a.3. métabolisme : a.3.1. introduction: a.3.2. systèmes de ... 2 dr... · t1/2 ~ 13h (perfusion...

8181

A.3. Mtabolisme :

A.3.1. Introduction:

A.3.2. Systmes de mtabolisation = biotransformation

A.3.3. Exploration de la biotransformation:

A.3.4. Conclusion:

8282

A.3. Mtabolisme : A.3.1. Introduction:

# Foie : systme porte veineux et systmique. contenu enzymatique. lieu privilgi de la biotransformation des mdicaments

# Mtabolisation des mdicaments (xnobiotiques) influe sur: activit pharmacodynamique, activit thrapeutique, effet toxique.

# Connaissance des mcanismes permet dapprhender : rationalisation de la posologie, comprhension et/ou prvision des accidents iatrogniques.

8383

A.3. Mtabolisme : A.3.2. Systmes de biotransformation :

# Biotransformation assure par : systme de plusieurs enzymes solubilises dans le cytosol ou

organises dans la membrane du rticulum endoplasmique. transformation de mdicaments liposolubles en mtabolites plus

polaires hydrosolubles plus facilement liminables par la bile, les fcs ou lurine

# Deux types de ractions enzymatiques:

a. Ractions de fonctionnalisation : Cytochrome P450

b. Ractions de conjugaison : Glucuronyltransfrases

8484


a. Cytochrome P450 : Enzymes ubiquitaires intervenant dans le mtabolisme de substrats

endognes ou exognes, notamment mdicamenteux.

Familles (CYP 1-2-3) et sous-familles (CYP A1-2C-2D-3A)

Principaux CYP impliqus dans le mtabolisme des mdicaments:

- CYP 1A2

- CYP 2C8

- CYP 2D6

- CYP 3A4 :

30% du contenu hpatique en CYP

prsent au niveau intestinal (entrocytes).

la moiti des mdicaments mtaboliss par le CYP 3A4

Ractions doxydation et de rduction : ajout de groupement -OH

8585


a. Cytochromes P450 : nombreux mdicaments substrats

8686


a. Cytochromes P450 : nombreux mdicaments substrats

8787


a. Cytochromes P450 : modulation dactivit :

Augmentation de l'activit des CYP:

Substances inductrices, majorant la synthse et l'activit des CYP :- alcool (en prise chronique)- tabac- millepertuis- certains mdicaments : anti-infectieux et antipileptiques.

Induction non spcifique d'un seul CYP mais concerne principalement les CYP 2C et 3A.

Induction progressive et atteint son maximum en 10 15 jours. De la mme faon, cet effet disparat progressivement l'arrt de l'inducteur.

8888


a. Cytochromes P450 : modulation dactivit : Diminution de l'activit des CYP:

Substances inhibitrices, principalement mdicamenteuses : antifongiques azols, macrolides, inhibiteurs de protases,

antagonistes des canaux calciques, bradycardisants (cf.tableau) jus de pamplemousse

Inhibition (inverse de l'induction): le plus souvent un seul CYP. Inhibition (inverse de l'induction): rapide et rpond 2 mcanismes :

une relle inactivation du CYP par l'inhibiteur une comptition au niveau d'un mme CYP entre 2 substances :

- administres simultanment- fixes et mtabolises par le mme CYP.

8989


a. Cytochromes P450 : modulation dactivit : Consquences pratiques:

Identification dans lAMM des voies mtaboliques : Si association mdicamenteuse, vrifier si interactions:

association des mdicaments risque : problme si marge thrapeutique du mdicament associ est troite.

inducteurs => diminution des concentrations plasmatiques des mdicaments avec diminutions d'efficacit :- graves (par exemple, rejet de greffe en prsence

d'immunosuppresseurs)- inattendues (par exemple, chec d'une contraception orale).

inhibiteurs => augmentation des concentrations plasmatiques avecrisque d'effets indsirables parfois graves:

- torsades de pointes en prsence de cisapride PREPULSID- rhabdomyolyses en prsence de statines TAHOR, ELISOR

9090


a. Cytochromes P450 : modulation dactivit : Consquences pratiques:

Quand interaction, possibilit de modifier la posologie du mdicament associ un inducteur ou un inhibiteur :

augmentation avec un inducteur; diminution avec un inhibiteur.

Adaptation posologique prconise guide par: mesure concentrations plasmatiques du mdicament associ,

frquemment disponibles en cas de mdicaments marge thrapeutique troite : immunosuppresseurs, anticonvulsivants, thophylline, inhibiteurs de protases...

suivi d'autres paramtres : anticoagulants oraux et INR, antiarythmiques et ECG...

9191


Conjugaison :

transfert sur mdicament dun radical polaire;

le plus souvent, D-glucuronate grce glucuronyltransfrase.

Autres possibilits:

sulfates par sulfonyltransfrases

glutathion par glutathiontransfrase

Enzymes :

prsentes dans le cytosol des hpatocytes.

b. Ractions de conjugaison : Glucuronyltransfrases

9292


Les 2 ractions agissent de faon indpendante.

Peuvent tre couples

en gnral, fonctionnalisation

avant conjugaison.

c. Fonctionnement fonctionnalisation/conjugaison:

9393


Mtabolites pharmacologiquement inactifs et stables:

- Cas habituel de la majorit des formes conjugues des mtabolites.

