) ainsi que sur 1’Ctat des vaisseaux coronaires ( I I).

20 Des observations relatives aux modifications thimiques que les acides aniinis diterminent dans les liquides de perfusion qui tra- versent le coeur ( I I I) .

2. TECHNIQUE.

Le lapin est t u i par dichirure du bulbe (coup du lapin) ou par saignie. ’

Le cawr isolC est nourri artificiellement par la voie aortique (procidi de Langendorff).

Deux flacons de Mariotte, immerges dans un bain d’eau A 400, contiennent I’un du Iiquide de Locke pur (l), I’autre du liquide de Locke qui a dissout I’acide amini considire.

Un robinet a 3 voies permet d’envoyer alternativenient dans le systilme coronaire du cam-, I’un ou I’autre liquide, sans que ni la pression ni la tempirature ne soient modifiies. Les espaces niorts de la tuyauterie ont Cti riduits au minimum’afin que les chan- genients des liquides employis fassent sans retard sentir leurs effets au niveau du coeur. Un f i l attach6 par un crochet a la pointe du c e u r transmet a deux capsules conjuguies de Marey les contractions cardiaques e t en perinet l’enregistreinent. Minute par minute on recueille dans des tubes graduCs la quantitC de liquide de Locke pur

( I ) Composition drt Ziqiiids ds Loc-kt : NaCl . . . . . . 9 gr. Glycose . . . . . . I

~ 3 ~ ~ 0 3 . . . 0.2

KCl . . . . . . . 0.42. Oxyghe . . . . . i saturation. CaCIZ . . . . . . 0.24 EXLI distill& . . q. s. pour un litrt.

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ou (1 aminoacidifii I ) qui a traverse les parois cardiaques. On peut .ainsi jauger le dihi t de l’organe e t conserver des ichantillons qui seront soumis a I’analyse chiniique. Avant et apres le passage a travers le caeur on ditermiiie dans toutes les solutions employies :

a) l’aciditi totale a la plienolphtaliine, h) la teneur en azote titrable au forniol. Ces deux valeurs sont expriniies en cc. de soude dkcinormale. Les acides expirimentis furent :

le glycocolle ; la d. alanine ; la d. 1. valine ; la 1. leucine ; la d. 1. phenylalanine.

Tous ces corps furent fournis par la Maison HOFFMANN LA ROCHE de Bile.

Avant l’emploi, les solutions de ces corps dans le liquide de Locke furent ramenies par addition de soude, et sous le contrble de la phinol- phtaliine, a la mime reaction que le liquide de Locke pur, riaction situie (1 du cBte alcalin de la neutralitk n.

Cette precaution est tres importante parce que : 10 On sait qu’une alcalinite exagirie du liquide de perfusion ren-

force le tonus du c e u r (GASKELL, 1880) e t que les acides dCterniinent une dilatation des capillaires (GASKELL, BAYLISS, 1901), spicialement de ceiix du s y s t h i e coronaire (action de CO?, H E N R I FREDERICQ, 1908).

20 Elle pertnet de suivre les altirations de la riaction que la circu- lation des aminoacides d a m les parois du caeur apporte aux liquides de perfusion.

3. - - ltISIIAT;\TS IIES ESFkIIIESCES.

I . - Action des acides aminks sur l’knergie, la regularit6 et la frkquence des contractions cardiaques.

A) E N E R G I E . - D’aprits LUSSANA (1910) I’alanine, la tyrosine, la leucine sont sans action marquie sur le caeiir isoli de tortue en pleine activite, tnais elles rendenf. niime doses minimes, son inergie au caeiir ipuisi . Inject& au chien OLI au lapin, l’alanine et le glycocolle augnientent I0gere11ient I’hergie systolique du c e u r in situ (LUSSANA, 191 1).

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Dans un ordre d'idies analogue, E. ZUNZ a niontri que les proteoses de fibrine ont u n liger effet favo- rable sur le coeur isole de tortue. II en est de mCme de la protalbu- mose et de la synalbuniose. Au con- traire les protioses tres eloignCes de la moldcule proteique exercent line action nuisible. Quant aux pep- tones et aux produits abiuritiques, ce sont des poisons dnergiques qui arrCtent le cceur en systole.

Mes expiriences personnelles nion- trent chez le lapin des resultats comparables a ceux que LUSSANA a dkcrits chez la tortue. L'adjonction de glycocolle ( I , 1.4 et 2 "i,), de d. alanine (1.1 et 2 ",,), de d. 1. valine (1 et 2 "J;), de 1. leucine (0, 5 , 1, 1.2 et 1.5 "0) au liquide de perfusion ddtermine toujours une notable aug- mentation de I'aniplitude des con- tractions cardiaques. La cause de ce phinomtne reside, dans presque tous les cas considires, a la fois dans une augmentation de I'inergie systoliqiie et dans une accentuation du relichement diastolique (= di- minution du tonus myocardique) (voir fig. I ) .

La readmission de liquide de Locke pur dans le systeme coronaire est giniralement suivie, par voie d'affaiblissement des systoles et des diastoles, d'un retour A I'Ctat an- tdrieur. (I1 ne faut pas perdre de vue que dans toutes les experiences de circulation artificielle, I'energie systolique du coeur isold s'use a nie- sure que la recherche se prolonge.)

