les anomalies génétiques

1er cycle PCEM2 MI5 Gntique, reproduction et dveloppement Anomalies chromosomiques : gnralits

Anne Universitaire 2010-2011

Facult de Mdecine Montpellier-NmesG.LEFORT (Mise ligne 07/09/10 LIPCOM-RM)

AnomaliesAnomalies Chromosomiques

en Pathologie Humaine : GnralitsGnralits

DEFINITIONS (1) Anomalies constitutionnelles et acquises

- constitutionnelle prsente la naissance; accident avant la fcondation ( gamtes) ou dans les premires divisions du zygote.Ex. : trisomie 21- acquise anomalie somatique qui apparat secondairement durant la vie. Acquis par rapport au caryotype constitutionnelle En gnral lie au caryotype constitutionnelle. En gnral lie un processus de transformation maligne et limit lorgane concern.Ex. : t(9;22) de la leucmie mylode chronique

DEFINITIONS (2)

Anomalies constitutionnelles homognes ou enAnomalies constitutionnelles homognes ou en mosaques :- homogne anomalie prsente dans toutes les cellules examines (dun individu ou dun tissus)- en mosaque prsence de plusieurs populations cellulaires dans un tissus ou chez un individu issu d idun zygote uniqueEx. : caryotype lymphocytaire : 46,XX

caryotype sur fibroblaste : 47,XX,+21Ex. : caryotype lymphocytaire : mos 47,XXX / 46,XX




Cas particulier : chimre

Fusion post-zygotique de deux zygotes en un seul embryon : chimre ttragamtiqueembryon : chimre ttragamtique

Diffrent du chimrism sanguin : change de cellules sanguines entre deux jumeaux par

des anastomoses vasculaires placentaires( ex.transfuseurs-transfuss)

chimrism transplacentaire par transfert de cellules p pmaternelles et ftales (ex. microchimerism des cellules ftales dans le sang maternel)

thrapeutique : chimrism par greffe de cellules hmatopoietics (ex. greffe allogne dans les leucmies)

DEFINITIONS (3)

Anomalies chromosomiques quilibres ou Anomalies chromosomiques quilibres ou dsquilibres: dfinition relative au caryotype classique- quilibre pas de perte ni de gain de matriel gntique ( apparemment quilibre au caryotype classique)

dsquilibre perte ou gain de matriel- dsquilibre perte ou gain de matriel gntique (visible au caryotype classique) qui constitue une monosomie et/ou trisomie pour les rgions concernes

DEFINITIONS (4)

Anomalies de nombre et de structure Anomalies de nombre et de structure - de nombre nombre de chromosomes diffrents de 46 (dans lespce humaine) - de structure anomalie qui modifie la structure dun ou plusieurs chromosomesp

ANEUPLOIDIE ET POLYPLOIDIE

ANOMALIE DE NOMBRE (1)

No. Haplode n=23 (gamtes)No. Diplode 2n=46 (somatique)

Aneuplodie 2n +/- 1,2,3ex. 2n+1=47 trisomieex. 2n 1 47 trisomieex. 2n-1=45 monosomieex. 2n+2=48 ttrasomie

Polyplodie 3n=69 triplodie4n=92 ttraplodie




Les aneuplodies sont dues des accidents de la sgrgation pendant la miose ou mitose

ANOMALIE DE NOMBRE (2)ANEUPLOIDIE (1)

sgrgation pendant la miose ou mitose.

Toutes ne sont pas compatibles avec la survie.

Les accidents responsables des monosomies et trisomiessont galement frquentssont galement frquents.

Pour monosomies : pression slective ds aprs conceptionPour trisomies : survie dpend de la taille et du contenu gntique des chromosomes impliqus

Aneuplodie homogne : accident de sgrgation en


miose I ou II. Toutes ne sont pas compatibles avec la survie :

Autosomes : trisomies 13, 18, 21 : compatiblesmonosomie : non compatible

G i i X Y ibl Gonosomes : trisomies X et Y : compatiblesmonosomie X : compatiblettra et pentasomies X et Y : compatibles

Aneuplodie en mosaque (non homogne) : accident de sgrgation lors des mitoses post-zygotiques


( ou parfois accident miotique suivi dun sauvetage zygotique mitotique).