- Processus de dtoxification

d. Rsultats des biostransformations : 3 grandes possibilits:

Mtabolites actifs et stables:

- Mme action que le mdicament => nouveau mdicament: digoxine et digitoxine

- Mtabolite toxique : exemple dextropropoxyphne DIANTALVIC

- Mdicament prodrogue : doit tre mtabolis pour tre actif

Mtabolites actifs, toxiques et instables :

- Formation de mtabolites ractifs

- Processus de carcinognse des HAP

- Si surdosage en paractamol: dpltion en glutathion => mtabolite oxyd hpatotoxique => risque vital (dose max/jour = 6 gr, traitpar actylcystine injectable)

9494

A.3. Mtabolisme : A.3.3. Exploration de la biotransformation: :

a. Notion de variabilit intra-individuelle:Capacit de mtabolisation dun individu varie sous linfluence de

facteurs multiples : 2 cas possibles

(i) Induction des enzymes de biotransformation :

Nombreuses substances inductrices;

Les plus efficaces: phnobarbital GARDENAL

rifampicine RIFADINE

Facteurs environnementaux: tabac, alimentation riche en protines, polluants (hydrocarbures: graisses animales bbq)

Explique certaines interactions mdicamenteuses:

phnobarbital/contraceptifs oraux: diminution de l'efficacit contraceptive, par augmentation du mtabolisme hpatique du contraceptif hormonal.

rifampicine/isoniazide : augmentation de l'hpatotoxicitde l'isoniazide par formation de mtabolites toxiques .

9595


a. Notion de variabilit intra-individuelle:

Capacit de mtabolisation dun individu varie sous linfluence de facteurs multiples : 2 cas possibles

(ii) Inhibition des enzymes de biotransformation :

Nombreuses substances inhibitrices;

Les plus efficaces: sulfamides hypoglycmiants

cimtidine TAGAMET

Mmes consquences quune insuffisance hpatocellulaire.

9696


b. Notion de variabilit inter-individuelle: Pharmacogntique Synthse dune enzyme rgule par un gne : mutation peut

entraner un polymorphisme.

Exemple du cytochrome P450 2D6:

# Majorit des individus => mtabolisme rapide (activitenzymatique normale), ce sont des mtaboliseurs rapides.

# Certains individus => un mtabolisme lent (dfaut ou absence dactivit de lenzyme) sont mtaboliseurs lents.

# A l'inverse certains autres individus => mtabolisme ultra-rapide (activit enzymatique excessive) sont des mtaboliseurs ultrarapides.

Exemple de la codine :

# transforme en morphine pour tre active par le Cyt P4502D6

# certains patients nont aucune analgsie

# dautres ont des effets exacerbs voire toxicit.

97

Liaison slective au rcepteur CCR5 Activit contre les souches primaires tropisme CCR5, quel que

soit le sous-type test Actif contre les souches VIH-1 tropisme CCR5 rsistantes aux

antirtroviraux actuels, mais pas contre les virus X4

NNHN

O

N

N

Me

MeMe

F

F

Celsentri Rsum des caractristiques du produit

EPAR Celsentri 2007

A.3. Mtabolisme :

Exemple dadaptation posologique : cas du maraviroc CELSENTRI

97

A.3.4. Conclusion:

98

Celsentri se lie de manire slectiveau corcepteur CCR5


EPAR Celsentri 2007

98

99

Celsentri (maraviroc) - Profil pharmacocintique

Cmax obtenue 0,5 4,0 heures aprs la prise t1/2 ~ 13h (perfusion intraveineuse) -15 heures (aprs doses

multiples orales) Mtabolisme hpatique

Substrat du CYP3A4 Celsentri ninhibe aucune des principales enzymes du CYP450 des concentrations cliniquement pertinentes Faible risque de modification de la PK des traitements concomitants

Pas de diffrence significative de PK entre Hommes et femmes Sujets caucasiens, asiatiques ou de race noire Volontaires sains et patients infects par le VIH

99

100

La dose recommande de Celsentri est de150mg x2/j, 300150mg x2/j, 300mg mg x2/j ou 600mg 2x/j x2/j ou 600mg 2x/j en en fonction des traitements co-administrs : Diminution de moiti de la dose de Celsentri 150 mg x2/j150 mg x2/jlors dadministrations concomitantes avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les IPs boosts ( lexception du TPV/r et du FPV/r) Doublement de la dose de Celsentri 600 mg x2/j600 mg x2/jen cas de co-administration avec des inducteurs de CYP3A4 (dont lefavirenz) en l'absence d'inhibiteur puissant du CYP34A*

Une adaptation est ncessaire chez les patients prsentant une insuffisance rnale et recevant 1 inhibiteur puissant du CYP3A4

Posologie de Celsentri (maraviroc) : doses recommandes


*Association Celsentri + rifampicine + efavirenz : non recommandeIP : Inhibiteur de protase - TPV/r : tipranavir/r -FPV/r : fosamprnavir/r

100

101

INTIs Nevirapine Tipranavir/r, Fosamprnavir/r Mthadone, Buprnorphine Midazolam Fluconazole Ethinylestradiol, Lvonorgestrel Sulfamthoxazole/trimthoprime Statines Agents VHC (interfron pegyl et ribavirine)

Aucune

modification

de dose 300 mg 300 mg

Inhibiteurs puissants du CYP3A4*Inhibiteurs puissants du CYP3A4* IPs (sauf TPV/r et FPV/r) Efavirenz+ IP (sauf FPV/r) Rifabutine + IP (sauf TPV/r ou FPV/r) Ktoconazole, itraconazole, clarithromycine, tlithromycine

Demi-dose

Celsentri

150 mg 150 mg

Inducteurs du CYP3A4Inducteurs du CYP3A4 Efavirenz en labsence dIP ou dautres inhibiteurs puissants du CYP3A4 Rifampicine en labsence dinhibiteur puissant du CYP3A4

Double dose

Celsentri

2 x 300 mg 2 x 300 mg

Celsentri

(dose du matin)

Celsentri

(dose du soir)

Traitements associs

* * Une adaptation posologique est recommande pour les patients prsentant une insuffisance rnale et recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4