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Le caeur isole du lapin, irrigue avec du liquide de Locke additionni de d. 1. phenylalanine (0.7 et 1 ”.(,) se comporte d’une fagon tres differente : L’augmentation initiale des contractions cardiaques cede bient6t la place a une forte diiiiinution des systoles qui ne tardent pas a devenir iniperceptibles.

Dans tine experience, I’affaiblissement portait uniqueiiient siir I’energie systolique, la diastole n’etant pas modifiie. Dans un autre cas, la diminution d’amplitude risultait a la fois d‘une diminution des systoles et d’une augmentation du tonus diastolique.

L’introduction d’un noyau cyclique dans la molecule du corps actif parait donc combattre victorieuseinent I’action systolisante et dias- tolisante du groupement aininoacide.

restaurer I’energie initiale. Coriiine dam le cas du glycocolle et des autres aminoacides de la n i h e categorie, la reaction est donc reversible.

La readniission de liquide de Locke pur tend

B) FREQUENCE. - Toils les acides aminks Ctudies exercent, aux concentrations citkes m e action nianifeste sur la frequence des contractions cardiaques du caeur isoli du lapin. Mais cette action se produit souvent sucsessiveinent dans deux sens opposes. En coor- donnant’tous les cas observes, on arrive a un sclieiiia semblable au suivant : Pendant le passage des solutions d’aminoacides, on observe :

l o d’une fagon presque constante, tin ralentissement initial. 20 d’une fagon absolument constante. une acceleration secondaire,

30 d’une fagon tres inconstante, iin ralentissenient final. La readmission du liqiiide de Locke pur tend B ritablir le sfafu quo

pernianente ou passagere.

ante.

c) REGULARITE. - L’action des acides aiiiines stir la regularit6 du rythme des contractions du ceu r is016 du lapin manque absolu- ment de nettete : Les arytliniies apparaissent aussi frCqiieiiiiiient pendant I’emploi du liquide de Locke pur que pendant I’eniploi du liqiiide de Locke qui a dissout un aminoacide quelconque.

Parmi celles qii’on observe dans I’un et I’autre cas, on peut citer les contractions alternantes, le bi- et le trigeminisme, des extra- systoles de type variahle, uiie diminution brusque de nioitie de la freqirence ventriciilaire (hlock partiel 2/1 ?), etc.

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CONCLUSIONS. - 10 Le glycocolle, I’alanine, la valine, la leucine augmentent I’aniplitude des contractions du caeur isole du lapin. Cette augmentation resulte a la fois d’une systole plus Cnergique et d’une diastole plus profonde. La phenylalanine affaiblit au contraire ces contractions. Toutes ces modifications sont riversibles.

20 Tous ces acides aminis diterminent une tachycardie passagere ou pernianente du caeur isole. L’accCleration peut &tre encadrie ou non de phases de bradycardie.

30 Ils ne niodifient pas la friquence d’apparition des arythmies que I’on observe souvent dans les expiriences de circulation cardiaqite artificielle. 40 On ne parvient pas a saisir de relation entre les diffirentes

actions et la concentration pondirale ou gramme moliculaire des solutions d’aminoacides.

11. - Action des acides aminhs sur la circulation coronaire.

L’Ctude de I’action des acides aminis sur la pression artirielle a apporte, jusqu’h present, des resultats contradictoires : on a signale successivenient une action insignifiante (GAUTRELET), une hyper- tension chez la tortue (LUSSANA), une hypertension suivie d’une hypotension chez le lapin (LUSSANA).

De telles constatations n’autorisent aucune conclusion fernie qiiant a I’action des aiiiinoacides sur la paroi vasculaire.

Dans la presque totaliti des experiences que j’ai entreprises sur le cceur isole du lapin (I), j’ai observe, pendant le passage des solu- tions d’acides aminis, une dilatation inorme des vaisseaux de la paroi du cceur. LUSSANA avait remarqui igalement que ces subs- tances exercent une action dilatatrice sur les capillaires du rein isoli du lapin.

J’avais eu soin de m’assurer au prealable que le liquide de Lockef acide amine presente, comme le liquide de Locke pur, une reaction situie du (( c8te alcalin de la neutralit6 N (afin d’iliniiner I’action vasodilatatrice d’un liquide iventuellenient acide). Les diagramtiies des figures 2 6 traduisent les rCsultats de cinq experiences particu- lierenien t demonstratives.

(I) I I n’est peut-Ctre pas inutile d’insister sur le fait que la mkthode de Lan- gendorff consiste A injecter du liquide de Locke sous pression dans I’aorte. Les valvules sigmoides se fermant, le liquide ne penetre pas dans les cavites gauches, niais s’icoule par le systeme coronairr. Le debit du cwur sert donc de mesure au debit des vaisseaux pariitaux.