Autosomes : - trisomies en mosaques 8,9,20,22, sont compatibles avec la survie (en plus des 21,13,18)

- monosomie : non compatibleGonosomes : - trisomies, ttrasomies, pentasomies X et

Y sont compatibles avec la survie- monosomie : compatible pour X

Linactivation du chromosome X et le faible contenu gntique du chromosome Y jouent un rle dans la survie des aneuplodies des gonosomes

Principales tapes de la miose




ANEUPLOIDIE (homogne)MEIOSE et NON DISJONCTION MEIOTIQUE

MEIOSE I MEIOSE IIMEIOSE I MEIOSE II

ANEUPLOIDIE (mosaque)MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (1)

464745

ANEUPLOIDIE (mosaque) MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (2) Origines des trisomies




3n=69 chromosomes

ANOMALIE DE NOMBRE (5)POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE (1)

Prsence dun complment haplode en plusEn gnral : accident de la fcondationParfois : accident de la gamtogenseSlection naturelle : +++- 15% des anomalies chromosomiques des

avortements du 1er trimestre- rares 3n en diagnostic prnatal- 3n exceptionnel la naissance

2 types :

ANOMALIE DE NOMBRE (6)POLYPLOIDIE : TRIPLOIDIE (2)

2 types : - digynie : n pat +2n mat- diandrie : n mat+2n pat

Phnotype variable selon lorigine maternelle ou paternelle du lot supplmentaire.ou paternelle du lot supplmentaire.

Rle de lempreinte parentale

ISCN : 69,XXX ou 69,XXY ou 69,XYY

Fcondation dun uf n par deux spzodes n + n

ANOMALIE DE NOMBRE (7)POLYPLOIDIE : DIANDRIE

Fcondation d un uf n par deux spzodes n + n Plus rarement : fcondation dun uf par un

spermatozode diplode 2n 69,XYY ou 69,XXY ou 69,XXX Phnotype : placenta hypertrophique et

ltik timultikystique Rle du gnome paternel dans le dveloppement

du placenta

Fcondation dun uf diplode 2n par un

ANOMALIE DE NOMBRE (8)POLYPLOIDIE : DIGYNIE

Fcondation d un uf diplode 2n par un spermatozode n

Fcondation dun uf n ayant retenu son globule polaire n par un spermatozode n

Pas de rle de lge maternel 69,XXX ou 69,XXY Phnotype : retard de croissance svre ; placenta

hypotrophique Rle du gnome maternel dans le dveloppement

embryonnaire prcoce




Les 3 principales voies de la triplodie

4n=92 chromosomes

ANOMALIE DE NOMBRE (9)POLYPLOIDIE : TETRAPLOIDIE

4n=92 chromosomes Endomitose : duplication de lADN non suivie

dune division cellulaire cytoplasmique Non viable

Cassure(s) de lADN suivie dune rparationanormale (change, perte, inversion,) qui

ANOMALIE DE STRUCTURE (1)

produit un recollement anormal (translocation,dltion, inversion,)

Alatoire mais il existe certaines rgionsprfrentielles (anomalies rcurrentes)

Equilibre ou dsquilibre U 2 l i h ( i t Un, 2 ou plusieurs chromosomes (remaniementschromosomiques complexes)

Familial (anomalie quilibre) ou de novo (leplus souvent pendant la miose masculine)




UN SEUL CHROMOSOME


UN SEUL CHROMOSOME

Dltion (del) Inversion (inv) Duplication (dup)Duplication (dup) Isochromosome (i) Anneau (r pour ring )

Une dltion rsulte dune cassure chromosomique avecperte du segment distal ( dltion terminale ) ou de deux

ANOMALIE DE STRUCTURE (3)DELETION

perte du segment distal ( dltion terminale ) ou de deuxcassures sur un mme bras avec perte du segmentintercalaire ( dltion interstitielle ou intercalaire ).