Associations non recommandes : Celsentri + Millepertuis (Hypericum perforatum) ou prparations contenant du millepertuisCelsentri + Rifampicine + Efavirenz


Adaptation des doses de Celsentri (maraviroc)

101

102

Posologies Celsentri et traitements concomitants

MM dicaments concomitantsdicaments concomitantsDose recommandDose recommande de e de CelsentriCelsentri

Inhibiteurs du CYP3A4 seuls*, y compris IP ( lexception du tipranavir/r et le

fosamprnavir/r) Ktoconazole, itraconazole, clarithromycine

., tlithromycine KETEK

150 mg x 2/jour

Inducteurs du CYP3A4 seuls**, y compris Efavirenz et nvirapine Rifampicine et rifabutine

600 mg x 2/jour

Autres mdicaments concomitants, y compris tous les autres antirtroviraux dont le tipranavir/r et le fosamprnavir/r

300 mg x 2/jour

* Sans inducteurs du CYP3A4 associs** Sans inhibiteurs du CYP3A4 associ s

102

103103

A.3. Mtabolisme :

Exemple dadaptation posologique : cas du maraviroc CELSENTRI

A.3.4. Conclusion:

A retenir : maraviroc CELSENTRI = substrat du CYP450

Posologie standard300 mg x 2/jour

+ inhibiteur CYP3A4:150 mg x 2/jour

+ inducteur CYP3A4:600 mg x 2/jour

Si + inhibiteur et + inducteur CYP3A4:150 mg x 2/jour

104104

A.3. Mtabolisme :

A.3.4. Conclusion:

Mtabolisme soumis variations :

intra-individuelle : facteurs environnementaux

inter-individuelle : facteurs gntiques

105105

A.4. Elimination : notion de clairance.

A.4.1. Introduction:

A.4.2. Clairance: concepts et dfinitions

A.4.3. Coefficient dextraction:

A.4.4. Clairance hpatique:

A.4.5. Clairance rnale :

A.4.6. Clairance totale et demi-vie:

106106

A.4. Elimination: notion de clairance.

# Elimination :

souvent relie la notion de vie : approche trop globale

# Clairance :

to clear : nettoyer

clairance = limination par lorganisme entier ou par un organe.

clairance totale = (clairance rnale+clairance hpatique+)

A.4.1. Introduction

107107

# Dfinition de la clairance :

capacit globale de lorganisme liminer une molcule;

= volume de plasma totalement pur par unit de temps.

clairance exprime en dbit : ml/min

# Clairance : regroupe 2 aspects complmentaires :

biotransformation du mdicament en mtabolite (diffrents

organes: foie, intestin.)

excrtion du compos inchang par les voies classiques (rein ++,

voies biliaires, sueur, larmes.)

A.4. Elimination: A.4. 2. Clairance: concepts et dfinitions:

108108

A.4. Elimination: A.4. 2. Clairance: concepts et dfinitions:

ORGANEORGANEEPURATEUREPURATEUR

Q

CA

Q

CVExtraction par lorgane par diffrents mcanismes: filtration mtabolisme scrtion.

Q= dbit dans lorganeCA= concentration artreCV= concentration veine

Clairance = exprime en ml/minvitesse dlimination

concentration

109109

A.4. Elimination: A.4. 3. Coefficient dextraction:

ORGANEORGANEEPURATEUREPURATEUR

Q

CA

Q

CVQ= dbit dans lorganeCA= concentration artreCV= concentration veine

Clairance = Dbit sanguin (Q) x Coefficient dextraction dans lorgane (E)

E

E = en %CA (concentration artre) - CV (concentration veine)

CA (concentration artre)

110110

A.4. Elimination: A.4. 3. Coefficient dextraction:

# Coefficient dextraction: fraction de flux sanguin totalement pur du mdicament

par unit de temps.

# Mdicaments classs en 3 groupes : fortement extraits : E > 70 % moyennement extraits : 30% < E < 70% faiblement extraits : E < 30%

# Mdicament totalement extrait du sang travers lorgane:

cest--dire coefficient dextraction=100%=1

donc Clairance = Dbit sanguin

111111

A.4. Elimination: A.4.3. Coefficient dextraction:

# Exemples de coefficients dextraction hpatiques et rnaux :

30%

112112

A.4. Elimination: A.4.4. Clairance hpatique :

# Clairance hpatique se compose de 2 notions :

clairance mtabolique,

clairance biliaire.

113113


# Clairance mtabolique :

Dpend de deux facteurs :

clairance intrinsque = capacit du systme enzymatique

mtaboliser le mdicament indpendamment du dbit sanguin

ou dautres paramtres.

fraction libre plasmatique du mdicament.

Deux situations possibles :

mdicament fortement extrait : Eh>70%, alors limination

dpend du dbit sanguin.

mdicament faiblement extrait: Eh

114114


# Clairance biliaire :

Capacit du systme biliaire liminer le mdicament.

Concerne surtout les macromolcules.

Active par lintermdiaire de transporteurs.

115115


# Facteurs influenant la clairance hpatique:

modification du dbit sanguin hpatique : insuffisance

cardiaque, repas, mdicaments (-bloquants, vrapamil)

modification de la clairance intrinsque: induction ou inhibition

enzymatique, polymorphisme gntique, insuffisance hpatique,

ge, hypoxie.

Modification de la fraction libre : cf distribution

Modification de la clairance biliaire : cholstase.

116116

A.4. Elimination: A.4.5. Clairance rnale :

# Prsentation du rein :

117117


# Fonctions du rein :

Fonction endocrine : Scrtion de la rnine : rgulation de la pression artrielle.

Scrtion de l'rythropotine. Transformation de la vitamine D dans sa forme active.