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FIG. 3. - Exphience du 12 @in 1922. Action vasodilatatrice de I'alanine sur le systenie coronaire. - Debit du cceur en cc. par minute. - Dans une autre experience, la forte vasodilatation initiale due a l'alanine, ne s'est pas main- tenue et semble avoir fait place, dans la suite, a un certain degre de spasme vasculaire, (voir tableau de la page 226, col. b).

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VALINE 1%

FIG. 4. - Expkience du 19 juillet 1922. Action vasodilatatrice de la valine

Debit du ceur en cc. par minute. Trois experiences executees au moyen de valine donnent des rbultats

sur le systeme coronaire.

analogues.

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222 H. FREDERICQ

L’examen de I’ensemble de mes rdsultats experimentaux montre souvent u.ne succession de phdnomenes semblable au schema suivant : l o forte vasodilatation due au passage de la solution d’acide amine ; 20 vasoconstriction due A la readmission de liquide de Locke pur ; 30 vasodilatation secondaire passagere (voir fig. 4 et 6).

FIG. 5. - Exphience du 27 mars 1922. Action vasodilatatrice de la leucine sur le systhme coronaire.

Debit du cceur en cc. par minute. Six experiences executees au moyen de leucine donnent des rbul ta ts comparables

A celui-ci. Dans deux experiences, la vasodilatation fut peu marquee. Dans une autre experience il ne se produisit aucune modification du debit. Dans une experience la vasodilatation initiale f u t suivie d’une legere vasoconstriction. Enfin, dans une derniere experience, il s’est produit, non une augmentation, mais une reduction du debit pendant le passage d’une solution de leucine. I I n’est pas impossible que cette vasoconstriction ne doive i t re mise sur le compte d’une alcalinitt exageree de la solution de leucine employee.

On pourrait &re tent4 de rapporter I’augmentation du ddbit coronaire due aux acides amines, non a une vasodilatation locale, mais B ce rdveil de I’dnergie des contractions cardiaques dont il a CtC question plus haut ; un examen comparatif de la hauteur des traces

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ACIDES AMINkS ET C E U R ISOLE

CC.,

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PHENYLALAN.

0.7 Y e

. . . I

.20 9.5 .30 3 5

223

FIG. 6. - Expkience du 16 juipt 1922. Action vasodilatatrice de la phhylalanine

Deux experiences executtes au moyen du mime produit, doiinent des risultats sur le systeme coronaire.

analogues.

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224 H. FREDERICQ

de la contraction niecanique et du debit correspondant, niontre qu’il n’existe pas de relation necessaire entre ces deux ordres de valeurs. De plus, I’action de la dl-phenylalanine est trks differente de celle des autres acides amines employes : au lieu de renforcer les con- tractions, elle les affaiblit tres fortement, et cependant, cet amino- acide exerce sur le debit une action trks accentuee.

On ne constate non plus aucune proportionnalite entre I’augmen- tation du debit et la frequence des contractions.

Conclusions. Le debit des vaisseaux coronaires d’un cceur isole de lapin augmente considerablement si on ajoute du glycocolle, de la d-alanine, de la I-leucine, de la dl-valine ou de la dl-phinyl- alanine au liquide de Locke qui sert a I’alimenter. L’augmentation du debit coronaire doit Ctre rapportee a une action dilatatrice locale sur les vaisseaux sanguins.

Ces resultats peuvent Ctre compares h I’action dilatatrice qu’exerce la peptone sur les vaisseaux coronaires du lapin (YANAGAWA). II ne semble pas exister de relation entre I’action trasodilatatrice et la concentration ponderale ou moleculaire des solutions employees.

111. - Action des acides aminks sur le metabolisme du ceur isole.

J’ai titre au formol I’azote amin6 de chacun des echantillons de liquide de Locke qui a traverse le c a m dans I’espace d’une minute. J’ai procede de mCme pour le liquide de Locke+acide aminti avant son passage dans les parois du cceur.

Par la comparaison de i’une et de I’autre sdrie de chiffres, j’avais I’espoir d’arriver A determiner s’il y avait ou non fixation d’acides aminis par le c a w isole. (Voir plus loin la discussion des expiriences de BUGLIA, sur le mCme objet). En outre, dans tous les echantillons, j’ai dose I’aciditC totale A la

phknolphtaleine du liquide de Locke avant et apres circulation A travers le cceur.

I t serait oiseux de reproduire ici les protocoles de toutes mes experiences. Je me borne 9 publier sous forme de tableaux les risultats les plus caracteristiques de chaque categohe. Dans le tableau de la page 231 on trouvera en outre un resume ricapitulatif de I’ensemble des experiences.

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ACIDES AMINES ET CCEUR ISOLE 225

- . - ?S "!t

30 3 1 3.2

:{ I ;I.; 36 :ti

:is 39 40 4 1 44 4 3 44

A. - Glycocolle 2 "/b. Exp6lence du 24 mni 1922. - Lapin de 1 K O -00. Cceur isole, attache B 15 11. 15 a ppareil de perfusion. Poids du cceur : * 5 gr.

