1 maladies héréditaires du métabolisme chez ladulte f maillot service de médecine interne et...
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Maladies héréditairesMaladies héréditairesdu métabolisme du métabolisme
chez l’adultechez l’adulte
F MaillotService de médecine interne et nutrition
CHU de Tours
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MHM?MHM?
• = Erreurs innées du métabolisme (EIM)
• Toutes ces pathologies ont en commun un défaut d’action enzymatique (voies de synthèse ou de dégradation) d’origine génétique
EA B
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Problématique générale de la prise en Problématique générale de la prise en charge des adultes avec EIMcharge des adultes avec EIM
• Relais de la prise en charge pédiatriqueRelais de la prise en charge pédiatrique
• Diagnostics d’EIM chez l’adulteDiagnostics d’EIM chez l’adulte
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Relais de la prise en charge Relais de la prise en charge pédiatriquepédiatrique
• Progrès dans la prise en charge globale
• Régimes spéciaux• Médicaments, enzymothérapie• Prise en charge psycho-sociale
Amélioration de la survie des enfants atteints
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Amélioration de la survie
population d’adolescents et jeunes adultes à prendre en charge :
Complications spécifiques : ex GSD1
Aspects socioprofessionnels
Contraception
Grossesse (ex : PKU) et postpartum (UCD)
cas particulier : interruption du suivi pédiatrique
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Glycogénoses hépatiques Glycogénoses hépatiques chez l’adultechez l’adulte
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typetype enzymeenzyme répartitionrépartition
0 Glycogène Synthase ?
I Glucose-6-Phosphatase 27 %
III Enzyme débranchante 28 %
IV Enzyme branchante 2 %
VI Phosphorylase 7 %
VIII Phosphorylase kinase 33 %
XI GLUT 2 3 %
Glycogénoses hépatiquesGlycogénoses hépatiques (n=260)(n=260)
Autres Glycogénoses :Autres Glycogénoses : Type II = Maladie de Pompe, Type V = Mc Ardle, …
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GlycogèneGlycogène
Glucose-1-PGlucose-1-P
Glucose-6-PGlucose-6-P
PyruvatePyruvate
GlucoseGlucose
IVIV
II
00IIIIII
VIIIVIIIVIVI
G-1-PG-1-P
GlucoseGlucose
LactateLactate
FOIEFOIE SANGSANG
KKCh RespiCh Respi
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GlycogèneGlycogène
Glucose-1-PGlucose-1-P
Glucose-6-PGlucose-6-P
PyruvatePyruvate
Glucose Glucose II
Lactate Lactate
FOIEFOIE SANGSANG
KKCh RespiCh Respi
GSD1GSD1
Acide uriqueAcide urique
TriglycéridesTriglycérides
GlycogèneGlycogène= Gros foie= Gros foie
G-6-PhosphataseG-6-PhosphataseFoie, reinFoie, rein
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GSD1 chez l’enfant
• Clinique :Clinique :– Gros foie (avec adénomes), obésité facio-Gros foie (avec adénomes), obésité facio-
tronculairetronculaire– Hypoglycémie pour un jeûne courtHypoglycémie pour un jeûne court– Atteinte rénale (tubulopathie) Atteinte rénale (tubulopathie) Petite taille Petite taille– ……..
