Traitementsneoadjuvantsdanslescancersdusein

SylvieGiacche6Centredesmaladiesdusein

HôpitalsaintLouis

Lirel’ar)cledewanglopeznaboltz2015

Tumeurs localement avancées

•  Tumeurs non accessible à un traitement chirurgical d’emblée

•  Deux présentations

– Cancer du sein localement avancé « négligé » T4: extension à la peau, à la paroi thoracique

– Cancer du sein inflammatoire

Tumeurs localement avancées

•  Tumeurs dont le traitement chirurgical initial ne peut être conservateur – Tumeurs > 5 cm: T3 – « Gros T2 » – T4: extension à la peau, à la paroi thoracique

Traitement néoadjuvant

(chimiothérapie et /ou hormonothérapie)

Chimiothérapie néoadjuvante

•  Impact favorable de la chimiothérapie dans ces situations a conduit à

traitement des cancers du sein à un stade plus précoce

BUT

•  Augmenter la survie sans progression et / ou la survie globale

•  Augmenter le taux de conservation

mammaire

Evaluation de la réponse à la chimiothérapie néoajuvante

•  Réponses cliniques difficiles à évaluer et difficilement comparables d’une étude à une autre

•  Mammographie + échographie •  IRM +++ valeur prédictive d’une réponse

histologique semble mauvaise (30 % de faux negatifs)

•  •  Pet scan +++: réponse métabolique (variation du

SUV max)

Réponse à la chimiothérapie néoadjuvante

Réponse complète histologique (pCR) Différentes évaluations de la réponse histologique

comparaisons difficiles

Plupart des « anciennes »études Réponse au niveau du sein, pas au niveau des ganglions

LES ÉTUDES

Métaanalyse de 9 essais randomisés comparant chimiothérapie néoadjuvante vs CT adjuvante

Série Pts Stades RCC (%) p CR (%) Suivi

Semiglazov 137/134 T1-3 N0-1 12.4 29 5

Mauriac 134/138 T2-3,N0-1 33 ND 10

Scholl 191/190 T2-3,N0-1 30 ND 8.5 (54 M)

Scholl 207/207 T2-3, N0-1 13 ND 105 M

Powles 105/107 T1-4,N0-1 19 10 % 5

Makris 309 T0 – 4, N0-1 22 7 % 48 m

Avril 272 T2-3, N0-1 33 ND 124m

Van der Hage (EORTC)

350/348 T1c-T4b,N0-N1

6.6 3 4

Wolmark NSABPB18

760/763 T1-T3, N0-N1 36 13% 5

D. Mauri, et al: Neoadjuvant versus Adjuvant systemic treatment in breast cancer: a metaanalysis. JNCI, 97, 3, 2005

RCC: reponse clinique complète, pCR: reponse histologique complète

Métaanalyse Resultats

•  Pas d’avantage en survie sans progression ni survie globale

•  La chimiothérapie néoadjuvante est associée avec un

risque augmenté de rechute locale surtout si traitement local par radiothérapie exclusive

•  Hétérogénéité des taux de réponses complètes

cliniques (7-65 %) des taux de réponse histologiques (4-29 %)

D. Mauri, et al: JNCI, 97, 3, 2005

Les grands essais NSABP B18 et B27

LesgrandsessaisNSABPB18etB27

NSABP B18 (1523 ptes) Chirurgie suivie de AC X4

VS ACX4 suivi de chirurgie Réponse complète histologique (RCH ou pCR) = 13 % Augmentation du risque de rechute locale chez patientes Geste initial = mammectomie (15,9 % vs 9,9 %) Surtout chez ptes < 50 ans

NSABP B25 (718 VS 1490 ptes)

•  AC X4 + Taxotere suivi de chirurgie (718 )

VS

•  ACX4 suivi de chirurgie puis Taxotere (1490)

•  pCR = 25 %vs 13 %

NSABP: réponse histologique

•  9 % de réponse histologique complète •  4 % avec in situ résiduel sans tumeur

infiltrante = 13 % de pCR •  Nombre de patientes N-: 41 % (bras neoadj)

vs 57 % (bras adj) (p< 0.05)

Actualisation des donnés à 9 ans Survie sans progression Survie Globale

Néoadjuvant Adjuvant Néoadjuvant Adjuvant

≤ 49 ans 55 % 46 % 71 % 65 %

> 50 ans 56 % 60 % 67 % 75 %

Augmentation du risque de rechute locale chez patientes Geste initial = mammectomie (15,9 % vs 9,9 %)