-_ -. .-

13.0 ti.'? 4 . .? k.7 5 . 2 . i . l j 1:. 1 .?, . s I;.? .;.s

~ - - - 4 . 1 I .!I A . I .i . 4 .5. 1 4 ..i

- - :n.1

4 .i 4.3

Lock8 - I 10.4 lycocolk I ... \ Traces want circu- 1 indopblet

lation

- - 1 . 1

1 . i 0 . 3 (1.3 0 . i 0. I 0 . I 0.1

r I s I

Total : 1 i X . I*

h

. . . . .. -

De 16 h. 10 a 18 h. 10. il passe a travers le ceur -: 500 cc. dz liquide de Locke (sans

Dosage d'aciditk = 0. Fornioltitration = 0.3 cc. de soude N/lO.

:lycocolle). On evapore ce liquide au bain marie, a 60 cc. Sur la totalite on procede :

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B. - d. Alanine 2 96. ExpPrience dn 9 juin 199%. - Lapin 1 K O 400. Cceur isol6, attach6 B 16 h. B l'appa-

veil de p2rfusion. Poids du cceur : 4.5 gr.

11

S C I l S cle la

160 c t ioii

Locke - alanine 2 0o

avant circulation

0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0

li.Gi0 12.8'250 x . o w s .3200 .?, 7% (?) 5.8000 li.66.5 7.632.5 6. 973 7 . 6500 ti. ti65 6 . 7725 1j.citi.i t i . 7 i 2 3 6.045 (')6.3000 ti. r'00 6. 9000 3 . $90 ( ? ) 6.0000 5 . S 1 .? ,5 lj. IS73 5 . 5 1 .?.? (;.IS75

0 0

1 t)

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0.1 0.1 0.1 0.1 0 . 1 0 . 1 0.03 0.0.5 0.1 11 . 1 0.1 0 . 1

4.5 ti.4

7 . 1 t i . * li .:3 t i . :3

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(1) 6 . 1 7

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( ' J (i.:<3

4.4 1 . 1 0.4 0 . 3 0 . 2 0.15

(\-air col. c:

4.1000 1 . IS50 0 ,5800 0.37.50 0 . ?330 0 . 161.2

1* ,0 .1 ; . ' ,0 .1 :?:0.1

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228 H. FREDERICQ

D. ~- 1. Leucine i 1.2 yo.

Exphience du 17 mni 1922. - Lapin 1 KO 450. Cceur isole attache a 11 h. so 4 l'appareil de perfusion. -

a

I Irurer

-

11 11. 53 5s

l.? 11. 0 2 3 4

, ii

\

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AeIDES AMINkS ET CGUR ISOLk

E. - Leucine A 1 yo. Expbrienoe du 13 mai 1922. - Lapin I KO 100. Coeur isolC, attache

229

I 0 h. 35 h I'appareil de perfusion.

Ilrures

-

10 h. 40 41 47 50 51

52 53 52 55 56 57 58 59

1 1 h . 0 1

2 3 4 5 6 7 8 9 10 I 1 12 13 14

- b 1 h C

Nature dll

liquide arialysi!

~

3.1 LDckr +

muclnr 1 % avant

circulation - 0

0 0

0 0.05 0.15 0.05 0.05 0 0.1 0.05 0 0.05

1 .u 2.R 3 3 3 3 3 .2 .9 3.2 3

6.3550 6.5100 6.5100 6.7425 5.3650 6.0150 5.8125 5.3475 5.2700 5.5025

3.690 5.880 6.300 6.525 6.150 5.750 5.625 5.002 5.440 5.325

___-

1.920 0.637 0.275 0.295 0,145 0

Locke + leurine R . ?

8.4 8.4 8.7 8.2 7.8 7.5 6.9 6.8 7.1

4.8 5.1 5.5 5.9 5.8 5.3 5.2 4.8 4.7 4.5 4.2 4.2 4.0

1.6 0.5 0.2 0.2 0.1 0

Total 60.450

Total 58.954 f > g

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230 H. FREDERICQ

F. - d. 1. Phhylalanine A 1 yo. ExpCrience du 14 juin 1922. - Lapin I K O 500. Caeur isol6, attach6 A g h. 5 5 :

l'appareil de perfusion. Poids du caeur : L 7 gr. - h d e f R a 1 ' b -

Heures

- -

10 h. 3 5 7 8

9 1( 11 I f ; 1: 1 4 15 1 E

Nature du liquid

' analysb

0 9.66 Lock@ + d.!. Phln lrl8nln@

clreulrtian 1 2 r v r n t

0 0 0 0 0

- -~

traces traces

traces ? traces ?

