Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΕΞΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΩΝ 2009-2010

Μάθημα 9ο

15 Ιουνίου 2010

ΕΙΣΗΓΗΤΕΣ:

Κων/νος ΠαπανικολάουΠαθολόγος - Εξειδικευόμενος Λοιμώξεων, Γ.Ν.Α ‘Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ’

Γεώργιος ΜηναδάκηςΙατρός Βιοπαθολόγος, Εργαστήριο Κλινικής Βακτηριολογίας, Παρασιτολογίας, Ζωονόσων και Γεωγραφικής Ιατρικής Πανεπιστημίου Κρήτης

Διοργάνωση: Focus on Health

Με την ευγενική χορηγία των εταιρειών

1

Νέος Άνδρας με Επίμονη Κεφαλαλγία

Κων/νος ΠαπανικολάουΠαθολόγος - Εξειδικευόμενος ΛοιμώξεωνΓ.Ν.Α ‘ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ’

ΙΣΤΟΡΙΚΟ

Άνδρας 25 ετών εμφανίστηκε στα Επείγοντα αιτιώμενοςβρεγματιαία – κροταφική αμφοτερόπλευρη κεφαλαλγίααπό εβδομάδος και πυρετό ως 38 oC.Δεν ανέφερε εμέτους, πυρετό ή άλλο συνοδό σύμπτωμα.

Ατομικό Ιστορικό: Ελεύθερο

Αντικειμενικά ευρήματα

Πυρετός ≈ 38 oC

Ζωτικά σημεία: φυσιολογικά

Νευρολογική εξέταση: χωρίς μηνιγγικά, χωρίς εστιακάνευρολογικά σημεία

Λοιπή φυσική εξέταση: κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημαπελμάτων

2

Εξάνθημα πελμάτων

Οσφυονωτιαία ΠαρακέντησηΓενική ΕΝΥ: 30 κύτταρα / μl, υπεροχήλεμφοκυττάρων

Λεύκωμα: 100 mg / dl

Σάκχαρο: φυσιολογικό

Gram χρώση: αρνητική

Χρώση για οξεάντοχα: αρνητική

Latex S. pneumoniae: αρνητικό

India ink και Ag κρυπτοκόκκου: αρνητικά

Εργαστηριακά - ΑπεικονιστικάΓενική αίματος και βιοχημικά ρουτίνας: εντόςφυσιολογικών ορίωνPCR ΕΝΥ για ιούς HSV, Echo, Coxsackie: αρνητικήΚαλλιέργεια ΕΝΥ: αρνητικήMRI εγκεφάλου: χωρίς ευρήματα

Elisa HIV: θετικήCD4 = 340 /μlΙϊκό Φορτίο = 44500 copies / ml

Ορολογικά tests για Σύφιλη- VDRL = 1 / 8- FTA – Abs: +++- TPHA = 1 / 1280- VDRL ΕΝΥ: αρνητική

3

Ανασκόπηση

Ο ασθενής εισήχθη με τη διάγνωση ΆσηπτηςΜηνιγγίτιδαςΚατά το διαγνωστικό έλεγχο προέκυψε Θετική Elisa HIVΟ ασθενής ανήκε σε ομάδα υψηλού κινδύνου (MSM)Ανέφερε Αρνητική Elisa HIV προ 6 μηνώνΔεν ανακαλούσε συμπτώματα ενδεικτικάπρωτολοίμωξηςΑνέφερε όμως σεξουαλική επαφή υψηλού κινδύνου(χωρίς προφύλαξη) περίπου 6 εβδομάδες προ τηςεμφάνισης της κεφαλαλγίαςΕίχε θετικές μη – τρεπονηματικές και τρεπονηματικέςδοκιμασίες σύφιλης

Εξέλιξη

Ο ασθενής βρίσκεται σε καλή κατάσταση, είναι απύρετοςκαι προγραμματίζεται η έναρξη αγωγής, όμως

ΥποκειμενικάΟ ασθενής παραπονείται για εμμένουσα, έντονημετωπιαία κεφαλαλγίαΈχει προστεθεί άλγος στο αριστερό ημιθωράκιο

ΑντικειμενικάΕυαισθησία στη ψηλάφηση της 8ης πλευράςΚηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα πελμάτων

Διερεύνηση

Απλή ακτινογραφίαθώρακος: φυσιολογική

Σπινθηρογράφημαοστών με 99mTc: αυξημένη πρόσληψη τουραδιοφαρμάκου, ενδεικτική περιοστίτιδας,

- στο προσθιοπλάγιοτμήμα της 7ης, 8ης και10ης πλευράς αριστερά,

4

- και στο κρανίο

Σύνοψη – Διαφορική Διάγνωση

Ο ασθενής παρουσιάζειΆσηπτη μηνιγγίτιδαΠρόσφατη HIV λοίμωξηΣύφιλη + Εξάνθημα πελμάτων (Δευτερογόνο Σύφιλη?)Περιοστίτιδα κρανίου και πλευρών

Η Κεφαλαλγία μπορεί να οφείλεται σεHIV - related μηνιγγίτιδα (πρωτολοίμωξη)Συφιλιδική μηνιγγίτιδαΣυφιλιδική περιοστίτιδα

Έχει Νευροσύφιλη;

5

Σύφιλη - HIV

Η παρουσία της μιας λοίμωξης διευκολύνει τημετάδοση της άλλης

Η παρουσία της μιας λοίμωξης επιβάλλει έλεγχογια πιθανή συνύπαρξη της άλλης

Συχνότερα πολλαπλά έλκη

Συχνότερα επικάλυψη 1ου – 2ου σταδίου

Πιθανόν, ταχύτερη εξέλιξη σε όψιμα στάδια

Κλινική εμφάνιση Σύφιλης σε ασθενή με HIV Λοίμωξη (Ι)

Πρωτογόνος Σύφιλη2 -3 εβδομάδες μετά τη σεξουαλική επαφή εμφανίζεται το μαλακό, ανώδυνο έλκος (πολλαπλά έλκη πιθανά).