Surtout chez ptes > 50 ans

Wolmark N et al; JNCI, 2001, 30: 96-102

Rastogi, P. et al. J Clin Oncol, 26778-785 , 2008

Résultats sur la survie à 16 ans des études B-18

Rastogi, P. et al. J Clin Oncol; 26:778-785 ,2008

Survie selon la réponse complète histologique (NSABP B18 et B27)

Rastogi, P. et al. J Clin Oncol; 26:778-785 ,2008

Néoadjuvant vs adjuvant Ce que nous avions appris …

3 mois Préop

(anthracyclines)

3 mois Postop

(anthracyclines) =

La réponse histologique Peut être un facteurprédictif de survie++

Réponse complète histologique

1

2

Utilisation de nouvelles molécules pour obtenir plus de réponses histologiques complètes

NASBP B-27 : Modalités Thérapeutiques

Cancer du Sein opérable

Randomisation

I II III

AC x 4 Tam X Ans

AC x 4 Tam X 5 Ans

AC x 4 Tam X 5 Ans

Chirurgie Docetaxel x 4 Chirurgie

Chirurgie Docetaxel x 4

NSABP B-27 : Réponse pathologique (pCR)

p < 0.001

AC Taxotere (718 pts)

AC (1 492 pts)

3.9%

9.8%

Pas de Tumeur Non-Invasif

6.9%

18.7%

13.7% 25.6%

20%

10%

0

30%

Bear H: San Antonio, 2001

NSABP B-27 : Ganglions Positifs

48.5%

p < 0.01

AC (1 492 pts)

AC Taxotere (718 pts)

80%

60%

40%

20%

0

40.5%

NSABP B-27 : Chirurgie Conservatrice

p = 0.70

61% 63%

80%

60%

40%

20%

0 AC

(1 492 pts) AC Taxotere

(718 pts)

Rastogi, P. et al. J Clin Oncol, 26778-785 , 2008

Résultats sur la survie à 16 ans des études B-18 et B-27

NSABP B-27: Conclusion

En préopératoire, l’addition de Taxotère après chimiothérapie par Doxorubicine-Endoxan

réduit de façon significative l’incidence de rechute locale. (p : 0,0034).

§  n’affecte pas la la survie sans metastases ni la survie globale,

La survie sans rechute semble améliorée chez les patientes ayant une réponse clinique partielle après Doxorubicine-Endoxan et qui reçoivent 4 cures de chimiothérapie avec du Taxotère (p : 0, 007)

Bear HD et al; J Clin Oncol. 2006, 24(13):2019-27. Bear HD et al; J Clin Oncol. 2006, 24(13):2019-27.

En 2017, Pourquoi la chimiothérapie néoadjuvante, pour qui?

•  Testerlasensibilitéàlachimiothérapieentempsréel(clinique,histologique)etmieuxconnaîtrelabiologiedelatumeur

•  PermeFreunechirurgieconservatrice(conserva)onmammaireini)alementimpossibleouaméliora)ondurésultatesthé)quefinal)

•  Testerdenouvellesmoléculesetdenouvellesassocia)ons……avecdesréponsesplusrapides(etàmoindrecoût)qu’enadjuvant

Définition Réponsecomplètehistologique

Absencedecancerinfiltrantdansleseinetdanslesganglions(persistancedecarcinomeinsitu=

pCR)

CortazarP,etal.Pathologicalcompleteresponseandlong-termclinicalbenefitinbreastcancer:theCTNeoBCpooledanalysis.Lancet2014;384:164e72.

LetauxdeRChistologiquevariedefaçonimportanteenfoncJondutypetumoral

LuminalA(N=572) LuminalB(HER2-)(N=211) (N=281)

LuminalB(HER2+)HER2+(non-luminal)(N=178)

Triple-negaJveN=362)

40

35

30

25

20

15

1050

RCH(%)

UntchM,etalJClinOncol.2010,Apr20;28(12):2024-31

RÉPONSECOMPLÈTEHISTOLOGIQUE=ÉLÉMENTPRÉDICTIFDELASURVIEÀLONGTERME?«GOODSURROGATEDELASURVIE»

Ledébatcon)nueen2017….

