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LE CALCIUMTransport rénal de calcium : nouveautés et anomaliesIntroduction

Comme souligné dans la revue « Pourquoi la calcémie et le bilan de calcium sont- ils indépendants ? », le trans-port rénal de calcium est un des 2 déterminants majeurs de la calcémie. En effet, en adaptant la quantité de calcium excrété dans l’urine dé nitive à la quantité de calcium entrant dans le liquide extracellulaire, il permet à la calcémie de se maintenir en équilibre.

Comme indiqué plus loin, de nombreuses anomalies de la calcémie sont principalement dues à une modi- cation du comportement tubulaire rénal du calcium.

Que le transport tubulaire rénal de calcium soit également un déterminant essentiel de la calciurie parait évident au premier abord. La réalité est un peu plus complexe. En dernier ressort, la quantité de calcium excrété dans l’urine est effectivement déterminée par le rein. Cependant, celui- ci peut être coupable ou victime. Lorsque l’entrée de calcium (par le tube digestif et/ou l’os) augmente, la préservation de la calcémie implique qu’une plus grande quantité de calcium puisse être éliminée dans l’urine (en pratique, que la réabsorption tubulaire rénale de calcium diminue). Inversement, si le tubule rénal est primitivement incapable de réabsor-ber une quantité normale de calcium, le maintien de la calcémie implique une augmentation (secondaire) de l’entrée d’origine digestive et/ou osseuse, a n de maintenir la calcémie. Dans la première situation, le rein est victime de l’anomalie ; dans la seconde, il est coupable. Dans les 2 cas, l’excès de calcium dans l’urine augmente le risque de développer une lithiase calcique.

L’objectif de cette courte revue est de faire le point sur les acquisitions récentes concernant le transport tubu-laire rénal de calcium et ses déterminants puis de décrire certaines situations pathologiques caractérisées par une anomalie primitive du comportement rénal du calcium.

Comportement rénal du calcium en situation normale

Le comportement rénal du calcium est un processus de ltration- réabsorption. Environ les 2/3 du calcium

P. HouillierHopital Européen Georges Pompidou, Service de Physiologie, 20 rue Leblanc, 75015 ParisUniversité Paris DescartesINSERM UMR_S 872Email pascal.houillier@inserm.fr

plasmatique sont ultra ltrables (55 % du calcium plas-matique est ionisé et 10 % est lié à des anions de bas poids moléculaire) ; la concentration de calcium ultra- ltrable d’un sujet normal est en moyenne 1,50 mmol/l (3 mEq/l). Par conséquent, la charge ltrée quotidienne de calcium d’un adulte normal est en moyenne de 270 mmol/j. Sachant que la calciurie « normale » avoi-sine 3 à 4 mmol/j, il est facile d’en déduire qu’environ 99 % du calcium ltré est normalement réabsorbé.

Le calcium ltré est réabsorbé pour environ 2/3 dans le tubule proximal, 20 à 25 % dans la branche large ascendante de l’anse de Henle et 10 % dans le tubule contourné distal et le tubule connecteur.

Dans les 2 premiers segments, la réabsorption est exclusivement paracellulaire alors qu’elle est exclusi-vement transcellulaire dans le troisième.

Le « moteur » de la réabsorption proximale est la réabsorption isoosmotique de sels de sodium et d’eau qui concentre le calcium dans la lumière et crée un gradient chimique favorable au transport ; le moteur de la réabsorption dans la branche large ascendante de l’anse de Henle (BLAH), segment imperméable à l’eau, est la différence de potentiel transépithéliale qui résulte de la réabsorption active de chlorure de sodium (1) (Fig.1). Dans les 2 segments, le transport nécessite que la voie paracellulaire soit signi cativement perméable au calcium. Le support moléculaire de cette perméabilité est inconnu pour ce qui concerne le tubule proximal. En revanche, il est partiellement connu dans la BLAH : les jonctions serrées expriment plusieurs protéines de la

Lumièredifférence de potentiel

+

Na +

Na +

Ca ++, Mg ++

2 Cl –

K +

–

3Na +

2K +

Cl –

Cl –

K +

H +

K +

K +

K + ROMK

K +

Fig. 1. Modèle de transport paracellulaire de calcium dans la branche large ascendante de l’anse de Henle.

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famille des claudines, dont Claudine- 16 et Claudine- 19 ; la présence de ces 2 protéines est requise pour qu’une perméabilité normale existe (mais rien ne dit qu’elles sont suf santes).

Le transport de calcium dans le tubule contourné distal/tubule connecteur débute par l’entrée de calcium dans la cellule : la membrane apicale est franchie grâce à la présence d’un canal (Transient Receptor Potential Vanilloid type 5, TRPV5) permettant le passage du cal-cium le long du gradient électrochimique (2). Dans le cytosol, le calcium se lie à une molécule transporteuse (la calcium binding protein de 28 kD, CaBP- D28k). En n, la sortie de calcium à travers la membrane baso latérale est nécessairement active puisque contre le gradient électrochimique (Fig.2) : elle utilise soit une pompe primaire, la calcium- ATPase membranaire PMCA1b, soit un échangeur sodium/calcium, NCX1.