Δευτερογόνος Σύφιλη3 – 6 εβδομάδες μετά την αποδρομή του 1ου σταδίου. Mπορεί νασυνυπάρχει με το έλκος.

- Μη ειδικά συμπτώματα: κακουχία, μυαλγίες, κεφαλαλγία, κυνάγχη, απώλεια βάρους, χαμηλός πυρετός

- Ειδικά συμπτώματα: εξάνθημα, βλεννογονικές βλάβες, πλατέακονδυλώματα, αλωπεκία, γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια

- Σπάνιες εκδηλώσεις: σκληρίτιδα, πρόσθια ραγοειδίτιδα, οστεΐτιδα / περιοστίτιδα, αρθρίτιδα, ηπατίτιδα, σπειραματονεφρίτιδα, νεφρωσικόσύνδρομο

Κλινική εμφάνιση Σύφιλης σε ασθενή με HIV Λοίμωξη (ΙΙ)Τριτογόνος ή Όψιμη Σύφιλη

Κομμιωματώδης σύφιλη: κοκκιωματώδης αντίδραση σε μικρόαριθμό σπειροχαιτών, συνήθως σε σκελετό – Σ.Σ και βλεννογόνους

Καρδιαγγειακή σύφιλη: ενδαρτηρίτιδα των τροφοφόρων αγγείων τηςαορτής (ανεπάρκεια αορτικής, στεφανιαία νόσος, αορτίτιδα)

Νευροσύφιλη: λοίμωξη του ΚΝΣ που μπορεί να εμφανιστεί κάθεστιγμή μετά τη μετάδοση

Λανθάνουσα Σύφιλη (ασυμπτωματική)

Πρώιμη: διάρκεια < 1 έτος

Όψιμη: διάρκεια > 1 έτος ή άγνωστη

6

Εργαστηριακή διάγνωση - ορολογικέςεξετάσεις

Μη τρεπονηματικές δοκιμασίες• Ανίχνευση μη ειδικών αντισωμάτων• VDRL (Venereal Disease Research Laboratory)• RPR (Rapid Plasma Reagin) • Πτώση τίτλου ¼ σε έξι μήνες μετά θεραπεία !

Τρεπονηματικές δοκιμασίες• Ανίχνευση ειδικών τρεπονηματικών αντισωμάτων• FTA-Abs (ανοσοφθορισμός)• T.P.H.A. (παθητική αιμοσυγκόλληση)• Syphillis EIA IgG

Διαγνωστικές δοκιμασίεςΚλασικός Αλγόριθμος: προηγείται το μη - τρεπονηματικόtest → αν θετικό επιβεβαιώνεται με τρεπονηματικό test

Και τα δύο tests θετικά → ενεργός σύφιλη

Ο τίτλος των μη - τρεπονηματικών tests υποχωρεί μετάτην επιτυχή θεραπεία και αρνητικοποιείται ή μπορεί ναπαραμείνει χαμηλός (π.χ 1 : 2)

Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία στο παρελθόν καιπαρουσιάζουν νέα λοίμωξη, ο τίτλος των μη -τρεπονηματικών tests θα αυξηθεί κατά ≥ 4 φορές

Ερμηνεία

Ψευδώς Θετικά μη – τρεπονηματικά tests1 – 2 % του πληθυσμού στις Η.Π.ΑΚύηση και Παροδικά σε οξείες λοιμώξεις (π.χ ενδοκαρδίτιδα, ρικετσίωση)Χρονίως σε αυτοάνοσα (ΣΕΛ), IVDU, χρόνιες ηπατοπάθειες

Ψευδώς Θετικά τρεπονηματικά testsΣΕΛ, Lyme, Ελονοσία, Λοιμ. Μονοπυρήνωση, Λεπτόσπειρα

Ψευδώς Αρνητικά testsΠρώιμο test, προ της ανάπτυξης αντισωμάτωνΦαινόμενο Προζώνης (< 2 % επί των ασθενών με σύφιλη)

7

Συγκριτική ευαισθησία οροαντιδράσεωνσύφιλης

979770Νευροσύφιλη

969672Όψιμηλανθάνουσα

999995Πρώιμηλανθάνουσα

100100100Δευτερογόνος

538676Πρωτογόνος

TPHAFTA AbsVDRL-RPRΣτάδιο

Ανάπτυξη αντισωμάτων κατά τη Σύφιλη

Συφιλιδική περιοστίτιδα (Ι)Αιματογενής διασπορά, περιαγγειακή διήθηση του οστούαπό πλασματοκύτταρα και λεμφοκύτταρα

Εκδήλωση με οστικά (‘οστεοκόπα’) άλγη

Υπερπλαστική περιοστίτιδα → εστιακή οστεΐτιδα →οστεομυελίτιδα

Πλέον ευαίσθητο test για τη διάγνωση τοσπινθηρογράφημα, ιδίως στο αρχικό στάδιο

Η βιοψία συνήθως αναδεικνύει μη ειδικές αλλοιώσεις, αποκλείει όμως νεοπλάσματα (μεταστατικά, πρωτοπαθή), λευχαιμία, λέμφωμα, φυματίωση