0 0 O ? 0 1

~ . . -

0 0 0 0 0 0 0

0

0

18.5 26.5 25.5 23.5 21.5 18.5 17 15 __

8 7.5 9.9 11.2 11.5 11.1 10.5 9.7 8.9 7.9 7.3 6.6 6.1 5.8 5.5 5.3 5.2

.ocke+ d. 1. 'hbnylalanine 1 9 1.9

2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.7 2.65

11.79375 16.89375 16.25625 14.98125 13.70625 11.79375 10.83750 9.56250

~~

0 0 0 0 0 0 0

8.7875 17.2250 16.5750 15.2750 13.9750 12.0250 11.4750 9.9375

3.4000 1.1250 0,9900 0.2770 0.1437 0

f > g I < g f < g f < g f < g , f < g f < g I< R

1.7 0.6 0.4 0.1 0.05 0 0

0

0

15 16 1 6

21 2'1 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

?a

Locke

Total 105.8250

Total 111.2107

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5 P

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m P

KO#

a

- - 2 KO 0.600 1.400 1.600 1.500 1.400

1.400 1.600

2.100 2. 1.7

2.350 2.150 2.400 1.100 1 .o 1 .o 1.1 1.1 1.450 1.600

1.509 1 .100

60.45 99.53 22.51

;lycocolle

Alanine

Valine

Leucine

Phknyl- alanlne

58.05 106.88 22.84

ACIDES A M I N ~ S ET CEUR ISOLB

TABLEAU

recapitulatif de toutes les experiences.

141.656 168.32 187.25 282.40 159.22

e 9 w z 5 - 3 0 3 0 0 2 E Z 5 5 2 Z B R .? 2

' W L

d bD

- d -

0.1866 0.1333 0.2666 0.2666 0.2666 0.2666

0.225 0.127

0.0855 0.0855 0.171

0.0763 0.1145 0.0381 0.0763 0.0763 0.0381 0.0763 0.0763 0.0916 0.042

0.0606 0.0424

+ iaible + - - -

23 1

105.825 101.65

Quantitk d'azote forrnollitrable (ex111irnC C I I cc. de soude N/10) contenue dans la

solution

111.211 103.55

___ ___ S W m Z a l '2 2 2 2 '2 i . 9

a l -

- f -

53.2 10.508 16.12 25.92 14.44 11.59

6.66 9.81

17.51 11.55 11.95

25.20 14.142 4.895 6.55 3.64 2.44 1.55 5.27 5.73 3e78

10.837 5.70

~ ~

2alS -a.

- 6 (1) - 55.44 10.952 15.71 26.64 14.85 11.92

7.63 10.20

17.54 12.37 16.25

24.86 19.032 5.235 6.72 3.87 2.59 1.61 5.44 7.75 3.78

11.475 5.84

- w $ , 5 m g O P 5 . - 2 Z P . 6 : R,m :: ; L a l a , zzz * $ 2 4 -

h - 10.752 63.48 89.81 287.83 .62.74

88.19 ,47.23

156.31 !07.87 !25.99

51 .ti2 40.30 14.96

94.43 149.15

156.68 112.68 235.29

52.47 30.74 15.07

(1) Les chiffres de la colonne g correspondent aux plus IorLes conceritrations en N anline observees c o w s de chaque experience dans le liquide rendu par le coeur. O d obtient de cet le facon UII Bcart - I maximum.

(2) La flxation de N amin6 par le cceur e s t indiquke par -. La liberation de N amink en excts, par Le signe = indique que les deux valeurs s'bquilibrent.

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232 H. FREDERICQ

1 5 h. 30 h 16 h. 16h. h16h.30 16 h. 30 A 1 7 h. 17h. hf7h .30 1 7 h. 30 h 18 h. 18h. h18h.30

On me reprochera peut-&tre d’avoir utilisti des concentrations d’aminoacides trks diffkrentes de celles qui se rencontrent dans le sang, e t de m’i3re plack ainsi dans des conditions trils kloignees de 1’Ctat physiologique. J’admets la valeur de cette objection, mais j’y rkpondrai qu’en utilisant des concentrations Clevies j’avais plus de chances d’accentuer les effets eventuels des aminoacides et de ddpister les alterations m h e s des solutions employees.

Une experience de contr6le s’imposait si on voulait acquerir la certitude que la presence d’un acide amin6 agit spkcifiquement pour modifier le metabolisme azotC du cceur isolti. Car comme l’avait fait BUGLIA (voir plus loin), on aurait pu attribuer I’Climination en excks d’azote amint! ti une simple action de lavage. I1 fallait donc verifier si le passage de liquide de Locke pur h travers le cceur n’est pas capable d’enlever h I’organe suffisamment d’azote amink pour expliquer les nombreux cas ou le c a m abandonne plus d’azote qu’il n’en reGoit.

Voici le protocole d’une experience de contrdle de ce genre :

Experience de contr6le du 7 juin 1922.

Llquide de Loeke (sans adjonetion d’aminoacides) : Lapin, 1 K O 600. Coeur isolC, attach6 h 1 5 h. 28 9 I’appareil de perfusion.

Liquide de Locke avant circulation I50 cc.

1 QuantitC examinee

n 1 ” I C I d

0

I

Azote titrable au form01 exprime cn c. c. de soude / lo) contenu dnns la tola-

lit6 des Bchantillons de la r.olonne c. i 1 )

Debit du CCeUI’

H cures

30 min. a

I1

n >I

I1

11

I1

24.5 C. C.

240 222 160 150 106 83 74

0.2 0 .3 0.3 0.1 0.05 0 0 0

, Totaux . .... 1 4 heures 1 1280 0.95

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ACIDES AMINBS ET CEUR ISOLC 233

Rhumb des rbsultats expbrimentaux.