Une dltion est une anomalie chromosomiquedsquilibre qui entrane une monosomie partielle.

La dltion est le plus souvent de novo cest--dire,absente chez le parent, et se produit au moment de lamiose chez lun des parents.

Nomenclature ISCN : del(5)(q14q34).




Une inversion rsulte de deux cassures sur un mmechromosome suivies de recollement aprs inversion dusegment intermdiaire

ANOMALIE DE STRUCTURE (4)INVERSION

segment intermdiaire.

Linversion est paracentrique si les points de cassure sontlocaliss sur un mme bras chromosomique.

Linversion est pricentrique si les points de cassure sontlocaliss de part et dautre du centromrelocaliss de part et d autre du centromre.

Linversion est une anomalie quilibre mais entraine desdifficults dappariement la miose.

Nomenclature ISCN : inv(3)(p13p21) ou (p13q21)

1 1

2 2

3

3

4 4

5

6

5

66 6

Inversion paracentrique

1 1

23

2

4 45

41

1

53

2

2 6

3 4 65

6 635


Boucle dinversionau cours de la miose

43

1

2

12

Gamte normal porteur de linversion quilibre

41

1

53

2

2 6

3 4 65

Crossing-over en dehors de la boucle dinversion

3456

345

6Gamte normal




1 1

23

2

4 45

41

1

53

2

2 6

3 4 65

Boucle dinversion

5

356 6


41 5

32 3 4 65

12

64

Fragment acentrique3

1 Crossing-over lintrieur de la boucle dinversion

1

1

52

2 665

254

1

63

Chromosome dicentrique BLOCAGE DE LA MEIOSE

3

1 1

23

2

4 45

41

1

53

2

2 6

3 4 65

B l di i356 6


Boucle dinversion

434

1 1

2 2


1

1

52

2 6

3 4 653

34 456

5

6Gamte normal Gamte normal porteur de linversion quilibre

1 1

2 2

3

5

4 3

5

6

4

66 6

Inversion pricentrique

Daprs C. Abadie

41

1

53

2

2 6

3 4 65

1 123

2

54 35

4

Boucle dinversionau cours de la miose

1

2

12

43


556 6

4356

543

6

41

1

53

2

2 6

3 4 65

Crossing-over en dehors de la boucle dinversionGamte normal porteur

de lanomalie quilibreGamte normal

Daprs C. Abadie




1 123

2

54 35

4

41

1

53

2

2 6

3 4 65

Boucle dinversion

41 5

32 3 4 6


556 6

au cours de la miose

124

12

3


1

1

52

2 64 6

5Chromosome dicentrique

Fragment acentrique

BLOCAGE DE LA MEIOSE

654

6

5

3

Daprs C. Abadie

1 123

2

54 35

4

41

1

53

2

2 6

3 4 65

Boucle dinversion

1 123

24


556 6

au cours de la miose

433


3

54 356

4

6Gamte normal Gamte normal porteur de linversion quilibre

1

1

52

2 6

3 4 65

Daprs C. Abadie

Une duplication se dfinit comme la rptition une ouplusieurs fois dun segment de chromosome.

ANOMALIE DE STRUCTURE (5)DUPLICATION

Le segment dupliqu peut tre :- dans la mme orientation que le segment dorigine

cest une duplication directe (en tandem),- invers 180 par rapport au segment d origine

cest une duplication indirecte ( en miroir ).

Une duplication est une anomalie chromosomiquedsquilibre.

Nomenclature ISCN : dup(2)(p14p23) ; dup(8)(p23p21)




Un isochromosome est un chromosome anormal form dedeux bras longs ou de deux bras courts dun mmechromosome avec perte de lautre bras

ANOMALIE DE STRUCTURE (6)ISOCHROMOSOME

chromosome avec perte de l autre bras.

Il peut avoir un centromre (monocentrique) ou deuxcentromres (dicentrique ) selon le mcanisme de saformation

Un isochromosome est une anomalie chromosomiqueUn isochromosome est une anomalie chromosomiquedsquilibre.