Διάγνωση με την κλινική εικόνα και το θεραπευτικόκριτήριο

8

Συφιλιδική περιοστίτιδα (ΙΙ)ΣυχνότηταΣε ανασκόπηση 10,000 περιπτώσεων με πρώιμη σύφιληαπό 1919 – 1940, βρέθηκαν 15 άτομα (0.15 %) μεκαταστρεπτικές οστικές βλάβες (8 με προσβολή κρανίου)

Reynolds F, Wasserman H. Arch Intern Med 1942

Σε αναδρομική ανασκόπηση 854 ασθενών μεδευτερογόνο σύφιλη, 2 (0.2 %) είχαν οστεΐτιδα

Mindel A et al., Genitourin Med 1989

Παρόλο που η βελτίωση των συμπτωμάτων είναι ταχεία, οι οστικές βλάβες μπορούν να επιμείνουν για 7 – 11 μήνες

Νευροσύφιλη - Διάγνωση

Θετική VDRL ΕΝΥΒέβαιη περίπτωση

Πλειοκύτωση (Λευκά ΕΝΥ > 10 / mm3 ) και Λεύκωμα ΕΝΥ> 0.50 g/l

Συμβατή περίπτωση

VDRL ΕΝΥ: Χαμηλή ευαισθησία < 50 %, Ψευδώς θετική σε αιματηρή ΟΝΠ

FTA – Abs ΕΝΥ: Υψηλή ευαισθησία, Χαμηλή Ειδικότητα

Φυσική ιστορία της Νευροσύφιλης

9

Νευροσύφιλη και HIV λοίμωξηΠρώιμη ΝευροσύφιληΑσυμπτωματική νευροσύφιλη

Συμπτωματική μηνιγγίτιδα: συνήθως στο 1ο έτος από τημετάδοση, μπορεί στο 10 % να συνυπάρχει με τοεξάνθημα. Εκδήλωση με: κεφαλαλγία, σύγχυση, ναυτία, εμέτους, αυχενική δυσκαμψία, διαταραχές όρασης καικρανιακών νεύρων, αγγειίτιδα – έμφρακτα, υδροκέφαλο.ΕΝΥ: Λεμφοκύτταρα 200 – 400, Λεύκωμα 100 – 200 mg/dl, VDRL σχεδόν πάντα θετική

Μηνιγγοαγγειακή σύφιλη: ισχαιμία, θρόμβωση, έμφρακτα

Όψιμη ΝευροσύφιληΓενικευμένη παράλυση, Άνοια, Αλλαγή προσωπικότηταςΝωτιάδα φθίση, Αισθητική αταξία

Θεραπεία ΣύφιληςΠρώιμη ΣύφιληΒενζαθινική Πενικιλλίνη G 2.4 M.U I.M άπαξ

Όψιμη ΣύφιληΒενζαθινική Πενικιλλίνη G 2.4 M.U I.M /εβδ. για 3 εβδομάδες

ΝευροσύφιληΠενικιλλίνη G 3 -4 M.U I.V x 4 για 10 – 14 ημέρες

Θεραπευτικό σχήμα στον ασθενή μας

Έλαβε Πενικιλλίνη G 3 M.U I.V x 6 και σε 5 ημέρες ήταν ασυμπτωματικός (συνολικά 14 ημέρες).

1 ½ μήνα μετά: στο σπινθηρογράφημαπαραμένει η περιοστίτιδα κρανίου.

10

Αποτελεσματικότητα θεραπείας (Ι)Επιτυχής θεραπεία: η αρνητικοποίηση των αντισωμάτωνή η πτώση του τίτλου κατά 4 φορές (2 συγκεντρώσεις)Παρακολούθηση με ορολογικές δοκιμασίες: ανά 3 μήνεςγια 1 έτος (πρώιμη) ή ανά 6 μήνες για 2 έτη (όψιμη)

Ορολογική αποτυχία της θεραπείας σύφιλης

7 / 62 (11.2 %)37 / 125 (29.6 %)González – López et al., Clin Infect Dis 2009

126 ημ.278 ημ.

5 /168 (3 %)22 / 129 (17 %)Ghanem et al., Sex Transm Infect 2007Διάμεσος χρόνοςως την απόκριση

HIV (-)HIV (+)

Αποτελεσματικότητα θεραπείας (II)1.206 HIV θετικοί ασθενείς

121 VDRL θετική, 100 FTA – Abs θετικά56 έλαβαν αγωγή και είχαν follow – up 2 ετών, με Έκβαση:28 είχαν ορολογικό test (+)18 είχαν ορολογικό test (-)10 υποτροπίασαν (αύξηση τίτλου): διάμεσος χρόνος 16 μήνες3 συμπτωματικοί: 1 κρανιακή νευροπάθεια, 2 δευτερογόνος4 ασυμπτωματική νευροσύφιλη

Malone et al., Am J Med 1995Oρολογική αποτυχία θεραπείας στους 6 μήνες σε ασθενείςμε πρώιμη σύφιληHIV (+): 15 / 69 (22 %)HIV (-): 42 / 257 (16 %)1 περίπτωση κλινικής αποτυχίας [HIV (+), εξάνθημα]

Rolfs et al., N Eng J Med, 1997

Συμπερασματικά

Η σύφιλη συχνά συνυπάρχει ή συμμεταδίδεται με τονHIV

Συχνά το πρώτο και δεύτερο στάδιο επικαλύπτονται

Ασυνήθιστη και πρώιμη εκδήλωση είναι η περιοστίτιδα

Πιθανή η ταχύτερη εξέλιξη σε νευροσύφιλη, η οποίαμπορεί να εμφανιστεί κάθε στιγμή μετά τη μετάδοση