• Biologie :Biologie :– Jeûne court : hypoglycémie + hyperlactacidémieJeûne court : hypoglycémie + hyperlactacidémie– HyperTG, hyperuricémieHyperTG, hyperuricémie– Autres : Transa Autres : Transa , tubulopathie, rachitisme…, tubulopathie, rachitisme…
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GSD1 chez l’adulte
• Même tableau clinique, Même tableau clinique, dont la sévérité dont la sévérité dépend de l’équilibre métabolique, avec une dépend de l’équilibre métabolique, avec une amélioration de la tolérance au jeûneamélioration de la tolérance au jeûne
• Complications spécifiques :Complications spécifiques :• Glomérulopathie, insuffisance rénaleGlomérulopathie, insuffisance rénale• Ostéopénie Ostéopénie • HépatocarcinomeHépatocarcinome
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GSD1 - hépatocarcinome
• Cohorte ESGSD 1 (n = 288)Cohorte ESGSD 1 (n = 288)Aucun cas de « transformation » d’adénome Aucun cas de « transformation » d’adénome
en hépatocarcicome en hépatocarcicome (Rake JP et al, Eur J Pediatr 2002)(Rake JP et al, Eur J Pediatr 2002)
• Adultes : Adultes : 8 cas âgés de 39 ± 9,9 ans8 cas âgés de 39 ± 9,9 ans• Mauvaise compliance thérapeutiqueMauvaise compliance thérapeutique• Suivi irrégulierSuivi irrégulier• Faibles sensibilités de L’AFP et échographieFaibles sensibilités de L’AFP et échographie
Franco Franco et alet al, , JIMD 2005JIMD 2005
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La phénylcétonurie La phénylcétonurie chez l’adultechez l’adulte
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RelaisRelais de la prise de la prise en charge pédiatriqueen charge pédiatrique
2 problèmes chez l’adulte:
– 1) maintien du régime pauvre en Phe?
– 2) Grossesses des femmes PCU
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Maintien du régime ?Maintien du régime ?État des lieuxÉtat des lieux
• 50 à 90% des adultes avec PCU classique ne le suivent plus
• Parmi ceux qui le suivent: + de 70% ont une Phe supérieure au taux recommandé
• Taux recommandé variable*: < 600 µmol/L (USA),
< 700 (UK), < 1200 (Allemagne), < 1300 (France)!
*Hanley WB, Am J Med 2004
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Régime pour la vie ?Régime pour la vie ?Arguments pourArguments pour
• Observations :
– détérioration neurologique– difficultés d’apprentissage – troubles neuropsychologiques – problèmes psychiatriques et psychosociaux
• Souhait de certains patients de poursuivre le régime
• Préparation des patientes vis-à-vis des grossesses
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Maintien du régime, oui mais..Maintien du régime, oui mais..
• Anomalies aux tests neuropsychologiques : traduction clinique?
• Intérêt du régime restrictif non démontré par des études à long terme
• Le régime est difficile à suivre (surtout s’il a été interrompu) pour un adulte, et d’autres traitements seront prochainement disponibles
Walter et al., Lancet 2002
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Grossesse d’une patiente PCUGrossesse d’une patiente PCU
• Problème délicat de la toxicité de l’hyperphénylalaninémie sur le fœtus
– microcéphalie– Retard de croissance intra-utérin– Malformations cardiaques– Retard mental
Nécessité d’un contrôle métabolique très strict, qu’il faut obtenir avant la grossesse
et pendant toute sa durée
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GrossesseGrossesse
• Régime pauvre en Phe : même principe que chez l’enfant, mais:– La reprise du régime est difficile chez un adulte qui l’a
abandonné– Il faut tenir compte des besoins nutritionnels spécifiques de
la femme enceinte, et compenser les éventuelles carences– La patiente doit avoir été informée avant la grossesse des
risques et des modalités de prise en charge
• Objectif métabolique: Phe 90 - 180 µmol/L
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PCU et grossesse en FrancePCU et grossesse en France
• Etude rétrospective de 135 grossesses (2001) *
– 79 patientes
– Diagnostic: 74% par dépistage NN, 18% enfance, 8% après embryopathie (un cas de ce type observé à Tours)
– 73% avec PCU classique
Feillet et al., Eur J Pediatr 2004
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PCU et grossesse en FrancePCU et grossesse en France
• 36% des patientes n’étaient pas informés des risques (DN < 1970 – DN > 1978: 80% informées)
– Cf Me M…, CHU de Tours, ITG pour microcéphalie grave, alors que la PCU était connue..seulement de sa mère!