Nomenclature ISCN : i(X)(p10) ou i(X)(q10).

i(X)(q10)

Exemple dun isochromosome du chr. 5p (mosaque)




Un chromosome en anneau rsulte dune cassure chaque

ANOMALIE DE STRUCTURE (7)CHROMOSOME EN ANNEAU

extrmit dun chromosome suivie par un recollement avec pertedes segments distaux.

Un anneau est une anomalie dsquilibre, le plus souvent denovo.

Un anneau est une structure instable en mitose et lors de lagamtogense.

Nomenclature ISCN : r(16)(p13q22)


Portant sur deux ou plusieurs chromosomes :

Translocations rciproques

Translocations Robertsoniennes




Surtout les translocations quilibres Frquence globale de ~1/500-1/600 c..d. un couple

sur 250-300


sur 250 300 Impliquent le plus souvent deux chromosomes mais

parfois plus complexes Consquence : risque variable de dsquilibre pour

la descendance +++ conseil gntique Dpistage : p g- enfant avec association RM + syndrome

polymalformatif, reconnaissable ou non (ex. : T21)- avortements rptition- hypofertilit ou strilit masculine

Les translocations rciproques se caractrisent par deuxcassures sur deux chromosomes diffrents et

ANOMALIE DE STRUCTURE (10)TRANSLOCATION RECIPROQUE (1)

recollement aprs change des segments distaux. Peuvent impliquer nimporte quel chromosome Dans la majorit des cas, une translocation rciproque

est apparemment quilibre et le phnotype delindividu porteur est normal.Ell t t i d Elles sont transmises ou de novo

Parfois phnotype anormal et translocationapparemment quilibre : possibilit de dltion ouduplication au niveau du point de cassure, cassure dansun gne de structure, effet de position,

La frquence des translocations rciproques est de


La frquence des translocations rciproques est de1/1200 dans la population gnrale cest--direconcerne 1/600 couple.

Nomenclature ISCN: t(2;6)(p13;q32) : t suivi des2 chromosomes impliqus spars par ; et ( ) suivi2 chromosomes impliqus spars par ; et ( ) suivides points de cassures spars par ; et ( ).

TRANSLOCATION RECIPROQUE




SEGREGATION DUNE TRANSLOCATION RECIPROQUE

Les translocations rciproques sont responsablesd li d l d ti l t l ti


danomalie de la reproduction car les translocationsempchent le droulement normal de la miose.

Les translocations rciproques peuvent tre responsablesde strilit, dinterruptions de grossesse spontanesrptes ou de la naissance dun enfant polymalform.

Au moment de la miose, lors de lappariement deschromosomes, les chromosomes transloqus vont formerun ttravalent ce qui entrane des difficults de sgrgation.

La sgrgation miotique dune translocation rciproque


La sgrgation miotique d une translocation rciproquepeut se faire de diffrentes manires.

La sgrgation alterne produit un gamte normal et ungamte porteur des 2 chromosomes remanis par lat l ti A f d ti b tit btranslocation. Aprs fcondation, on aboutit un embryonnormal, avec un caryotype normal ou porteur de latranslocation.

La sgrgation adjacente 1 aboutit un gamte porteur dun


chromosome normal dune paire transloque et unchromosome anormal de lautre paire transloque. Aprsfcondation de ce gamte, on a une duplication partielle etune dltion partielle. Lenfant natre est porteur dunetranslocation dsquilibre et prsente des anomalies.

Exemple : t(2;6)(p13;q21) Sgrgation adjacente 1 : 2 transloqu et 6 normal /

6 transloqu et 2 normal.





La sgrgation adjacente 2 aboutit un gamte porteurLa sgrgation adjacente 2 aboutit un gamte porteurdun chromosome remani dune paire transloque et unchromosome homologue normal. Aprs fcondation de cegamte, on a une duplication partielle et une dltionpartielle. Lenfant natre est porteur dune translocationdsquilibre et prsente des anomalies.