Πιθανή η καθυστερημένη ορολογική απόκριση ή ηυποτροπή

Σπάνια η κλινικά σημαντική υποτροπή

11

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΡΗΤΗΣΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ

ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣΒΑΚΤΗΡΙΟΛΟΓΙΑΣ

ΠΑΡΑΣΙΤΟΛΟΓΙΑΣ ΖΩΟΝΟΣΩΝ ΚΑΙΓΕΩΓΡΑΦΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

ΠαρουσίασηΠαρουσίαση περιστατικώνπεριστατικώνλοίμωξηςλοίμωξης απόαπό

BartonellaBartonella henselaehenselae

MHNAΔΑΚΗ ΓΕΩΡΓΙΟΥΙΑΤΡΟΥ BIOΠΑΘΟΛΟΓΟΥ

ΗΡΑΚΛΕΙΟ 2010

WHO Collaborating Centre

Laboratory of Clinical Bacteriology,Parasitology, Zoonoses and Geographical Medicine

Περιστατικό 1

• 30 ετών αιφνίδια ελάττωση τηςόρασης χωρίς άλλα συμπτώματα

• Ιστορικό: θυρεοειδοπάθεια υπό αγωγή• Περιβάλλον: παπαγάλος, καναρίνια, γάτες

Κλινική εξέταση

• Ελάττωση οπτικής οξύτητας < 1/10 • Οίδημα• Σκληρά εξιδρώματα στην περιοχή τηςωχρής κηλίδας

• Χοριο-αμφιβληστροειδίτιδα

12

ΗλεκτροαμφιβληστροειδογράφημαΔυναμικό αποκρίσεων

Φωτοπικές συνθήκες (photopic flash) ΔΟ : 57μV ( Φυσ/κή ~ 85-115)ΑΟ : 71μV (Φυσ/κή~ 85-115)

Σκοτοπικές συνθήκεςΔΟ : 221 μV (Φυσ/κή ~ 170-500)ΑΟ: 275 μV (Φυσ/κή ~ 170-500)

ΛοιμώδηΛοιμώδη αίτιααίτιαχορειοαμφιβληστροειδοπάθειαςχορειοαμφιβληστροειδοπάθειας

ΙοίHepatitis BHerpes simplexHerpes zosterEpstein Barr virusInfluenza AMumpsCoxackie B

ΜύκητεςHistoplasma capsulatum

ΒακτήριαBartonella henselae (64.3%)Rickettsia typhiMycobacterium TuberculosisBorrelia burgdoferiTreponema pallidumLeptospira interrogans

ΠαράσιταToxoplasma gondiiToxocara cannisAnylostoma caninum

Εργαστηριακές εξετάσεις

• Γενική αίματος, ΤΚΕ, ουρία , σάκχαρο, κ.φ.• CRP , VDRL κ.φ.• Τίτλοι αντισωμάτων για

Chlamydia psittaci (-), Toxoplasma (-), καιTreponema pallidum (-)

• Ανοσολογικές εξετάσεις για αυτοαντισώματα κ.φ. • Ορμονικές για τον έλεγχο του θυρεοειδούς κ.φ

13

Φλουραγγειογραφία 1

σκληρά εξιδρώματα στην περιοχή της ωχράς κηλίδας

Ορολογικές εξετάσεις

• (+) τίτλοι αντισώματων για B. henselae:– IgM 1/80, IgG 1/256

• (IgM ≥1/40 και IgG≥1/512 θεωρούνταιθετικοί)

• PCR με στόχο την Bartonella 16S-23S intergenic spacer region (ITS) (-)

Θεραπεία

• Ενδοφθαλμική έγχυση 0.5mg INN-ranibizumab [αντι-αγγειογενετικόςπαράγων (vascular endothelial growth factor VEGF-A)]

• Doxycycline (200mg/d) για 21 ημέρες• Cortisone (64mg/d) PO για 1 εβδομάδα &

tapering για 2 ½ μήνες

14

Πορεία νόσουΠροοδευτική ελάττωση των εξιδρωμάτων καιαποκατάσταση της οπτικής οξύτητας

Πλήρης αποκατάσταση όρασης μετά από ένα χρόνο

ΠεριστατικόΠεριστατικό 22• Αγόρι 10 ετών προσήλθε λόγω πυρετού από 15ημέρου

• Παρούσα νόσος:• Πυρετός συνεχής, 390 C • Πιο συχνά τις απογευματινές και νυκτερινές ώρες• Συνοδευόμενος από άφθονες εφιδρώσεις & ρίγος• Τις 10 πρώτες ημέρες του πυρετού είχε λάβει p.o. κεφαλοσπορίνη 2ης γενιάς

• Χωρίς άλλα συνοδά ευρήματα

ΑτομικόΑτομικό αναμνηστικόαναμνηστικό• Α/Α:• χωρίς προηγούμενο ιστορικό,• πλήρως εμβολιασμένο

• Φαινοτυπικά υγιείς γονείς• Κληρονομικό ιστορικό ετερόζυγης β-μεσογειακής αναιμίας

• Περιβάλλον: γάτες και σκύλοι στο σπίτι

15

ΑντικειμενικήΑντικειμενική ΕξέτασηΕξέταση• Όψη: γενική κατάσταση μέτρια επηρεασμένη, αναφερόμενη απώλεια βάρους

• Διόγκωση ήπατος και σπληνός ~1.5 cm κάτω από ταπλευρικά τόξα

• Μπλοκ λεμφαδένων ΑΡ μασχάλη 2.5x2 cm

• Τραχηλική λεμφαδενοπάθεια:– Πέντε λεμφαδένες ΑΡ & δύο κατά την μεσότητα τουτραχήλου ΔΕ