Rastogi, P. et al. J Clin Oncol; 26:778-785 ,2008

Survie selon la réponse complète histologique (NSABP B18 et B27)

Rastogi, P. et al. J Clin Oncol; 26:778-785 ,2008

Prognostic impact of pathologic complete response (pCR) on disease-free survival (DFS) in 4,193 patients according to breast cancer intrinsic subtype.

von Minckwitz G et al. JCO 2012;30:1796-1804

withluminalA– luminalB,HER2neg luminalB,HER2pos

luminalB,HER2negTNHER2-posi)ve(nonluminal

Patricia Cortazar et al; The Lancet, Volume 384, Issue 9938, 2014, 164 - 172

Métaanalysede12essaisnéoadjuvantsBUT:pCRindicateurdesurvie

Patricia Cortazar et am; The Lancet, Volume 384, Issue 9938, 2014, 164 - 172

Association between pCR and event-free survival, by breast cancer subtype pCR=pathological complete response. HR=hazard ratio.

Patricia Cortazar ; The Lancet, Volume 384, Issue 9938, 2014, 164 - 172

ER+

HER2+++

TN

Méta-analysedelaFDA

•  LapCR:critèredejugementintermédiairepermetl’enregistrementdenouvellesmoléculesthérapeu)ques

Chirurgieaprèschimiothérapienéoadjuvante

Chirurgie après la chimothérapie néoadjuvante

•  La chimiothérapie néoadjuvante peut « permettre une chirurgie conservatrice » chez une patiente chez qui elle n’était pas possible initialement......

•  Repérage de la tumeur initiale…..

•  Bonne appréciation tumorale initiale •  Eliminer une tumeur bifocale (IRM initiale, Pet scan)

•  Etude ganglionnaire…place du sentinelle

PlutôtNONPasde

consensus..études

ExploraJonganglionnaireaprèschimiothérapie

•  CurageaxillairesienvahissementiniJal(prouvéounonhistologiquement)

•  ChezlespaJentesN0:– PlacedusenJnelle?

•  PlutôtNONmaissibonneexplora)onaxillaire(echographieaxillaireaveccytoponc)onoumicrobiopsie;petscan..)possible

•  Etudesencours– SenJnelleavantlachimiothérapie?

•  études

RecommandaJonsNCCN(exploraJonaxillaireaprèschimiothérapie)

RecommandaJonsNCCN(exploraJonaxillaireaprèschimiothérapie)

RÉPONSE INITIALE À LA CHIMIOTHÉRAPIE GUIDE T-ELLE LE TRAITEMENT ULTÉRIEUR ?

Essai Gepartrio

Evaluation finale / Chirurgie

4 cycles de TAC (321 ptes)

4 cycles de navelbine + capecitabine (301 ptes)

Toutes les Patientes

(2090 ptes))

2 cycles

Première Phase

4 (704) ou 6 (686) cycles de TAC

Seconde Phase

Randomisation

.

TAC.

pCR:5,3%vs6%

Von Minckwitz, JNCI, 100, 2008

Essai Gepartrio (2)

Répondeurs

4TACRépondeurs

6TAC

Nonrépondeurs

4TAC

NonrépondeursNavelbinexeloda

NombrePaJentes

704 686 321 301

pCR

21% 23% 5,3% 6%

Chirurgieconservatrice

67,5% 68,5% 184(57%) 180(59,8%)

Disease-free and overall survival in (A, B) responding, (C, D) nonresponding, and (E, F) all patients comparing response-guided with conventional chemotherapy.

von Minckwitz G et al. JCO 2013;31:3623-3630

Répondeurs

NonRépondeurs

TouslespaJentes

Forest plot for disease-free survival comparing response-guided with conventional chemotherapy in subgroups.

von Minckwitz G et al. JCO 2013;31:3623-3630

Conclusion Ø  1) Chez les non répondeurs, pas d’intérêt des

nouvelles molécules…. Ø  Chez les répondeurs, pas d’effet d’addition de

cures…..de 8 cures/ 6 cures Ø  2) Meilleure DFS quand changement de

traitement (intensification et changement de molécules). Ø  Cette approche bénéficie plus aux patientes

ayant un KS RH+ Ø  Stratégie ???va changer…

Maladie résiduelle après chimiothérapie néo-adjuvante ?

•  Intérêt d’une chimiothérapie « adjuvante » après chimiothérapie néo-adjuvante si maladie résiduelle (N+) ?

•  Peu de données

Chimiothérapie « adjuvante » après chimiothérapie néo-adjuvante, Etude MD

anderson,

•  193 ptes traités par vincristine, doxorubicine, cyclophosphamide (VAC, 3 cures); 12 % de pCR.