Fonction exocrine : Production d'urine.

Elimination des dchets:

Maintien de la constante du milieu intrieur : Equilibre hydrique. Equilibre hydro-lectrolytique. Equilibre acido-basique.

118118


# Fonctions du rein : mcanismes de scrtion : filtration glomrulaire:

filtration de sang pendant son passage dans la pelote capillairedu glomrule ce qui produit l'urine primitive ou filtrat glomrulaire.Le dbit urinaire du glomrulaire tant de 180 litres/24h, il existe une rabsorption.

rabsorption tubulaire: processus qui vise rabsorber certains constituants de l'urine

primitive faisant passer le volume du filtrat de 180 litres/24h 1,5 litre/24h.

deux processus : processus passif, sans travail cellulaire mais dpend des

pressions et des concentrations. processus actif impliquant un travail cellulaire sous la

dpendance de ractions enzymatiques avec un taux maximal de rabsorption.

excrtion tubulaire.

119119

A.4. Elimination:

# Calcul de la Clairance :

Cl rnale = Cl filtration + Cl scrtion Cl rabsorption

Facteurs modifiant la clairance rnale : Modification du dbit de filtration glomrulaire : insuffisance

rnale, insuffisance cardiaque, ge Modification de la scrtion tubulaire: insuffisance rnale,

insuffisance cardiaque, ge, interaction mdicamenteuse Modification de la rabsorption tubulaire : pH, dbit fraction

filtre, ge Modification de la fraction libre : cf distribution

A.4.5. Clairance rnale :

120120

A.4. Elimination:

# Clairance totale ou systmique :

A partir des donnes sanguines du mdicament aprs un bolus IV

C sang(mg/ml)

Temps (min)

Aire sous courbe(mg/ml x min)

Clairance = Dose

Aire sous la courbe(ml/min)


121121

A.4. Elimination:

# Clairance totale ou systmique :

A partir des donnes sanguines du mdicament aprs administration orale

Clairance = F x Dose orale

Aire sous la courbe aprs voie orale


F = biodisponibilit

122122

A.4. Elimination:

# Demi-vie dun mdicament: t1/2 Paramtre synthtique qui exprime l limination dun mdicament.

t1/2 = le temps ncessaire pour passer dune concentration sa

moiti quelque soit cette concentration.

t1/2 = temps mis pour diminuer de moiti la quantit totale de

molcule dans lorganisme quelle que soit la dose.

t1/2 = calcul partir des concentrations plasmatiques mesures

dans la phase dlimination.


t1/2 = et Ke = 0,693

Ke

Log (C1 /C2)

t2 t1

123123

A.4. Elimination:

# Demi-vie dun mdicament: t1/2 Pratique : t1/2 permet destimer le temps mis pour atteindre un

plateau dquilibre = 5 x t1/2 Dtermination du temps pour liminer totalement le mdicament:

1 x t1/2 = 50% dose limine


3 x t1/2 = 87,5% dose limine

3,3x t1/2 = 90% dose limine




124

Phnomne relativement courant (3M en France) consquences cardiaques et mtaboliques

Lie : Diminution de la fixation aux protines plasmatiques

hypoalbuminmie, modification structure des protines

Diminution filtration glomrulaire

Diminution limination urinaire

Insuffisance rnale

124

A.4. Elimination:

125

Ncessit dadaptation des posologies pour les mdicaments limination rnale

Deux options possibles :Diminuer la dose en conservant le rythme

dadministrationAugmenter l intervalle dadministration de

la mme dose

125

Insuffisance rnaleA.4. Elimination:

126

Pour estimer la fonction rnale, on mesure la clairance dune substance qui nest excrte que par le rein: la cratinine

La clairance de la cratinine est estime avec la formule de cockroft:

Cl = F * ((140-ge) x poids en kg)/cratininmie

F= 1.25 pour un homme 1.04 pour une femme

Valable en dessous de 80 ans et si patient non obse

126


127

Formule MDRD (Modification of the Diet in Renal Disease)

DFG = 186.3 x cratininmie (mg/dL)-1.154 x ge -0.203

x (1.212 si race noire) x (0.742 si sexe fminin)

Le poids nintervient pas !

Pour convertir la cratinine plasmatique de mol/L en mg/dL, diviser par 88

127


128

Classement IR en fonction de la clairance de la cratinine:

- IR dbutante : Cl = 60 90 ml/min- IR modre : Cl = 30 60 ml/min- IR svre : Cl = 10 30 ml/min- IR terminale : Cl < 10 ml/min (prfs 15)

Insuffisance rnale

128

A.4. Elimination:

129

Ces rsultats sont trs important pour ladaptation des traitements en cours.

Or les mdicaments commercialiss sont fabriqus sur le principe que le patient aura une fonction rnale normale

se rfrer un ouvrage de rfrence

129


130

Ex: la dose normale recommande de ramipril en monothrapie pour le traitement de lhypertension est de 2.5mg/j

Si Clcratinine < 30ml/min 1.25mg/j maximum

130


131131

B. DIFFERENTES VOIES DADMINISTRATION

B.1. Administration IntraVeineuse

B.2. Perfusion IV

B.3. Administration extravasculaire

B.4. Administrations rptes

B.5. Biodisponibilit et bioquivalence

132132


# Voie intraveineuse:

injection rapide dun faible volume de mdicament

vitesse dinjection diffrencie injection de perfusion.

# Avantages voie IV: pas de passage travers barrires et pas de phnomnes

dabsorption . pas de mtabolisation avant passage dans le sang rpartition dans lorganisme rapide : effet rapide frquemment utilise en cas durgence.

# Inconvnients: effraction : personnel qualifi = IDE, mdecins. notion de strilit pas tous les mdicaments administrables par voie IV risque de surdosage important.