– Ελαφρά επώδυνοι και ευκίνητοι, 0,8-1,5 cm

• Κοιλιά και θώρακας χωρίς παθολογικά ευρήματα

Εργαστηριακός έλεγχος•• ΥπόχρωμηΥπόχρωμη μικροκυτταρικήμικροκυτταρική αναιμίααναιμία•• ΤΚΕΤΚΕ 80mm80mm•• CRP 8mg/CRP 8mg/dLdL

ΛοιπόςΛοιπός ΕΕ//ΕΕ έλεγχοςέλεγχος αρνητικόςαρνητικός•• ΚΦΚΦ WBC, WBC, ηπατικάηπατικά ένζυμαένζυμα, , ηλεκτρολύτεςηλεκτρολύτες, , επίχρισμαεπίχρισμα

περιφερικούπεριφερικού αίματοςαίματος, , ανοσοσφαιρίνεςανοσοσφαιρίνες ορούορού, C3, C4, C3, C4•• ΙολογικόςΙολογικός έλεγχοςέλεγχος ((--) ) γιαγια HepBHepB, , HepCHepC, CMV, EBV, HIV, CMV, EBV, HIV•• ΚΦΚΦ CEA, AFP, CEA, AFP, ββ--hCGhCG•• ΈλεγχοςΈλεγχος ((--) ) γιαγια LeismaniaLeismania ddonovanionovani, , οροαντίδρασηοροαντίδραση

WrightWright, , MantouxMantoux, , ΚΚ//ΑΑ αίματοςαίματος & & ούρωνούρων, , μυελόςμυελός τωντωνοστώνοστών ((--) ) γιαγια παράσιταπαράσιτα καικαι κακοήθηκακοήθη κύτταρακύτταρα

•• ΟρολογικόςΟρολογικός έλεγχοςέλεγχος γιαγια BartonellaBartonella IgMIgM 1/160, 1/160, IgGIgG 1/512 1/512 διαγνωστικόςδιαγνωστικός οξείαςοξείας λοίμωξηςλοίμωξης (IgM ≥1/40 και IgG≥1/512 θεωρούνται θετικοί)

Απεικονιστικές εξετάσεις• Α/α θώρακος χωρίς παθολογικά ευρήματα

• US ήπατος-σπληνός:– Πολλαπλές υπόηχες, ασαφώς αφοριζόμενες βλάβες σε ήπαρ-σπλήνα, διαμέτρου ~1 cm

• Δεν παρατηρήθηκαν διογκωμένοι λεμφαδένες ή άλλη ενδοκοιλιακήεξεργασία

• MRI άνω κοιλιάς:– Αποστήματα ήπατος-σπληνός

• Βιοψία λεμφαδένων:– Πολυμορφοπυρηνική διήθηση– Διέγερση λεμφοζιδίων–– ΧρώσηΧρώση WarthinWarthin––StarryStarry αργυρόφιλααργυρόφιλα βακτηρίδιαβακτηρίδια τηςτης BartonellaBartonella

henselaehenselae

16

ΕικόναΕικόνα 11 ::ΥπερηχογραφικήΥπερηχογραφική εικόναεικόνα αποστήματοςαποστήματος ήπατοςήπατος

καικαι σπληνόςσπληνός

Εικόνα 2: Μαγνητική τομογραφία άνω κοιλίαςΤ1 ακολουθία με ΕΦ σκιαγραφικό. Διακρίνονται τα αποστήματα ήπατος-σπληνός

ΗΗ χρώσηχρώση αργύρουαργύρου κατάκατά WarthinWarthin––StarryStarry έδειξεέδειξε τηντηνύπαρξηύπαρξη τωντων αργυρόφιλωναργυρόφιλων βακτηριδίωνβακτηριδίων τηςτηςBartonellaBartonella henselaehenselae εντόςεντός τωντων βλαβώνβλαβών τουτουπαρεγχύματοςπαρεγχύματος τουτου λεμφαδέναλεμφαδένα

ΤελικήΤελική ΔιάγνωσηΔιάγνωση

–– ΣυστηματικήΣυστηματική λοίμωξηλοίμωξη απόαπό BartonellaBartonellahenselaehenselae μεμε ηπατοσπληνικάηπατοσπληνικά αποστήματααποστήματα σεσεανοσοϊκανόανοσοϊκανό παιδίπαιδί

–– ΑυτήΑυτή ηη κλινικήκλινική συνδρομήσυνδρομή συμβαίνεισυμβαίνειτυπικάτυπικά σεσε ανοσοκατεσταλμένουςανοσοκατεσταλμένους καικαι είναιείναιπολύπολύ σπάνιασπάνια σεσε ανοσοϊκανάανοσοϊκανά άτομαάτομα

17

ΠορείαΠορεία ΝόσουΝόσου•• ΑΑzithromycinzithromycin 15 15 ημέρεςημέρες ↓↓ΤΚΕΤΚΕ & CRP& CRP

ΝέοςΝέος ορολογικόςορολογικός έλεγχοςέλεγχος γιαγια BartonellaBartonella 1 1 μήναμήνα μετάμετά::•• IgMIgM ((--)),, IgGIgG 1/5121/512

εικόναεικόνα συμβατήσυμβατή μεμε αποδρομήαποδρομή λοίμωξηςλοίμωξης

ΕπαναληπτικάΕπαναληπτικά USUS άνωάνω κοιλίαςκοιλίας::•• 20 20 ημέρεςημέρες μετάμετά τητη θεραπείαθεραπεία: :