Exemple : t(2;6)(p13;q21) Sgrgation adjacente 2 : 2 transloqu et 2 normal /

6 transloqu et 6 normal.

Slection naturelle postzygotique par avortement


CONSEIL GENETIQUEp yg q p

spontan. Risque davortement spontan : fonction de la

taille des morceaux et des chromosomes concerns= un lment important du conseil gntique et delindication et du mode du diagnostic prnatal.

Serveur HC Forum : apprcie partir dudiagramme du pachytne de la translocation lerisque de dsquilibre terme.

DONNEES HCForum




q11.1 q21.2




Une translocation Robertsonienne se dfinit comme la

ANOMALIE DE STRUCTURE (17)TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE (1)

fusion centrique (prs du centromre) de 2 chromosomesacrocentriques (13,14,15,21,22).

La translocation porte les 2 bras longs des chromosomesimpliqus (squences codantes) avec la perte dune partiedes bras courts (htrochromatine, ADN satellites).

Lindividu porteur de la translocation estphnotypiquement normal car il ny a pas de perte dematriel gntique.




Fusion de 2 chr. acrocentriques

Translocation robertsonienne

13 13

14 +++

15

Groupe D

21 +++

22

Groupe G

Un caryotype avec une translocation Robertsoniennequilibre a 45 chromosomes: 45,XX,der(14;21)(q10;q10)


Un caryotype avec une translocation Robertsoniennedsquilibre a 46 chromosomes : trisomie 46chromosomes.

Risque pour la descendance : risque dune trisomie parmalsgrgation miotique du chromosome transloqu.malsgrgation miotique du chromosome transloqu.

Le gamte sera porteur du chromosome transloqu,(exemple:der(14;21)) et dun chromosome 21. Aprsfcondation, on aura un embryon avec une trisomie 21 et46 chromosomes. De mme, il y a risque dune trisomie 13secondaire une translocation der(13;14).




Conseil gntique : dpend des chromosomes


CONSEIL GENETIQUE

Conseil gntique : dpend des chromosomesimpliqus et du parent porteur.

EXEMPLES: 45,XX,der(14;21)mat = risque T21 ~15% 45,XY,der(14;21)pat = risque T21~ 2% 45,XY,der(13;14)mat/pat = risque T13~1-2% 45,XX,der(13;13) = risque T13 100% !! car

translocation entre chromosomes homologues

t(14;21)

Normal Normal T21 Ltal Ltal Ltal




Chromosomes surnumraires


Chromosomes surnumraires Insertion Remaniements chromosomiques complexes

au moins 3 cassures impliquant au moins 3chromosomes

Nocentromeres




BASES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS CHROMOSOMIQUES RECURRENTS(1)

Rptitions segmentaires ou duplicons ou LCR ( Low Copy Repeats):( py p )

blocs dADN (1 400 kb) prsents en plusieurs copies dans le gnome constituent 5% du gnome humain homologie de squence trs leve ( > 95% )homologie de squence trs leve ( > 95% ) distribution ingale dans le gnome nombreux dans rgions pricentromriques et

subtlomriques

BASES MOLECULAIRES DES REMANIEMENTS CHROMOSOMIQUES RECURRENTS(2)

Forte homologie de squence des duplicons favorise la recombinaison homologue non allliquela recombinaison homologue non-alllique (NAHR):

- entraine un remaniement (duplication, dltion, inversion, ) des segments gnomiques au niveau des duplicons

- explique la rcurrence des p qdsordres gnomiques:

certaines maladies mendliennes, syndromes de gnes contigus, remaniements intrachromosomiques.