133133


# Modles de compartiments: Le corps peut tre reprsent par des compartiments plus ou

moins homognes et en relation les uns avec les autres. Ces compartiments essaient dexpliquer lallure des courbes

de concentration du mdicament. Attention : ne correspondent pas vraiment une ralit

anatomique ou physiologique.

134134


# Modle monocompartimental: Le corps constitue un volume homogne pour la distribution du

mdicament. Le volume de distribution Vd reprsente le volume hypothtique

ncessaire la dilution du mdicament pour obtenir la concentration plasmatique mesure.

Un volume plus grand que le corps lui-mme est possible et reprsente une liaison protique intense.

Conc

entr

atio

n

temps

Concentrationdu mdicament

Absorption

Elimination

135135


# Modle bicompartimental:

Concentrationcentrale

du mdicament

Absorption

Elimination

Concentrationpriphrique

du mdicamentEchanges

136136


# Modle bicompartimental:Dans un modle deux compartiments (srum et cellule), on assume que le taux dlimination et de transfert entre ces compartiments est constant.

La premire demi-vie tcorrespond l'absorption cellulaire immdiate et llimination rapide.

La seconde demi-vie ou tcorrespond au mtabolisme cellulaire ou la liaison avec les protines sriques.

137137

B.2. Perfusion IV

# Perfusion intraveineuse:

administration dune quantit dtermine de mdicament par

unit de temps.

# Avantages perfusion : obtention dun tat dquilibre parfaitement stable. administration de fortes quantits de mdicament sans

atteindre de seuil toxique.

# Apport mdicament de faon constante en mme temps

qulimination.

138138

B.2. Perfusion IV

# Variation de la concentration du mdicament au cours dune perfusion:

Conc

entr

atio

n

temps

Accumulation Equilibre Dcroissance

139139

B.2. Perfusion IV

# Dure et dbit de la perfusion: dure = temps ncessaire pour administrer la dose totale de

mdicament. dbit = volume de solution par unit de temps:

concentration de la solution de mdicament volume inject par unit de temps.

# Dlai dobtention de ltat dquilibre : 5 x t1/2

140140

B.3. Administration extravasculaire:

# Vitesse dentre du pa dans lorganisme :

rarement instantane alors cf voie IV.

le plus souvent, vitesse variable fonction de nombreux paramtres: cintique de libration du pa partir du mdicament :

= phase biopharmaceutique cintique dabsorption partir du site dadministration

= diffusion passive en gnral

141141


# Notion de BIODISPONIBILITE :

DfinitionFraction de la dose de mdicament administr qui atteint la circulation gnrale et la vitesse laquelle elle latteint

Trois paramtres principaux refltant la vitesse dabsorption :

- La concentration maximale Cmax- Tmax : temps pour atteindre Cmax- La surface sous la courbe SSC

(AUC = Aera Under the Curve)

Phase dabsorption

Phase dlimination

Conditionnent le dlai daction

142

La biodisponibilit ne peut tre apprcie que par rapport une forme de rfrence

On distingue ainsi : La biodisponibilit absolue La biodisponibilit relative

142


# Notion de BIODISPONIBILITE : aspect quantitatif:

143

Biodisponibilit absolue Par dfinition, aprs injection IV, la biodisponibilit dun mdicament

est gale 100% puisque la totalit de la dose est injecte dans la circulation:

la voie IV est la voie de rfrence

F = SSC (voie orale ou autre)SSC de rfrence (voie IV)

Une biodisponibilit absolue de 0,5 pour un produit signifie que seule la moiti de la quantit administre est retrouve dans la circulation gnrale.

Par dfinition F est compris entre 0 et 1

143



144


Biodisponibilit relative La forme de rfrence est administre par une autre voie que la voie

IV Cette forme de rfrence peut tre administre ou non par la mme

voie que la forme tester Permet de comparer des formes pharmaceutiques

F relative = SSC de la forme testerSSC forme de rfrence

Par dfinition F est compris entre 0 et 1

144


145



Lorsque 2 formes pharmaceutiques ont la mme biodisponibilit, cest--dire lorsque leurs vitesses dabsorption et les quantits absorbes sont identiques, ce sont des formes dites bioquivalentes

cest le cas des gnriques

145

146

La biodisponibilit absolue est dtermine lors de ltude dun nouveau mdicament. La biodisponibilit relative est utilise pour comparer des formes galniques ; elle est obligatoire pour tout changement de formulation (changement dexcipient...) et avant commercialisation dun mdicament gnrique

Il ne faut pas assimiler obligatoirement mauvaise biodisponibilit et faible efficacit. En effet, la mauvaise biodisponibilit peut provenir dun captage hpatique au 1er passage mais au final aboutir un mtabolite pharmacologiquement actif (ex des prodrogues)

146



147

INTERVALLETHERAPEUTIQUE

INACTIVITE

TOXICITE

147


# Objectif : maintien de la concentration du mdicament dans le

sang dans la zone dintervalle thrapeutique:

temps

Conc

entr

atio

npl

asm

atiq

ue

Cmax

Cmin

148148


# Exemple dadministrations rptes par voie orale pour 3 sujets

diffrents:

A = normal

B = mauvaise limination : accumulation toxicit.

C = trop dlimination : peu daccumulation inefficacit.

149149


# Exemple dadministrations rptes par voie orale:

150150

B.5. Biodisponibilit et bioquivalence

# Biodisponibilit absolue:

quantit et vitesse qui caractrise le passage du mdicament dans la circulation gnrale. Le but de cette mesure est d'valuer la fraction absorbe et l'effet de premier passage.