En comparant entre eux les rksultats de mes expiriences (risultats dont une partie seulement est publiie ici) on arrive aux conclusions suivantes :

I . Reaction du liquide circulant.

a) Le passage du liquide de Locke pur 2 travers le c e u r isoli ne modifie pas la rkaction de ce liquide qui, a p r b comme avant, reste situie (( du cbt i alcalin de la neutraliti 11.

b) Au contraire, dans 16 expiriences sur 21, le liquide de Locke + acide amink (neutre ou faiblement alcalin avant tout passage h travers le caeur) prksentait un certain degri d’aciditi aprks avoir aliment6 l’organe isoli.

.

I I . Mdfabolisme azotd du cawr isold.

c) Le liquide de Locke pur qui a traversk le c a m donne, si on opkre sur des ichantillons correspondant a une circulation d’une minute, une riaction constammenf nigative A la titration au formol. Pour diceler dans ce liquide des traces de N titrable au formol, il faut opirer sur le produit d’une circulation beaucoup plus prolongie (une demi-heure par exemple) et l’ivaporer h petit volume avant de pro- cider A la recherche de l’azote (voir ci-dessus experience de contrele du 7 juin 1922).

d ) Bieh au contraire, si c’est du liquide de Locke + acide amin6 qui a circuld h travers le c a m , on constate, dans 20 expiriences sur 23, qu’h un moment donni, un ou plusieurs ichantillons du liquide recueilli aprks une minute de circulation, contiennent une teneur en azote titrable au formol supirieure A celle qui avait pknitrk dans le c a m .

e) Dans 10 expkriences sur 18, la quantit i totale de N titrable au formol ilimini par le caeur pendant toute la durie de l’expirience fut supirieure h la quantit i totale de N titrable au formol qui a i t 6 fournie au ceur . Dans 4 expiriences sur 18, au contraire, la quantit i abandonnie par le c e u r fut infirieure A celle qu’il avait reFue. Dans les 4 expiriences restantes, les deux valeurs s’iquilibrkent sensible- ment.

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234 H. FREDERICQ

Les choses se passent en somme comme si la prisence de ces acides amin6s avait un double risultat : a) une partie de l’acide a m i d est fixie par le caeur ; 6 ) sous l’influence des acides aminis, il se produit dans le caeur isoli une Climination d’azote titrable au formol. Le risultat global que l’on observe semble t t re la somme algibrique de a et de 6 et son signe varie suivant que a = 6 , que a < 6 ou que a > b.

On ne parvient A itablir aucune relation entre la fixation ou l’ilirni- nation de l’azote formoltitrable d’une part, et d’autre part l’aug- mentation du travail du caeur signalee A la page 217 de ce rnimoire. La forte ilimination d’azote due a l’emploi de la phinylalanine, coincidant avec une extinction presque complete des contractions, est i c e point de vue particulikrement dimonstrative. On ne peut donc songer A rattacher 1’Climination supplhenta i re d’azote A une utili- sation 6nergitique des rCserves azoties de I’organe.

Discussion de ces resultats :

Comparons tout d’abord les chiffres que j’ai observis avec ceux publiis par les auteurs qui ont, avant moi, orient6 leurs recherches dans une direction analogue :

Utilisant une technique diffirente de la mienne, BUGLIA a, dks 1914, obtenu des risultats trks iloignks des miens.

Le liquide de Ringer employ6 par cet auteur ne contenait pas de sucre comme le liquide de Locke que j’ai moi-m&me utilisi. Les concentrations des solutions d’aminoacides y itaient not‘ablement plus faibles que celles de mes expiriences.

Ses dosages portaient sur des portions de liquide de perfusion qui avaient circuli a diffdrentes reprises dans les parois du caeur isoli du lapin ou du chat.

Dans mes expiriences au contraire, chaque Cchantillon examine n’avait pass6 qu’une seule fois a travers l’organe ; et les dosages au lieu d’ttre globaux seulernent, furent pratiquis chaque fois sur des ichantillons de liquide correspondant a une circulation d’une minute. Le risultat global n’itait obtenu que par totalisation des rksultats partiels.

BUGLIA avait constat6 que des passages r ip i t i s A travers le caeur de liquide de Ringer ,tenant des amin,oacides en solution enrichissent

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ACIDES AMINBS ET CCEUR ISOLB 235

ce liquide en azote titrable au formol. Mais il arrivait au meme rksultat en employant du liquide de Ringer pur. On devrait donc d’aprks lui exclure l’hypothese d’une action spkcifique des acides aminis sur le rnktabolisme de la molkcule protiique du tissu cardiaque, car il n’apparait pas que la prisence ou I’absence d’un aminoacide ait une influence sur cette libkration d’azote formoltitrable, libiration qui est, selon lui, la consdquence d’une simple action de lavage. La quantit i d’azote amink ainsi enlevie au cceur est considkrable : A p r b 3 ou 4 heures de circulation artificielle dans un cceur de lapin, le liquide circulant en contient une quantitd approximativement igale A la moyenne de l’azote (( extractif 11 titrable au formol (acides aminks surtout) contenu normalement dans le tissu musculaire d’un cceur de lapin ,

Mes observations, on l’a vu, sont formellernent opposies A celles-lA, car je constate que :

lo Le liquide de Locke pur n’enlkve au cceur isolk que des traces d’azote titrable au formol.