Déterminants du transport rénal de calcium

Le transport rénal de calcium est affecté par de nombreux déterminants dont l’état du volume extra-cellulaire, l’état acide base, l’hormone parathyroïdienne (PTH) et la calcémie elle- même. Les avancées le plus récentes concernent l’effet du calcium extracellulaire sur sa propre réabsorption dans le rein, via l’action du récepteur du calcium CaSR.

Les premiers travaux portant sur la localisation de CaSR dans le rein faisaient état d’une distribution large, CaSR ayant été trouvé tout le long du tubule rénal (3, 4). De nombreux rôles ont été attribués à CaSR dans le tubule rénal, peut- être un peu hâtivement. Les travaux récents montrent en effet que l’expression de CaSR est probablement beaucoup plus restreinte qu’initialement

rapporté, limitée à la membrane basolatérale de la branche large ascendante de l’anse de Henle (5, 6). CaSR y contrôle sélectivement la réabsorption de calcium en agissant négativement sur la perméabilité de la voie paracellulaire (5) de manière suf samment importante pour in uencer la valeur de calcémie indépendamment de son effet sur la sécrétion de PTH (5). La manière dont CaSR contrôle la perméabilité de la voie paracellulaire reste mal comprise mais pourrait impliquer une troisième claudine, Claudine- 14 (7).

Comment diagnostiquer une anomalie du transport tubulaire rénal de calcium ?

Cette question paraît simple au premier abord et le risque est de considérer qu’une anomalie du transport rénal de calcium se traduit forcément par une anomalie de la calciurie. Or, en régime stationnaire, la calciurie ne re ète que les entrées nettes de calcium dans le liquide extracellulaire. Ainsi une calciurie élevée permet d’af rmer que les entrées sont élevées mais rien d’autre tant que la calcémie simultanée n’a pas été prise en compte. Par exemple, une calciurie élevée associée à une calcémie normale signi e, en général, que le transport rénal de calcium est diminué. A l’inverse, si la calciurie est normale alors que la calcémie est élevée, la réabsorption tubulaire rénale de calcium est certainement augmentée.

Anomalies du transport rénal de calcium

La situation prototypique d’anomalie du transport tubulaire rénal de calcium est celle observée dans les excès ou les défauts primitifs de sécrétion de PTH (Tableau 1). L’excès primitif de sécrétion, observé au cours de l’hyperparathyroïdie primitive, augmente la résorption osseuse nette et l’absorption rénale de calcium, l’ensemble aboutissant à une hypercalcémie. Cependant, l’hypercalcémie ne dépend pas à part égale des effets osseux et rénaux de la PTH : les modi cations de transport rénal expliquent les 2/3 de la variation de la calcémie alors que les modi cations de la résorption osseuse ~20 % seulement (8). Au cours des défauts primitifs de sécrétion de PTH (hypoparathyroïdie), le principal déterminant de l’hypocalcémie est la baisse de la réabsorption tubulaire rénale de calcium. Une conséquence de cela est que les traitements vitamino- calciques prescrits à ces patients induisent souvent une hypercalciurie avant même d’avoir normalisé la calcémie.

Des profils analogues sont observés chez les patients ayant des anomalies de fonction de la pro-téine CaSR. Au cours des inactivations, la réabsorption tubulaire rénale de calcium est stimulée à la fois par

Lumièredifférence de potentiel

–

Na +

Na +

Cl –

+

3Na +

3Na +

1Ca ++

2K +

PMCA1 b

NCXL1

1Ca ++

Ca ++

Fig. 2. Modèle de transport de calcium dans le tubule contourné distal et le tubule connecteur.

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la sécrétion de PTH qui est maintenue et l’absence d’effet répresseur de la calcémie sur sa réabsorption dans la branche large ascendante du fait de la perte de fonction de CaSR (9). L’opposé est observé au cours des activations de CaSR.

Certaines maladies s’accompagnent de modi cations évidentes et primitives de la réabsorption rénale de calcium. C’est le cas des syndromes de Bartter, au cours desquels la calciurie est souvent élevée, en raison du défaut de réabsorption de NaCl dans la branche ascen-dante large de l’anse de Henle et de la baisse de la différence de potentiel qui en résulte.

Des anomalies du transport tubulaire rénale de calcium sont également observées au cours des syn-dromes d’hypomagnésémie familiale avec hypercalciurie et néphrocalcinose, dues à des pertes de fonction des protéines Claudine- 16 ou - 19 (10). La réelle fonction de ces protéines est encore inconnue, mais ces syndromes ont permis d’établir qu’elles sont indispensables à la réabsorption normale de calcium dans la branche large ascendante de l’anse de Henle (11).

Curieusement, aucune maladie humaine caractéri-sée par un défaut primitif de réabsorption de calcium dans le tube contourné diste/tubule connecteur n’est connu. En particulier, la recherche d’anomalies du

canal TRPV5 chez les patients atteints d’hypercalciurie idiopathique a été décevante (12). Le syndrome de Gitelman est associé avec une diminution de la calciurie assez caractéristique, témoignant d’une augmentation de transport de calcium qui a probablement lieu dans le tubule distal mais dont le mécanisme est incertain (13).