# Biodisponibilit relative:

quantit et vitesse qui caractrise le passage du mdicament dans la circulation gnrale lorsque plusieurs formes sont compares une forme de rfrence ou comparaison de plusieurs modes d'administration (per os versus voie rectale parexemple) autre qu'I.V. (biodisponibilit totale : 100%) ce qui reviendrait la biodisponibilit absolue.

151151

C. MODIFICATIONS DANS LES POPULATIONS PARTICULIERES

C.1. Femme enceinte

C.2. Influence de lge

C.3. Insuffisance rnale

C.4. Dialyse

C.5. Insuffisance hpatique

152152

C.1. Femme enceinte

# Prises de mdicaments et grossesse :

prudence dans le choix des substances.

# En gnral, : 50% des femmes prennent au moins un mdicament dans les 1res semaines de la grossesse. six classes de mdicaments:

analgsiques, laxatifs, psychotropes, antibiotiques, anti-mtiques et hormones

# Arrt de certains traitements = erreur grave: absence de traitement si diabte ou infection => consquences

graves pour le ftus. mais attention la prise de mdicaments car modifications

physiologiques et mtaboliques importantes => Consquences pharmacocintiques

153153

C.1. Femme enceinte C.1.1. Rsorption :

(i) Rsorption gastro-intestinale = absorption :

# Temps de vidange gastrique et temps de transit intestinale :

=> + 30-50% car motilit et pristaltisme intestinaux rduits par progestrone

# Scrtion gastrique acide : 40% influence sur ionisation des mdicaments retard de rsorption mais augmentation flux sanguin intestinal a un effet oppos.

# Rsorption est dpendante dissolution et temps de prsence dans la zone de dabsorption:

augmente: hydrochlorothiazide ESIDREX diminue : erythromicine ERYTROCINE

154154


(ii) Rsorption intramusculaire:

# Rsorption dpendant du flux sanguin rgional:

flux et perfusion des tissus priphriques vasodilatation gnrale et diminution rsistance priphrique

# Fin de grossesse : flux sanguin au niveau membres infrieurs car oedmes

# Injections intramusculaires : rsorptions irrgulires et imprvisibles.

155155


(iii) Rsorption pulmonaire:

# Volume respiratoire et ventilation alvolaire augments pendant la

grossesse

# Particules des arosols mdicamenteux pntrent rapidement: rsorption amliore de certains bronchodilatateurs et

anesthsiques.

# Dbit sanguin pulmonaire = + 30% substances diffusion pulmonaire lente (thanol, chloroforme)

auront des concentrations tissulaires plus leves de faon plus rapide.

156156

C.1. Femme enceinte C.1.2. Distribution :

(i) Chez la mre :

# Modifications hmodynamiques: Dbits sanguins cardiaque, rnal, utrin : + 50% Dbit sanguin hpatique : non modifi

# Modifications de liaison aux protines plasmatiques: des taux dalbumine de 5 10 gr pendant grossesse 1-GP et 2-GP en fin de grossesse

# Liaison des mdicaments aux protines plasmatiques perturbe chez la femme enceinte : fraction libre plus importante

Do concentration totale plasmatique (diazpam VALIUM,

acide valproque DEPAKINE). distribution extravasculaire avec possible majoration mtabolisme

et excrtion. modification du volume apparent de distribution.

157157


(ii) Transfert placentaire:

# Mcanismes de transfert: transport actif existe transport passif largement majoritaire rle des proprits physico-chimiques des mdicaments (pKa, liposolubilit, poids molculaire, pH du milieu).

# Facteurs influenant le transfert placentaire des mdicaments: ge gestationnel: avec temps, paisseur membrane et surface

dchange liaisons aux protines plasmatiques : limitent le transfert

placentaire des molcules peu liposolubles de poids molculaire lev.

Dbits sanguins maternels et ftaux: variables au cours grossesse. substance non ionise et trs liposoluble

flux sanguin placentaire limitant. substance peu liposoluble

flux sanguin placentaire non limitant

158158


(ii) Transfert placentaire:

# Facteurs influenant le transfert placentaire des mdicaments: modifications de lquilibre acido-basique:

gradient de pH entre circulations maternelle et ftale pour molcules bases faibles, transfert favoris vers ftus.

159159

C.1. Femme enceinte C.1.3. : Mtabolisme

(i) Mtabolisme maternel :

# Activit mtabolique hpatique augmente. consquence de limprgnation hormonale.

# Hormones (progestrone) stimulent lactivit des microsomes hpatiques: acclration du mtabolisme de:

acide valproque DEPAKINE carbamazpine TEGRETOL

# Oestrognes : rtention biliaire de certaines mdicaments et prolonge ainsi la prsence de rifampicine RIFADINE

# Modifications peu importantes au niveau quantitatif mais peuventtre significatives au niveau qualitatif car les mtabolites sont souvent toxiques.

160160

C.1. Femme enceinte C.1.3. : Mtabolisme

(ii) Mtabolisme placentaire :

# Peu dactivit mtabolique ce niveau.

(iii) Mtabolisme foetal :

# Enzymes prsentes mais immatures.

# Induction du mtabolisme possible mais peu dinfluence aux niveaux quantitatif et qualitatif.

161161

C.1. Femme enceinte C.1.4. Elimination :

(i) Excrtion rnale maternelle :

# Dbit sanguin rnal durant grossesse.# Doubl la 26ime semaine# Filtration glomrulaire : de 100 170 ml/min

limination rnale augmente chez femme enceinte.