I i T l ti

Dltion et ringDuplications et dltions complmentaires

A. Recombinaison entre rptitions non-allliques directes sur chr. homologues

B. Recombinaison entre rptitions non-allliques directes sur chromatides surs

C. Recombinaison entres rptitions directes en diffrents sites au sein dune mme chromatide

D. Recombinaison entre rptitions inverses au sein dune mme chromatide

E. Recombinaison entre chromosomes non homologues

Inversions Translocations




Exemples de dsordres gnomiques

Les syndromes de gnes contigus : dosage gnique anormal

Syndromes de gnes contigus et dsordres gnomiques(1)

I - Structurel : microdltion/duplication chromosomiquesII - Fonctionnel : disomie uniparentale

I - Microremaniements chromosomiques De petite taille (




Syndromes de gnes contigus et disomie uniparentale(3)

Dosage gnique anormalI - Structurel : microdltion/duplication

II - Fonctionnel : disomie uniparentalepII - Disomie uniparentale et empreinte parentale

En gnral : contribution bi-parentale deschromosomes de chaque paire (un chromosome de lamre et un chromosome du pre)

Exceptionnellement les deux chromosomes dune pairei t d t t ib ti dproviennent dun mme parent non contribution de

lautre parent = disomie uniparentale Souvent pas de consquences Parfois rvlation dune maladie rcessive ou

pathologie si des gnes sont soumis empreinte

Situations chromosomiques et Disomie Uniparentale

Certains anomalies chromosomiquesconstituent des situations risque deconstituent des situations risque dedisomie uniparentale Mosaques chromosomiques, Translocation Robertsoniennes, Petits chromosomes surnumraires.

Exemple : translocation Robertsonienne 14;21

ANEUPLOIDIE (mosaque) MITOSE et NON DISJONCTION MITOTIQUE (2)




Exemples de dsordres gnomiques Ne pas confondre avec une anomalie Sans consquence phnotypique reconnue

Transmission familiale comme un trait autosomique

Polymorphismes chromosomiques

Transmission familiale comme un trait autosomique dominant

Pas denqute chromosomique familiale Exemple:

Inversion pericentrique du chromosome 9 : chez 1% de la populationL d b l d h Y Longueur du bras long du chromosome Y

Longueur et morphologie des bras courts des chromosomes acrocentriques

Taille de constriction secondaire des chromosomes 1,9,16, 1qh+

~ 20% ovocytes aneuplodes (% variable avec lge

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES ET SELECTION NATURELLE

20% ovocytes aneuplodes (% variable avec l ge maternel)

~ 10% spermatozodes~ 30% des conceptions ~ 50% des embryons Jour 3 (mosacisme +++)

10% d f d i i~ 10% des ftus du premier trimestre ~ 0,4% des nouveaux-ns ont une anomalie chromosomique

dsquilibre (variable en fonction de la rsolution de la mthode cytogntique)

15-20% des grossesses recenses se terminent par

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES INCIDENCE

15-20% des grossesses recenses se terminent par une fausse couche.

60% des avortements spontans du premier trimestre ont une anomalie chromosomique..

Lincidence des anomalies chromosomiques la conception est de 30%conception est de 30%.

Lincidence des anomalies chromosomiques la naissance est de 0,4-1%.




Anomalieschromosomiques

Avortements spontansIncidence

(% du total)

A termePour 1000naissances

*

Total

Trisomie 13Trisomie 16

215

0,08 1,4

Trisomie 18Trisomie 21Autres

3525

0,151,2

Sexe fminin 45,X47,XXX

Sexe masculin 47,XXY

20 0,31,11,2

1,4

2,547,XYY 1,2

TriplodieTtraplodieAutres

15510

AN structure dsquilibresChr. Marqueurs surnumraires

0,30,4

* Hook (1992) et Jacobs et al. (1992)

ANOMALIES CHROMOSOMIQUESA TERME ( Cytogntique classique)

Anomalies dsquilibres 4 = 1/250

Anomalies de structure quilibres 4,3

TOTAL 8,3 = 1/120

ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DESEQUILIBREESET TRADUCTION CLINIQUE

Autosomes Retard mental Dysmorphie Malformation (s) Souvent retard de croissance

Gonosomes Pas de retard mental Pas de retard mental Retard de croissance et malformation (s) seulement

45,X Parfois strilit Parfois anomalies du dveloppement

Cas particulier : traduction clinique dans les mosaques

Les consquences phnotypiques des anomaliesh i d d t dchromosomiques en mosaque dpendent de

plusieurs facteurs difficiles apprcier au caryotype: % de cellules anormales distribution tissulaire des cellules anormales moment de survenue de lanomalie