La calciurie diminue progressivement au cours de l’insuf sance rénale chronique ; cela n’empêche pas que la réabsorption tubulaire rénale de calcium diminue, quel que soit la cause de la maladie rénale, et pour des raisons qui, aujourd’hui encore, sont assez mal comprises.

En n, la cause la plus fréquente d’anomalie de la calciurie est certainement l’hypercalciurie idiopathique”. L’hypercalciurie permanente chez ces patients signi e que les entrées de calcium (principalement d’origine intestinale) sont élevées mais ne permet pas, en soi, de tirer des conclusions quant à l’état de la réabsorption tubulaire de calcium. La mesure directe du transport rénal de calcium chez ces patients a permis de montrer que la réabsorption tubulaire de ce cation est fréquemment diminuée (14), avec un défaut qui se situe possiblement dans la branche ascendante large de l’anse de Henle. En revanche, malgré des centaines de travaux portant sur le sujet, aucun mécanisme convainquant de ce défaut de transport n’a été découvert.

Tableau 1. Site et mécanisme des principales causes de modi cation du transport rénal de calciumSituation Site de modi cation du transport de calcium Mécanisme

Hyperparathyroïdie primitive BLATCD/TC

Augmentation de PCa

Augmentation de TRPV5

Hypoparathyroïdie BLATCD/TC

Diminution de PCa

Diminution de TRPV5

Hypercalcémie familiale bénigne BLA Augmentation de PCa

Hypocalcémie autosomique dominante BLA Diminution de PCa

Syndrome de Bartter BLA Diminution de Vte

Syndrome de Gitelman TCD ?

Insuf sance rénale chronique ? ?

Hypercalciurie idiopathique BLA ? ?

FHHNC BLA Diminution de PCa ?

BLA, branche large ascendante de l’anse de Henle ; FHHNC, hypomagésémie familiale avec hypercalciurie et néphrocalcinose ; PCa, perméabilité au calcium de la voie paracellulaire ; TCD/TC, tubule contourné distal/tubule connecteur ; Vte, différence de potentiel transépithéliale.

RÉSUMÉ

Le transport tubulaire rénal de calcium est, avec la résorption osseuse nette, un des deux déterminants immédiats de la calcémie. La connaissance des mécanismes assurant le transport épithélial de calcium et son contrôle sont de mieux en mieux, mais encore incomplètement compris. De même, les mécanismes responsables des anomalies de transport tubulaire rénal de calcium sont mieux connus, avec 2 exceptions notables : l’insuf sance rénale chronique et l’hypercalciurie idiopathique.

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Références

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[4] Riccardi D et al. Localization of the extracellular Ca2+- sensing receptor and PTH/PTHrP receptor in rat kidney. Am J Physiol 271: F611-622, 1996.

[5] Loupy A et al. PTH- independent regulation of blood calcium concentration by the calcium- sensing receptor. J Clin Invest 122: 3355-3367, 2012.

[6] Toka HR et al. De ciency of the calcium- sensing receptor in the kidney causes parathyroid hormone- independent hypocalciuria. J Am Soc Nephrol 23: 1879-1890, 2012.

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[8] Maruani G et al. Normocalcemic primary hyperparathyroi-dism: evidence for a generalized target- tissue resistance to parathyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab 88: 4641-4648, 2003.

[9] Watanabe H et al. Renal calcium handling in familial hypocalciuric hypercalcemia. Kidney Int 24: 353-357, 1983.

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[11] Hou J et al. Claudin- 16 and claudin- 19 interact and form a cation- selective tight junction complex. J Clin Invest 118: 619-628, 2008.

[12] Renkema KY et al. TRPV5 gene polymorphisms in renal hypercalciuria. Nephrol Dial Transplant 24: 1919-1924, 2009.

[13] Nicolet- Barousse L et al. Inactivation of Na- Cl cotrans-porter (NCC) gene is associated with high bone density through both renal and bone machanisms: analysis of patients with Gitelman syndrome and Ncc null mice. J Bone Miner res In press, 2005.

[14] Houillier P et al. Calciuric response to an acute acid load in healthy subjects and hypercalciuric calcium stone formers. Kidney Int 50: 987-997, 1996.

Rubrique réalisée avec le soutien institutionnel du laboratoire Genzyme.

À retenir– Le transport tubulaire rénal de calcium est un des 2 déterminants majeurs de la calcémie.– Le transport tubulaire rénal de calcium est contrôlé par plusieurs facteurs dont la concentration de PTH, qui l’active, et la concentration de calcium extracellulaire, qui l’inhibe via sa liaison au récepteur du calcium CaSR.– Les anomalies primitives de sécrétion de PTH ainsi que les pertes ou gain de fonction de CaSR sont des situations typiques de modi cation du transport tubulaire rénal de calcium qui modi ent la calcémie d’état stable.– En revanche, les mécanismes de l’altération du transport rénal du calcium qui survient au cours de l’insuf- sance rénale chronique et de l’hypercalciurie idiopathique sont à peu près inconnus.