(ii) Excrtion rnale foetale:

# Capacits dexcrtion faibles et limination dpend de la mre.

(iii) Exemples de mdicaments concerns:

clairance -lactamines et aminosides = demi-vies : diazpam VALIUM, digoxine

162162

C.1. Femme enceinte

Variations pk chez femme enceinte :

rsorption : vidange gastrique, motilit intestinale

mtabolisme : variable

distribution : hypo-albuminmie : fraction libre

limination : augmente

163163

C.2. Influence de lge C.2.1. Personne ge :

Personne ge :

# Trs souvent ordonnances > 7 lignes thrapeutiques.# Grands fonctions vitales modifies :

des rsultats dexplorations fonctionnelles aprs 30 ans. varie en fonction organe, rgulire pour rein et ventilation variabilit interindividuelle avec lge.

# Anatomie : masse maigre, musculaire. masse grasse.

Anne Population (millions)Moins de 20

ans (%)20 59 ans

(%)60 64 ans

(%)65 ans ou plus

(%)

2005 60,7 24,9 54,3 4,4 16,42010 62,1 24,1 53,1 6,1 16,82020 63,6 22,4 50,5 6,2 20,92030 64,6 20,4 48,5 6,3 24,82040 65,1 19,7 46,3 5,7 28,32050 64,6 18,9 44,8 6 30,3

164164


(i) Resorption :

Voie orale:

Dlitement et dissolution principe actif plus longs chez PA Phase de rsorption limite Formes pharmaceutiques liquides mieux appropries Transport actif diminu par baisse des transporteurs. Diffusion passive modifie par:

pH gastrique plus lev dbit sanguin intestinal (-50% entre 20 et 75 ans) permabilit intestinale vidange gastrique et motilit intestinale

allongement temps de transit

Voie intramusculaire: masse maigre au profit masse grasse

retard de rsorption

C.2.1. Personne ge :

165165


(ii) Distribution :

Quantit totale protines plasmatiques stable mais : albumine avec ge 1-GP, gammaglobulines, LDL, VLDL

Augmentation fraction libre des mdicaments Dbits sanguins des organes :

gnrale foie, rein, tissus, muscles, tissus adipeux

ralentissement transferts et phase distribution Composition corporelle:

eau extracellulaire et totale avec ge Consquences :

distribution slective dans certains organes (EI) modifications des volumes de distribution:

pour mdicaments lipophiles


166166


(iii) Mtabolisme :

Ractions de phase I (= ???): rduction masse hpatique activit cytochromes P450

Ractions de phase II (= ???): peu modifies chez PA

Clairance hpatique : Peut tre fortement modifie Si EH lev > 0.7, ClHp suit dbit sanguin (propranolol) Si EH faible > 0.3, ClHp suit variations de fraction libre

et la fonction hpatocelluaiare (diazpam)


167167


(iV) Elimination rnale:

Filtration glomrulaire : rduction importante de lexcrtion rnale des mdicaments

Scrtion tubulaire et rabsorption avec ge:

Clairance cratinine : Meilleur indicateur du fonctionnement rnal de PA formule de Cokcroft:

Clairance rnale dun mdicament dpend: filtration glomrulaire de la fraction libre processus scrtions et rabsorption Clairance rnale plus faible chez PA


168168

C.2. Influence de lge C.2.2. Nouveau-n :

Nouveau-n :

# Immaturit fonctionnelle des organes impliqus dans la Pk.# Problmes :

difficults thiques pour mener tudes.# Dfinition des tranches dge:

Age

prmatur ge gestationnel 36 sem.ge post-natal < 1mois

Nourrisson 1 12 mois

Enfant 1 10 ans

Adolescent 10 15 ans

Adulte > 15 ans

169169


(i) Resorption :

Voie orale:

Transports actifs peu prsents chez le nouveau-nDiffusion passive normaleTemps de vidange gastrique et pH gastrique voluent au cours

enfance: partir 2 ans, scrtions quivalentes adulte

Enzymes, mucus et colonisation par flore microbienne de la lumire intestinale souvent incompltes

Biodisponibilit per os modifie par : formes pharmaceutiques dadministration proprits physico-chimiques

Rsorption gastro-intestinale => complexe et variable

Voie intramusculaire: Dbits sanguins locaux ralentis et fortes proportions deau au niveau des muscles

rsorption intramusculaire peu fiable

170170


(ii) Distribution :

Liaison aux protines plasmatiques : faible concentration dalbumine prsence de bilirubine qui se lie lalbumine

Dbits sanguins des organes : faibles en gnral certains organes mieux perfuss : cerveau

Composition corporelle: masse musculaire rduite et eau extracellulaire importante

Consquences : augmentation de la fraction libre des mdicaments concentration plasmatique mdicaments certains compartiments physiologiques mieux perfuss

distribution diffre jusqu lge de 12 mois partir de cet ge, quivalent adulte

171171


(iii) Mtabolisme :

Ractions de phase I : trs diminues chez nouveau-n faible capacit enzymatique concentrations + leves de mdicament intact : risque toxique

Ractions de phase II : prsente chez le nouveau-n conjugaison du paractamol diminue chez nouveau-n.

Consquences Pk : Augmentation du t1/2 du mdicament Diminution de la clairance totale

172172


(iV) Elimination rnale: Maturation fonction rnale partir 34-36me semaine Fonctions rnales normales entre 18 mois et 3 ans

Filtration glomrulaire : surtout pour les aminosides : t1/2 allong

Scrtion tubulaire et rabsorption rduites chez nouveau-n

Consquences Pk: t1/2 vie limination et clairance rnale

risque daccumulation des mdicaments

173173


Insuffisance rnale :

# Pathologie frquente

# Dfinie par du dbit de filtration glomrulaire: dtermine par clairance cratinine valeur normale = 100 120 ml/min

174174


(i) Resorption :

Voie orale:

Rsorption variable et souvent retardeEffet 1er passage diminu:

meilleure biodisponibilit des -bloquants

Voie intramusculaire: Dbits sanguins priphriques et retour veineux

rsorption intramusculaire peu fiable

175175


(ii) Distribution :

Liaison aux protines plasmatiques : hypoalbuminmie constante 1-GP souvent Liaison pour:

furosmide, cfazoline, cfoxitine, clofibrate Liaison pour:

lidocane, quinidine pH sanguin car acidose frquente.