–– ΕξάλειψηΕξάλειψη ηπατικώνηπατικών βλαβώνβλαβών–– ΠαραμονήΠαραμονή μικρήςμικρής σπληνομεγαλίαςσπληνομεγαλίας καικαι 2 2 βλαβώνβλαβών στοστο σπλήνασπλήνα

•• 2 2 μήνεςμήνες μετάμετά τητη θεραπείαθεραπεία::–– ΜέγεθοςΜέγεθος σπλήνασπλήνα εντόςεντός φυσιολογικώνφυσιολογικών ορίωνορίων–– ΕξάλειψηΕξάλειψη αλλοιώσεωναλλοιώσεων απόαπό τοτο σπλήνασπλήνα καικαι τοτο ήπαρήπαρ

ΤοΤο γένοςγένος BartonellaBartonella είναιείναι GramGram((--) ) βακτήριαβακτήρια πουπου ανήκουνανήκουνστηνστην άλφαάλφα--2 2 υποομάδαυποομάδα τηςτης τάξηςτάξης τωντων

ΠρωτεοβακτηρίωνΠρωτεοβακτηρίων τηςτης κατηγορίαςκατηγορίας τωντων RhizobialesRhizobiales

ΟιΟι μπαρτονέλλεςμπαρτονέλλες έχουνέχουν στενήστενή σχέσησχέση μεμε μέλημέλη τωντων γενώνγενώνBrucellaBrucella, , AgrobacteriumAgrobacterium καικαι RhizobiumRhizobium

Εικόνα 1: Κατάταξη των μπαρτονελλών εντός της άλφα-2 υποομάδας των Πρωτεοβακτηρίων

ΦυλογενετικάΦυλογενετικά δέντραδέντρα γιαγια τιςτις περισσότερεςπερισσότερεςΜπαρτονέλλεςΜπαρτονέλλες πουπου έχουνέχουν ανακαλυφθείανακαλυφθεί μέχριμέχρι σήμερασήμεραείναιείναι βασισμέναβασισμένα στιςστις αλληλουχίεςαλληλουχίες τουτου γονιδίουγονιδίου groELgroEL

καικαι τουτου 1616S S rrRNARNA

18

ΟιΟι μπαρτονέλλεςμπαρτονέλλες είναιείναι μικράμικρά (0,3(0,3--0,60,6μμm xm x 11--1,71,7μμmm), ), GGramram((--), ), αερόβιααερόβια, , απαιτητικάαπαιτητικά, , οξειδάσηοξειδάση καικαι καταλάσηκαταλάση((--) )

ΗΗ B. B. henselaehenselae, , ΒΒ. . quintanaquintanaέχουνέχουν κίνησηκίνηση συστροφικήσυστροφική εξεξ αιτίαςαιτίας φιμπριώνφιμπριών ((BartonellaBartonella adhesinadhesin A)A)

Χρωματίζονται με Warthin-Starrysilver

Στα ερυθροκύτταρα με τη χρώσηMay-Grünwald Giemsa

Από το άγαρ με τη χρώσηGimenez

(στέλεχος badA+)

Τεταρτοταγής δομή BadA

• Είναι η μεγαλύτερηβακτηριακή πρωτείνηπου έχει ανακαλυφθείμέχρι σήμερα

Καλλιέργεια

• Columbia άγαρ με αίμα προβάτουσε θερμοκρασία 35°C - 37°C, ατμόσφαιρα 5% CO2, με υγρασία40%

• Αργή ανάπτυξη: στηνπρωτοκαλλιέργεια η αποικίαεμφανίζεται τουλάχιστον μετά 12-15 μέρες

• Επανειλημμένες ανακαλλιέργειεςμειώνουν το χρόνο επώασης στις 3-5 ημέρεςΑποικίες δύο ειδών μπορεί νασυνυπάρχουν στην ίδια καλλιέργεια

• (i) ανώμαλου σχήματος, επηρμένες, λευκάζουσες, αδρής υφής (σανκουνουπίδι) και

• (ii) μικρότερες, κυκλοτερείς, μαύρεςκαι υγρές στην όψη, στερεάπροσφυόμενες στο άγαρ, με τάση ναπροκαλούν «λακούβα» στο άγαρ

Μορφολογία αποικιών της B.henselae

19

Και τα 30 γνωστά είδη μπαρτονελλών μεταδίδονταιμέσω ενός αρθρόποδου-μεταβιβαστή και επιβιώνουν

σε θηλαστικά- ξενιστές

ο λιποπολυσακχαρίτης (LPS) B.henselae

Προκαλούν ενδοκυττάρια λοίμωξη στον άνθρωπο

Εκκριτικό σύστημα VirB11/VirB4

Τα μικρόβια ενδοκυττώνονται μέσωφαγοσωμάτων(invasome) σταενδοθηλιακά κύταρα (primary niche)

Αιμοτροπικές μολύνσεις στους ξενιστές με αποίκισητων ερυθροκυττάρων CD34+

Στάδια ενδοκύτωσης της B.henselaeστα ενδοθηλιακά κύταρα

ΑρθρόποδαΑρθρόποδα--ΜεταβιβαστέςΜεταβιβαστές

οο ψύλλοςψύλλος τηςτης γάταςγάτας CCtenocephalidestenocephalides ffeliselis γιαγια τηντην BB. . henselaehenselae , , ψείραψείρα τουτου ανθρώπινουανθρώπινου σώματοςσώματος PediculusPediculus humanushumanus corporiscorporis γιαγια

τηντην B. B. quintanaquintana

O ψύλλος της γάτας Ctenocephalidesfelis

Η ψείρα Pediculus humanuscorporis

άμεση επαφή σε συνθήκες συνωστισμού, ειδικά όταν πολλά άτομα κοιμούνται μαζίστον ίδιο χώρο.