20 Les consiquences de I’adjonction prialable d’un acide amin6 au liquide d e Locke sont trks nettes : il se produit soit une fixation par le myocarde, soit une libiration en excks d’azote formol titrable : Fixation ou libiration atteignent le plus souvent des valeurs trop considirables pour rentrer dans les limites normales des approxima- tions des dosages.

11 n’est pas impossible que la discordance qui se manifeste entre les risultats de BUGLIA et les miens, ne doive etre mise sur le compte du glucose present dans le liquide de Locke de mes experiences, absent dans le liquide de Ringer utilisi par l’auteur italien. Ce point demandera A etre prdcisd.

D’un autre cBtC, LOMBROSO et ses eleves ARTOM, PATERNI et LUCHETTI ont i tud i i le sort des acides aminks ajoutks au Ringer ou au sang difibrini qui circulent A travers divers organes isolis : muscle au repos, muscle tktanisd, rein, intestin, foie. Avant eux, LANZILOTTA (1914) avait recherchk ce que deviennent les acides aminks ajoutis au Ringer en solution neutre qui circule dans le rein isold. Ces divers auteurs ont presque toujours constati que le liquide de Ringer ou le sang additionnks d’acides aminis s’appau- vrissaient en acides aminks en circulant dans ces diffirents organes. La soustraction observke s’expliquait d’aprks eux :

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a) par une simple fixation sur l’organe considCrC, dont la teneur en a. a. augmentait dans une proportion plus ou moins considirable (cas du liquide de Ringer et des muscles au repos).

6) par une condensation molkculaire des a. a. aboutissant 5 la formation de composCs synthitiques supirieurs.

c) par une utilisation et une destruction des a. a. avec Climination correspondante d’amrnoniaque et de corps acitoniques. Jamais, sous les rCserves rappelies ci-dessous, ces auteurs n’ont constati l’augmen- tation de la teneur en azote titrable au formol que j’ai moi-m$me si souvent observee.

Notons spicialement que cette augmentation a constamment fait dCfaut dans celles de leurs expkriences ot71 du liquide de Ringer N aminoacidifik N circulait B travers des muscles en Ctat de fonction- nement, circonstances analogues a celles ou je me suis placC en etu- diant l’action des aminoacides sur Ie muscle cardiaque animC de contractions spontanies.

LOMBROSO et ses ilkves n’ont pas davantage signal6 d’altdration de la neutralit6 de la solution employke, conskcutivement B une rCac- tion des aminoacides Sur les diff Crents organes cons id i rk

Toutefois, dans des cas trks particuliers, au lieu d’une soustraction d’acides aminb ils ont pu observer un enrichissement en azote titrable au formol du liquide qui avait circuli B travers certains organes isolCs :

a) Circulation artificielle de sang difibrini additionni d’amino- acides B travers les parois d’un segment d’intestin dans la lumikre duquel on a introduit une solution d’aminoacides ;

6) Circulation artificielle A travers le foie de liquide de Ringer ou de sang dkffibrink purs, sans adjonction prealable d’amitioacides (cf. resultats de BUGLIA sur le cceur isole).

c) Ce n’est que dans le cas du foie irriguC au moyen de sang difibrini chargC de leucine que LOMBROSO et ses Clkves ont obtenu des rtsultats entikrement comparables A ceux que m’a fournis le caeur isolC du lapin, c’est-&dire une augmentation de l’ilimination azotCe spicifiquement attribuable la presence d’un arninoacide dans la solution employde. Le rBle trks special j ou i par le foie dans le mitabolisme azotC marque d’ailleurs une diffdrence essentieIIe entre leurs exptriences et les miennes (l).

( I ) LANZILOTTA (loc. cit.) avait constat6 que l’emploi d‘un acide amin6 A double fonction acide cornme l’acide aspartique produit dans le rein isole une elimination

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ACIDES AMINBS ET CCUR ISOLE? 237

D’aprks LOMBROSO et ses ilkves, le sort des aminoacides retenus par les tissus est diffirent selon que c’est du sang difibrini ou du liquide de Ringer qui leur a servi de vihicule. Signalons enfin que les mimes auteurs paraissent avoir itabli que les modifications du mitabolisme azoti des organes isolis prisentent des modalitis dipendant de la nature de l’aminoacide employe : d’apres eux? le glycocolle, bien utilisi par le muscle t i tanisi , l’est peu par le foie. L’alanine est bien utilisie par le rein e t l’intestin, moins par les muscles. L’asparagine est disaminie par tous les organes.

faire attribuer B premikre vue au glycocolle et a la leucine un (( pouvoir Climinateur azoti 1) moins considirable qu’8 I’alanine, la valine ou la phinolphtaliine. Mais cette distinction n’a rien d’absolu (voir colonne j du tableau de la page 231, expiriences no3 XV et XIII).

Quel que soit le corps considirk, la libiration d’azote amin6 s’est montree tantbt positive tantbt nigative.