Consquences : augmentation de la fraction libre des mdicaments concentrations tissulaires plus leves: risque toxique

176176


(iii) Elimination :

mdicaments excrts par voie rnale touchs : voies mtaboliques peu touches

Biotransformation : ractions doxydation et de conjugaison conserves

Clairance hpatique : EH faible: mtabolisme peu modifi EH lev : limination dpend du flux sanguin hpatique

donc car flux sanguin Effet 1er passage diminu

177177


(iii) Elimination :

IR = perte fonction dlimination du rein Consquence directe sur clairance rnale des mdicaments

limins par voie rnale:

Digoxine Aminosides AtropineAllopurinol Quinidine VancomycineTtracyclines Pnicillines CphalosporinesThiazidiques Mthotrexate ActazolamideEthambutol Amiloride

178178


(iV) Adaptation posologique chez lIR :

Obtenir mme effet pharmacologique chez patient IR que chez patient normal.

Mise en uvre de ladaptation: connaissance PK mdicament valuation degr dIR: mesure clairance cratinine choix concentration cible

En pratique : le plus souvent : diminution de la posologie:

1 cp/jour au lieu de 1 cp x2/ jour: ofloxacine OFLOCET

179179


(iV) Adaptation posologique chez lIR : Existence de guides de prescriptions :

GPR chimiothrapie,GPR antibactriens, etc

180180


(iV) Adaptation posologique chez lIR :

Mdicaments Posologie fortement diminue

Posologie modrment diminue

Posologie non modifie

Antibiotiques Acide nalidixique Pnicilline G Doxycycline

Aminosides Ampicilline Rifampicine

Sulfamides Ethambutol Erythromycine

Ttracyclines Isoniazide

Cphalosporine

Amphotricine B

Autres Digitalines Ac.actylsalicylique Diazpam

Barbituriques Mprobamate Prdnisone

Morphiniques Hparine

Clonidine Propranolol

Immuno-dpresseurs

181181


Conclusion:

Patient IR surveiller car sujet de possibles effets toxiques par accumulation de mdicaments

182182

C.4. Dialyse

# Concerne les patients qui nont plus de fonction rnale

# Dialyse = mthodes dpuration extra-rnale:Dfinition:

La dialyse est un processus de filtration par lequel les dchets sont spars des substances indispensables au fonctionnement de lorganisme.

Deux types principaux : Dialyse pritonale Hmodialyse

# Principe de diffusion des lments au travers d'une membranesemi-permable.

rouge le sang,jaune, la membrane,bleu le dialysat.

183183

C.4. Dialyse

# Dialyse pritonale :Le pritoine est une double membrane qui tapisse dune part, la paroi de labdomen (ventre) et dautre part, les organes abdominaux: intestin, estomac, foie,etc. Normalement, ces deux membranes sont colles et cest dans lespace infime entre elles quest amen, par un cathter, le liquide de dialyse.

Pritoine = environ 2 m2, richement irrigu par de petits vaisseaux sanguins.

Les changes se ralisent donc entre le sang contenu dans les vaisseaux sanguins du pritoine et le liquide de dialyse qui a t introduit dans labdomen.

dialysat

recueil

184184

C.4. Dialyse

# Hmodialyse :Epuration du sang travers une membrane artificielle.

# Elments :1 - le dialyseur ou rein artificiel

2 - le circuit sang : tuyau qui amne le sang dans le dialyseur ("ligne artrielle" sur laquelle il y a une pompe) et un tuyau qui ramne le sang la fistule (ligne veineuse sur laquelle il y a un pige bulles).

3 - le dialysat : c'est un liquide qui a une composition proche du sang et qui est fabriqu par une machine (gnrateur de dialyse). Il va circuler dans le dialyseur et va se charger petit petit de lure, phosphore, cratinine...

185185

C.4. Dialyse

# Consquences de la dialyse sur les paramtres PK:

Sances dpuration extra-rnale : - modifications des paramtres PK- IR et extraction par systme de dialyse

Extraction dun mdicament par la dialyse = dialysance : quantit extraite vitesse dextraction clairance dextraction

Principe de ladaptation de posologie:

Equation qui dtermine la concentration moyenne entre 2 sances:

C = F x Dose

x Cl plas= intervalle thrapeutiqueCl plas = Clairance plasmatique

rsiduelle

186186

C.5. Insuffisance hpatique:

# Insuffisance hpatique :

cirrhose, hpatite virale ou alcoolique, cancer. consquences :

insuffisance hpato-cellulaire, obstruction biliaire cytolyse.

paramtres modifis : flux sanguin activit enzymatique,

187187


(i) Rsorption

Si IH et mdicament fort EH, biodisponibilit par 1er passage.

Si dfaut scrtion sels biliaires, possible absorption mdicament liposoluble.

188188


(ii) Distribution

Liaison aux protines plasmatiques diminue

Donc fraction libre

189189


(iii) Mtabolisme

Rduction de lactivit enzymatique : enzymes de phase I fortement perturbes enzymes de phase II peu touches.

190190


(iV) Excrtion :

Diminution de lexcrtion biliaire :

Conclusion

Adaptation posologique justifie pour les mdicaments faible margethrapeutique,

Modalits de ladaptation empiriques

a.3. métabolisme : a.3.1. introduction: a.3.2. systèmes de ... 2 dr... · t1/2 ~ 13h (perfusion...

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