• Régime pré-conceptionnel : 57/135 grossesses (42,2%)
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Pronostic des grossesses PCU (n=124)Pronostic des grossesses PCU (n=124)
• Avortements spontanés 10,4%
• Avortements thérapeutiques 12,6%
• Embryopathie 21,2% (6 > diagnostic PCU). Incidence en diminution, aucun cas après 2001.
• 43% des enfants en bonne santé, % en augmentation avec le temps
• Mères informées : 80% d’enfants en bonne santé
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PCU chez l’adulte: conclusions
• L’intérêt du « régime à vie » doit être démontré
• Importance de l’information des patientes vis-à-vis des risques d’une grossesse sans régime
• Nécessité de développer la prise en charge des patients adultes PCU, pour:– Surveiller les adultes au long cours (avec ou sans régime)– Améliorer le pronostic des grossesses
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Le relais de la prise en charge pédiatrique ne Le relais de la prise en charge pédiatrique ne se limite pas à ces deux exemples :se limite pas à ces deux exemples :
• Acidémies organiques• Leucinose• Galactosémie• GSD III• UCD• ….
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Diagnostics à l’âge adulteDiagnostics à l’âge adulte
• Maladies classiquement diagnostiquées Maladies classiquement diagnostiquées chez l’adultechez l’adulte– M de Gaucher, Fabry, porphyrie aigue
• Formes « atténuées » de maladies Formes « atténuées » de maladies classiquement diagnostiquées chez classiquement diagnostiquées chez l’enfantl’enfant– UCD, homocystinurie, glycogénoses
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Diagnostic des IEM en France 1997/98Diagnostic des IEM en France 1997/98
Enfant Adulte Total
Intoxication 62 5 67
Carence énerg. 34 9 43
Mol.complexes 83 40 123
Autres 4 3 7
Total 183 57 240
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Maladie de Fabry
Tableau clinique, Diagnostic
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Maladie de surcharge du lysosome :
sphingolipidose
Incidence :1 naissance masculine / 40 000
Mode de transmission récessif lié à l’X
Déficit enzymatique en -galactosidase A
Définition
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Physiopathologie
• Accumulation progressive de glycosphingolipides, principalement
le globotriaosylcéramide (GL-3) dans les lysosomes d’un grand
nombre de cellules.
Accumulation modérée de GL-3 Accumulation sévère de GL-3
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Physiopathologie
• Accumulation de GL-3 dans
– Les cellules endothéliales, perithéliales et musculaires lisses des vaisseaux,
– Les cellules épithéliales de la cornée,– Les cellules nerveuses des ganglions postérieurs de la moelle
et du système nerveux autonome,– Les cellules glomérulaires et tubulaires du rein,– Les cardiomyocytes, – Les fibrocytes valvulaires, – …
Atteintes multisystémiques :cutanées, oculaires, auditives, rénales, cardiaques et neurologiques
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EnfanceEnfance
– Acroparesthésies et douleurs intermittentes (arthralgies)
– Hypo/anhidrose
– Asthénie et fièvres récidiventes
– Atteinte rénale souvent infraclinique à ce stade
– Opacités cornéennes (cornée verticillée) sans atteinte
de l’acuité visuelle
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AdolescenceAdolescence
–Acroparesthésies et douleurs intermittentes (arthralgies)
– Hypo/anhidrose
– Asthénie et fièvre
– Atteinte rénale souvent infraclinique à ce stade
– Opacités cornéennes (cornée verticillée) sans atteinte
de l’acuité visuelle
– Syndrome digestif
– Angiokératomes
– Répercussions psychosociales
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AdulteAdulte
– Syndrome digestif
– Angiokératomes
– Répercussions psychosociales
– Hypo/anhidrose
– Asthénie et fièvre
– Opacités cornéennes (cornée verticillée) sans atteinte
de l’acuité visuelle
– Insuffisance rénale grave puis terminale
– Troubles du SNC (AIT, AVC précoces)
– Atteintes cardiaques
– Hypoacousie, voire surdité
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OeilCornée verticillée et atteintes cristalliniennes postérieures, lésions
angiomateuses des vaisseaux de la conjonctive, occlusion des
vaisseaux rétiniens sans atteinte de l’acuité visuelle.