L’absence de rkgle ginirale fait penser bien plutbt a des diffirences de riaction des fibres myocardiques de chacun des cceurs utilisis. Ces diff Crences mimes paraissent attribuables soit a une sorte d’idio- syncrasie individuelle des divers lapins qui ont servi aux expiriences, soit plutbt B des I( moments )) diffirents de chacun de ces cceurs. I1 n’est pas interdit de supposer que des variations passagkres dans la permiabiliti des membranes cellulaires ou dans I’itat de nutrition des fibres musculaires puissent determiner une reaction organique que nous devrons disigner par I’un des trois signes +, -, ou =.

Les chiff res de mes experiences personnelles tendraient

* * * La confrontation des risultats obtenus par BUGLIA, LANZILOTTA,

LOMBROSO et ses Clkes et par moi-mime, pose un certain nombre de problkrnes :

Nature et anticidents des substances a riaction acide que les acides aminis font apparaitre dans les liquides de perfusion ;

en ex& d’azote titrable par la mkthode de VAN SLYKE. Des expkriences de contrble exkcutkes avec de la bouillie de tissu renal inise P l’ktuve P 370 pendant sept heures en prksence de Ringer pur, de Ringer + acide aspartique ou de Ringer acidifik par l’acide acktique l’amentrent P conclure P une action libiratrice d’azote attribuable aux acides. Ces rbultats n’ont pas, pour le moment, de relation directe avec mes expiriences puisque j e me suis constamment servi de solutions neutres ou faiblement alcalines.

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Nature de I’azote titrable au formol ilimini en excks par le cceur ;

Relations possibles entre le mitabolisme des hydrates de carbone et des corps azotis dans les organes isolis, etc.

Peut-Ctre est-il permis d’espkrer que des recherches nouvelles poussies dans cette voie et ghkraliskes ii plusieurs organes isolCs pourront jeter un jour nouveau sur la question de I’action dynamique spicifique des dirivks des protkines.

ROSUMO GBNBHAL.

I . Action des acides aminbs sur l’bnergie, la frequence et la regularit6 des contractions du cmur isolb

du lapin.

1 . Le glycocolle, I’alanine, la valine, la leucine, dissous dans le liquide de Locke, augmentent I’amplitude des contractions du c e u r isolk du lapin. Cette augmentation risulte h la fois d’une systole plus energique et d’une diastole plus profonde. La phinylalanine affaiblit au contraire ces contractions. Toutes ces modifications sont river- sibles.

2. Tous ces acides aminis diterminent une tachycardie passagkre ou permanente du cceur isoli. L’acciliration peut Ctre encadrie ou non de phases de bradycardie.

3. 11s ne modifient pas la frkquence d’apparition des arythmies que I’on observe souvent dans les expiriences de circulation cardiaque artificielle.

11. Action vasodilatatrice des acides a m i d s sur la circulation coronaire.

Dans la presque totalit6 des cas, Ie dibit des vaisseaux coronaires d’un cceur isolk de lapin augmente considkrablement si un ajoute du glycocolle, de I’alanine, de la leucine, de la valine ou de la phknyl- alanine au liquide de Locke qui sert ii I’alimenter.

L’augmentation du dibit coronaire doit Ctre rapportke ii une action dilatatrice locale sur les vaisseaux sanguins.

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ACIDES AMINBS ET CCEUR ISOLB 239

111. Action des acides amin& sur le mktabolisme du ceur isole du lapin.

1. Le passage du liquide de Locke pur travers le cceur isolk ne modifie pas la reaction de ce liquide qui, a p r h comme avant, reste situie (( du cdt i alcalin de la neutralitk 11.

2. Au contraire, dans la grande majoriti des expiriences, le liquide de Locke + acide amink (neutre ou faiblement alcalin avant tout passage h travers le cceur), prisentait un degri variable d’aciditi aprks avoir aliment6 I’organe isoli.

3. Le liquide de Locke pur qui a traversi le cceur, dsnne, si on opkre sur des ichantillons correspondant a une circulation d’une minute, une reaction constamment nigative h la titration au formol.

4. Bien au contraire, si c’est du liquide de Locke + acide amink qui a circulk dans le cceur, on constate, dans la presque totaliti des expiriences, qu’h un moment donne, un ou plusieurs ichantillons du liquide recueilli aprks une minute de circulation, contiennent une teneur en azote titrable au formol suptrieure a celle qui avait p in i t r i dans le cceur.

5 . Dans la majoriti des experiences, la quantitk totale de N titrable au formol iliminie par le c e u r pendant toute la d u d e de I’experience fut suptrieure A la quantite totale de N titrable au formol qui a i t6 fournie au cceur. Dans quelques expkriences, au contraire, la quantitk abandonnke par le coeur fut inferieure ou Cgale A celle qu’il avait regue.

Les choses se passent comme si la prksence des acides aminis avait un double resultat :

a) une partie de I’N amink est fix6 par le cceur. b) sous l’influence des acides aminis, il se produit dans le cceur

isoli une ilirnination supplimentaire d’azote titrable au formol. Le rksultat global que l’on observe semble Ctre la somme algkbrique de a et de b, et son signe varie suivant que a = b, que a < b ou que a > b.

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