20

Αρθρόποδα-ΜεταβιβαστέςΙΙ.

Τυπικό παράδειγμα της πορείας του κύκλουμετάδοσης της B. bacilliformis στο θηλαστικόξενιστή από την σκνίπα Lutzomyia verrucarum

Και ο κρότωνας Ixodes ricinusγια τα τρωκτικά

Προνύμφη ψύλλου της γάτας (η κόκκινηταινία είναι αίμα της γάτας) μετατρέπονταισε νύμφες και σε ενήλικους ψύλλους πουπηδούν σε ένα νέο ξενιστή.

Κοπρανώδες υλικό του ψύλλου τηςγάτας στο τρίχωμα της γάταςεπιμολύνει τα νύχια της καθώς αυτήκαθαρίζεται

Τρόπος μετάδοσης

ΜπαρτονελλώσειςΜπαρτονελλώσεις στονστον άνθρωποάνθρωποΙστορικά στοιχεία

• 1889, Parinaud: περιγραφή ομώνυμου οφθαλμοαδενικούσυνδρόμου

• 1950, Debre et al: περιγράφηκε το κλινικό σύνδρομο ΝΕΟΓ

• 1990: θεωρήθηκαν τα είδη Rochalimae σαν αίτια της ΝΕΟΓ

• 1991, Brenner et al: ο μικροργανισμός καλλιεργήθηκε καιαπομονώθηκε και ονομάστηκε Afipia felis

• 1992: το μικρόβιο Rochalimaea henselae απομονώθηκε απόHIV-αρρώστους με βακτηριακή αγγειωμάτωση, ηπατικήπελίωση, και πυρετικά σύνδρομα και υψηλοί τίτλοι για τοαντιγόνο της R. henselae στην πλειοψηφία των κλινικά ύποπτωνγια ΝΕΟΓ αρρώστων

• 1993: τα γένη Bartonella and Rochalimaea ενοποιήθηκαν, μετην ονομασία Bartonella να υπερέχει της Rochalimaea

21

ΜπαρτονελλώσειςΜπαρτονελλώσεις στονστονάνθρωποάνθρωπο

• Νόσος εξ ονύχων γαλής-ΝΕΟΓ (cat scratch disease, CSD) με αιτιολογικό παράγοντα την B. henselae

• Ασθένεια του Carrion, με αιτιολογικόπαράγοντα την B.bacilliformis

• Πυρετός των χαρακωμάτων με αιτιολογικόπαράγοντα την B.quintana

B. henselae

Cat scratch disease (CSD) - Νόσος εξ’ ονύχωνγαλής (ΝΕΟΓ)

Βακτηριακή αγγειωμάτωση, ηπατική πελίωση, κοκκιωματώδης ηπατίτιδα, μυοκαρδίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, βακτηριαιμία, οφθαλμικές λοιμώξεις, (χοριοαμφιβληστροειδίτις, κλπ) παρατεταμένο εμπύρετο, οστεομυελίτις, αρθρίτις, αρθραλγία, εγκεφαλοπάθειαψευδοκαρκινοματώδεις βλάβες, οζίδια, ερύθημα, δερματικές πετέχειες, ραγοειδίτιδα,θρομβοκυτταροπενική πορφύρα, πειραματονεφρίτιδα, περιοδοντίτιδα, μυελίτιδα , ριζίτιδα και εγκεφαλική αταξία, σπληνίτιδα

CSDCSD –– ΗλικιακήΗλικιακή & & ΕποχιακήΕποχιακή κατανομήκατανομή

• Η B. henselae έχει παγκόσμια διασπορά• Η συχνότητα στους ανθρώπους είναι υψηλότερη σε

θερμά και υγρά κλίματα• Εξάρσεις το φθινόπωρο και νωρίς τον χειμώνα

• 1993: 24,000 άτομα νόσησαν στις ΗΠΑ κόστος $ 12 εκατ.

• Σε όλες τις ηλικίες αλλά το 80% σε άτομα ηλικίας < 21 ετών

• Νοσοκομειακές νοσηλείες παιδιών ΗΠΑ, 2000: 0.6 /100.000 παιδιά <18 ετών & 0.86 / 100 000 παιδιά < 5 ετών

• Συσσώρευση > από 3 περιστατικών σε μια οικογένειασυνέπιπτε με την απόκτηση κατοικίδιας γάτας

22

Cat scratch disease Cat scratch disease ((CSDCSD))• Επώαση 3-10 ημέρες• Αρχικά κηλιδοβλατιδώδης βλάβη στο σημείο της αμυχής

φλύκταινα• Χαρακτηριστικό της νόσου: κοκκιωματώδης

λεμφαδενοπάθεια (ανοσοεπαρκή άτομα)

• Επιπλοκές 5-14%:– οφθαλμοαδενικό σύνδρομο (σ.Parinaud), οπτικήνευρίτιδα, χοροαμφιβληστροειδίτιδα, οπτική θηλίτιδα, ηπατική ή σπληνική προσβολή, εμπλοκή ΚΝΣ, οστεομυελιτιδα

• Όταν δεν εμφανισθούν επιπλοκές, η νόσος θεραπεύεταιεύκολα ή είναι συχνά αυτοϊάσιμη

• Διάρκεια νόσου ~2-3 μήνες και μέχρι 12 μήνες

Επιπλοκές εμφανίζονται στο 5 -14%• Σύνδρομο Parinaud• Χοριοαμφιβληστροειδίτιδα• Οξεία θηλίτιδα• Ιριδοκυκλίτιδα• Απόστημα και οστεομυελίτιδα οφθαλμικού κόγχου• Προσβολή του υαλοειδούς

τοπικήλεμφαδενίτιδα

23

Οστεομυελίτιδα -αρθρίτιδα

6 μήνες αφότου τονγρατζούνισε γατάκι.