Avec l‘aimable autorisation de R. J. Desnick, PhD, MD, New York.
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Peau
Angiokératome
Avec l‘aimable autorisation de R. J. Desnick, PhD, MD, New York.
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ReinMicroalbuminurie, protéinurie, déclin de la fonction rénale jusqu’à une insuffisance rénale terminale
Rein d’un patient Fabry à un stade avancé de la maladieFormation de cicatrices et kystes
Gauche : vue externe, droite : vue en coupe
Avec l‘aimable autorisation de E. Gilbert-Barness et L. Barness. 2000.
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Diagnostic
• Mesure de l’activité enzymatique de l’-galactosidase
A dans les leucocytes (85% des patients ont une
activité nulle), taux normal: 25 à 55 nmol/h/mg de
protéine.
• Augmentation des taux de GL-3 plasmatique et
urinaire
• Enquête familiale
• Diagnostic génétique (génotypage, recherche d’une
mutation du gène GLA)
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Non diagnostiqué
Diagnostiquépeu sévère
Diagnostiqué sévère
Age au diagnostic et sévérité
0
Acroparesthésies
Atteinte rénale
Atteinte du SNC
Atteinte cardiaque
Angiokératome
30 60 (ans)
Âge moyen du diagnostic: 29 ans
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Maladie de Fabryconclusions
• Maladie évolutive de l'enfance à l’âge adulte d’aggravation constante
• Enzymothérapie disponible : intérêt du diagnostic précoce
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Cycle de l'uréeCycle de l'urée
• Diagnostic biochimiqueDiagnostic biochimique– CAA plasma et urinesCAA plasma et urines– Acide orotique urinaireAcide orotique urinaire
Glutamate N-Acetyl-Glutamate
NH4+ Carbamylphosphate
Citrulline
Argininosuccinate
Arginine
Ornithine
MITOCHONDRIE CYTOSOL
UREEAcetyl-CoA +
Acide orotique
Œ
Ž
‘
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• Mme BEL.. K, 19 ansMme BEL.. K, 19 ans• antécédents = 0• pas de traitement
Un mois avant l ’hospitalisation• douleurs hypochondre droit et nausées• NFS, glycémie normaux• écho abdominale normale• traitement par Primpéran
UCD : ObservationUCD : Observation
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UCD : cas cliniqueUCD : cas clinique
• Mme BEL.. K, apparition progressive deMme BEL.. K, apparition progressive de• Signes neurologiquesSignes neurologiques
• acouphènes, troubles de l’humeur, épisodes de somnolence, troubles de l ’élocution
• Signes digestifsSignes digestifs• douleurs abdominales, vomissements
• Scanner cérébral (10/8/00) : normalScanner cérébral (10/8/00) : normal
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Appel du SMUR (dimanche 13/8/00)Appel du SMUR (dimanche 13/8/00)état stuporeux
Aux urgencesAux urgences
alternance mutisme total, obnubilationagitation, gestes incohérents, désinhibition
absence de signe méningésignes déficitairesfièvre
abdomen souple
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14/08/00
Na mmol/l 144K mmol/l 4Cl mmol/l 113
CO2 mmol/l 22Glucose mmol/l 7,2Protides g/l 70Calcium mmol/l 2,33
Créatinine mmol/l 61Urée mmol/l 3,9
GB /mm3 9500Hb g/dL 13,5
Plaquettes /mm3 390 000TP % 88
TCA mal/tém 27/33
Ammoniac µmol/l TGO UI/l 12TGP UI/l 24
Bili T µmol/l 16Lactates mmol/l 1,8
Souffrance cérébrale diffuse
Biologie usuelleBiologie usuelle
Biologie spécialiséeBiologie spécialisée
screening toxicologique négatif
PL Prot = 0,35 g/lGly = 4 mmol/lcel = 2/mm3
EEG
HospitalisationHospitalisation
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14/8/00 : aggravation14/8/00 : aggravation
coma réanimation, intubationcoma calme ; CGS = 6/15pas de fièvreIRM en urgence
normale
Interrogatoire de la famille : cousine décédée 3 ans plus Interrogatoire de la famille : cousine décédée 3 ans plus tôt, dans des circonstances identiques au cas actuel +++tôt, dans des circonstances identiques au cas actuel +++
Cause métabolique rare ??Cause métabolique rare ??