Pas de relation directe entre les % tissulairesapparents et la gravit du phnotype : attention aupronostic en diagnostic prnatal




DE lANOMALIE CHROMOSOMIQUE AU PHENOTYPE

Anomalies apparemment quilibres des tautosomes :

Le plus souvent pas de traduction phnotypique mais risque variable pour la descendance

Parfois traduction clinique

Parmi les mcanismes pouvant expliquerlapparition des anomalies du phnotype:l apparition des anomalies du phnotype:

Effet de dosage gnique pour des gnes dosagesensitif

Cassure dans un gne fonctionnel Effet de position Empreinte parentale

Indications du caryotype constitutionnel (1)

Pr-implantatoireA t i F Autoris en France

Actuellement 3 centres Agrs Indications limites en France : remaniement chromosomique de structure chez un des

parents (surtout translocations rciproques et Robertsoniennes)

diagnostic de sexe dans certaines situations prcises

Prnatal :


Prnatal : Antcdent chez le couple dun enfant avec une

anomalie chromosomique Remaniement de structure chez un parent Signes dappel chographiques +++ Signes dappel biologiques +++ : risque

combin au premier trimestre




Dcs en priode prinatale


Nouveau n : Mort n Tableau clinique vocateur dun syndrome connu

(phnotype T21,13,18, syndrome microdltionnel,) Syndrome dysmorphiquey y p q Malformation (unique mais surtout multiples) Dficit neurologique Ambigut sexuelle

Enfance :Retard psychomoteur


Retard de croissanceDysmorphieMalformationsSurtout : associations de ces signes +++

Adolescence :Retard de croissanceRetard pubertaireHypogonadisme

Adultes :Enqute pour anomalie chromosomique familiale


Antcdents de pertes ftales et/ou malformations rcurrentesParents d un enfant porteur dune anomalie chromosomiqueBilan dinfertilit de couplepFausses couches spontanes rptition (>3)Azoospermie ou oligospermieAmnorrhe primaire ou secondaireDons (ovocyte ou sperme)

Anomalies cytogntiques des hmopathies malignes

Prlvement : mdullaire ou sang blastique pour lesPrlvement : mdullaire ou sang blastique pour les leucmies; ganglionnaire pour les lymphomes

Anomalies :Acquises : limites aux cellules malignesClonales : 2 cellules avec une mme anomalie surnumraire ou

d t tde structure 3 cellules avec la perte dun mme chromosomePrimaires ou secondairesNon-alatoires




Intrt clinique dans la prise en charge du patient

Diagnostic : anomalies primaires sont un critre declassement des hmopathies

Ex. chromosome Philadelphie ou Ph : t(9;22)(q34;q11) : affirme le diagnostic deLeucmie Mylode Chronique (LMC)

Pronostic : la cytogntique apporte un paramtrepronostic et un lment de choix thrapeutique

Ex. LAL de lenfant : mauvais pronostic si Ph, t(4;11) ou t(1;19)Ex LAM : bon pronostic si inv(16) ou t(8;21)Ex. LAM : bon pronostic si inv(16) ou t(8;21)

Suivi : la cytogntique tmoigne de lvolution de lamaladie et lefficacit du traitement

Ex. Mauvais pronostic li lapparition danomalies clonales pendantlvolution dune LMC (+Ph,+8,iso17,-Y) ou bon pronostic li ladisparition du chromosome Ph

Intrt dans la connaissance de la maladie

Exemple de la LMCAu niveau molculaire, translocation dune grande

partie du proto-oncogne c-abl situ en 9q34 sur la rgion du point de cassure BCR en 22q11. La fusion de abl et la partie 5 de bcr donne un gne d f i d lARN d 8 5kb d ide fusion dont lARNm de 8,5kb traduit en protine chimre avec une activit tyrosine-kinase augmente. Possibilit thrapeutique par anti-tyrosine kinase.

les anomalies génétiques

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