Σοβαρήαρθροπάθεια

γονάτων, αγκώνων, καρπών και (ΑΡ) Αχίλλειος τενοντίτις

ΗΗ BB. . henselaehenselae αποτελείαποτελεί, , μεμε τηντην BB. . quintanaquintana, , τοτοαίτιοαίτιο τηςτης βακτηριακήςβακτηριακής αγγειωμάτωσηςαγγειωμάτωσης

• HIV ασθενείς με CD4 <100/mm³ και κάθεάλλη κατάστασηανοσοκαταστολής(καρκινοπαθείς, μεταμοσχευμένοι)

Εγκεφαλοπάθεια: η πιο συχνήνευρολογική επιπλοκή (1-7%)

• διάμεση μυελίτιδα με παραπληγία καικατακράτηση ούρων, οξεία ημιπληγία, status epilepticus, παρεγκεφαλιδικήαταξία, οξεία αδυναμία και μηνιγγισμός

• Αξιοσημείωτο είναι ότι όλα τα περιστατικάαφορούν παιδιά με ιστορικό επαφής μεγάτα

24

• Η παθογένεια είναι άγνωστη

• Εμπλέκονται και ο νευρικός και ο αμφιβληστροειδικός ιστός

• Σε πολλές περιπτώσεις τα οφθαλμολογικά σημεία είναι επέκτασημιας εκτεταμένης παθολογίας του ΚΝΣ

• Οι αλλαγές στον αμφιβληστροειδή είναι αποτέλεσμα είτεαγγειίτιδας είτε κατευθείαν μικροβιακής εισβολής στο αγγειακόσύστημα του αμφιβληστροειδούς

• Η οξεία απώλεια της όρασης προκαλείται απόαμφιβληστροειδικό και περιθηλώδες οίδημα (και μάλλον όχι απόδυσλειτουργία του οπτικού νεύρου)

• Δ/Δ υπερτασική αμφιβληστροειδοπάθεια, διαβητικήαμφιβληστροειδοπάθεια

Χοριοαμφιβληστροειδίτιδα από B. henselae

Το σύμπτωμα του macular star (ακτινοειδήασπροκίτρινα εξιδρώματα) και θολερότηταστα όρια της οπτικής θηλήςεμφανίζεται 1-2 εβδομάδες μετά το οίδημα του οπτικούδίσκου

Βαμβακοειδήεξιδρώματα στοναμφιβληστροειδή

Ατροφικές ουλές στοναμφιβληστροειδή

25

Άλλες επιπλοκές CSD• ηπατοσπληνική προσβολή

• δερματικές εκδηλώσεις (5%): κηλιδώδες, κηλιδοβλατιδώδες, πετεχιώδες, ιλαροειδέςεξάνθημα ,πολύμορφο ερύθημα, χρόνιακνίδωση,παρωνυχία, οζώδες ερύθημα

• ψευδολοιμώδης μονοπυρήνωση

• CSD μπορεί να μιμηθεί λέμφωμα σπληνός, παγκρεατικό καρκίνωμα κ.ά τύπους Ca

ΕνδοκαρδίτιδαΤέσσερα είδη: Β. henselae, B.quintana,

Β.elizabethae, Β. vinsonii

• ιστορικό επαφής με γάτα Β. henselae• κοινωνικά υποβαθμισμένοι B.quintana• χρήστες ναρκωτικών Β.elizabethae

Acute infection Chronic infection / Endocarditis1:50 ≤ IgG ≤ 1:400 (Se varies depending on method)

• Chronic bacteremia IgG ≤1:800 • Endocarditis IgG ≥1:800 (97% PPV)

Fournier PE, et al. Clin Diagn Lab Immunol; 2002Brouqui P et al. CMI 2004

Gouriet F, et al. Clin Microbiol Infect; 2008Raoult D, Parola P, eds. Informa healthcare 2008

Θεραπεία CSD• Η πλειοψηφία των περιπτώσεων CSD πουαπαντούν σε φυσιολογικά άτομαΣυνήθως Δεν απαιτούν καμιά θεραπεία

• Αζιθρομυκίνη αντιβιοτικό επιλογής

• Σε επιπλοκές: δοξυκυκλίνη (100mg PO ήIV*2/24h) & ριφαμπικίνη (300mg*2/24h) ελαττώνουν την διάρκεια της νόσου

26

www.infection.gr

66thth International Meeting on International Meeting on RickettsiaeRickettsiae and and RickettsialRickettsialdiseases, diseases, HeraklionHeraklion, Greece,, Greece, 2011.2011.

"O όμιλος των εταιρειών Pfizer περιλαμβάνει πλέον μεταξύ των μελών του διεθνώςκαι όλες τις εταιρείες της Wyeth. Ωστόσο, η συγχώνευση σε τοπικό επίπεδο της

Pfizer Ελλάς Α.Ε. και της Wyeth Ελλάς A.E., θυγατρικών πλέον εταιρειών τουομίλου Pfizer, θα απαιτήσει την πάροδο μερικών μηνών μέχρι την ολοκλήρωση

των σχετικών νομικών και ρυθμιστικών διαδικασιών"

Με την ευγενική χορηγία των εταιρειών