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Porphyrie aiguë ??Porphyrie aiguë ??
Dosages urinaires en urgenceacide delta aminolévulinique = 9 µmol/l (N<38)porphobilinogène = 2 µmol/l (N <5)
15/8/00 : ammoniémie = 606 µmol/l15/8/00 : ammoniémie = 606 µmol/l
état de mal convulsif
scanner cérébral: œdème cérébral majeur
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Aminogrammeplasmatique
Valeurs mesuréesµmol/l
Normales
taurine 47 37-127ac. aspartique 42 10-30
hydroxyproline 5 11-37proline 190 133-227
thréonine 127 85-163sérine 106 106-168
ac. glutamique 107 9-107glutamine 1750 432-706
glycine 265 185-273alpha-alanine 704 234-390
citrulline 15 19-33valine 157 186-274
cystine 15 21-63méthionine 26 20-34isoleucine 29 49-79
leucine 129 96-150tyrosine 53 32-88
phénylalanine 103 44-66tryptophane 37 30-70
ornithine 28 47-97lysine 268 144-222
histidine 125 66-96arginine 103 57-97
OCT
Acideorotique
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Traitement spécifique :Traitement spécifique :
nutrition hypercalorique aprotidiquemédicaments « épurateurs »HDF continue
Traitement symptomatiqueTraitement symptomatique :
état de mal épileptiqueœdème cérébral
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• ÉvolutionÉvolution
– neurologiqueneurologique• HTIC non contrôlée• engagements cérébraux pluriquotidiens
DECES LE 23/8/00 (J10)DECES LE 23/8/00 (J10)
0
100
200
300
400
500
600
700
800
15/08/00
15/08/00
16/08/00
17/08/00
18/08/00
19/08/00
20/08/00
21/08/00
22/08/00
22/08/00
23/08/00
dates
amm
onié
mie
(µm
ol/l)
ammoniémie
HDF HDF
- métaboliquemétabolique
50
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UCD adultes : série françaiseUCD adultes : série française
12 patients (9 F et 3 H), âgés de 20 à 58 ans lors du diagnostic
Déficit OTC CPS ASL
n 9 2 1
forme aiguë 7 2 0
forme chronique 2 0 1
52
??
UCD
adultes
1987
1987
19932002
1996
2000
2000
1998
2000
2000
20002002
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ConclusionsConclusions
• La médecine d’adultes (internistes, neurologues,…) a sa place dans la prise en charge des EIM
• le nombre d’enfants qui survivent et atteignent l’âge adulte augmente
• Les formes cliniques de l’adulte sont mieux connues
• Un effort d’organisation est nécessaire : activité disséminée, sauf pour les maladies lysosomales (CETL), Wilson,….
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Activité Adulte, CHU de ToursActivité Adulte, CHU de Tours
Hospit (j)Hospit (j) 48 48 3 3 45 45 95 95 Cs (nbre)Cs (nbre) 11 11 19 19 33 33 68 68
Nb
re P
atie
nts
/an
6 8 8
177 5
11
14
0
10
20
30
2001 2002 2003 2004
Nouveaux
Anciens
1313
1919
1313
3131
56
RemerciementsRemerciements
• Dr François Labarthe, service de Pédiatrie R, CHU de Tours (tableaux et schémas GSD1)
• Dr Olivier Brenet, service de réanimation, CH de Cholet (observation d ’UCD)