•  Si tumeur résiduelle > 1 cm3

VAC 5 cures Vinblastine, metho, 5-FU; VMF 5 cures

PFS et OS « tendance » à être plus élevé avec VMF (non significatif)

………

Thomas E. et al, JCO,22, 2004,

Chimiothérapie néoadjuvante des cancers du sein HER2+++

RôleduTrastuzumabennéoadjuvant

NombreuseétudesdephasesII,avecdestauxdepCRentre18et47%

Disease-freesurvivalofrandomizedstudypopulaJon(100%vs85%).

•  pCR:25%groupechimioseule

•  pCR:67%groupechimio+Hercep)ne Buzdaretal.ClinCancerRes,2007,13(1):228.

•  164 patientes HER 2 +++ 4 cures de Taxol (225 mg/m2 en perfusion de 24 heures) suivies de 4 cures de FEC 60 avec ou sans Herceptin hebdomadaire pendant 24 semaines.

•  L’essai a été arrêté précocement par le comité de surveillance après l’inclusion de 42 patientes du fait de la supériorité du bras avec Trastuzumab

EvaluaJonduTrastuzumabennéoadjuvant,PremieressaiphaseIIrandomisé

Etude NOAH HER2-posiJveLABC(IHC3+orFISH+)

H+AT/3semx3cycles

AT/3semx3cycles

AT/3semx3cycles

HER2-negaJveLABC(IHC0/1+)

H+T/3semx4cycles

T/3semx4cycles

T/3semx4cycles

H/3semx4cycles+CMF/4semx3cycles

CMF/4semx3cycles

CMF/4semx3cycles

Chirurgiepuisradiothérapie Chirurgiepuisradiothérapie Chirurgiepuisradiothérapie

Hpoursuivi/3semjusqu’à52sem

AT:Doxorubicine60mg/m2+PACLITAXEL150mg/m2J1-J21qW3T:PACLITAXEL175mg/m2J1-J21qW4H:TRASTUZUMABaLespa)entesRH+recevrontdutamoxifèneenadjuvant GianniL.etal.Lancet2010;375:377-84

EtudeNOAHRéponsecomplètepathologiqueenITT

50

40

30

20

10

0

p=0,002

p=0,029

AvecH SansH

HER2négaJfHER2posiJf

%depa

Jents 43%

23%17%

GianniL.etal.Lancet2010;375:377-84

Pts Evènements

HR 95% CI p

H + CT 115 17 0.65 0.34-1.2

3 0.18

CT 112 22

EtudeNOAH

Surviesansévénements Survieglobale

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 6 12 18 24 30 36 42

Mois

ProbabilitédeSSE

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 6 12 18 24 30 36 42

Mois

Pts Evènemen

ts HR 95% CI p

H + CT 115 36 0.56 0.36-0.85 0.006

CT 112 52

ProbabilitédeSG

CT

H+CTH+CT

CT

Médianedesuivi:3ans

GianniL.etal.Lancet2010;375:377-84

Figure 2. Event-free survival (A) and overall survival

Luca Gianni et al, Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort; Volume 15, Issue 6, 2014, 640–647

null,

TauxdeconservaJonmammairechezlespaJentesayantuncancerdusein

localementavancéHER++

Cancerdusein HER2+++ p

Pa)entestraitées

AvecTraztuzumabN:115

SansTraztuzumabN:113

Chirurgie 96(83%) 88(78%)

Chirurgieconservatrice 22(23%,95%CI15–33)∗ 11(13%,95%CI6–21)∗

-Mastectomy 74(77%,95%CI67–85)∗ 77(88%,95%CI79–94)∗

SemiglazovV,1.EurJSurgOncol.2011Oct;37(10):856-63.

Rémagus •  RecherchedesfacteursprédicJfsdelaréponsehistologiquecomplète++++

•  350pa)entes(120HER2+++)ayantuncancerduseindestadeIIàIVtraitéesparunechimiothérapienéoadjuvanteparECT+/-Celcoxib(HER-),+/-Hercep)ne(HER2+)

•  Tauxderéponsecomplètehistologique(seinetganglions):–  19%sansTraztuzumab–  26%avecTraztuzumab

Piergaetal,BreastCancerRestreat,2010

FacteurspronosJques•  Chezlespa)entesayantunetumeurER+,HER2neg

–  Tailletumoralepluspe)te(T2vsT3)–  Expressiondesrécepteursàlaprogesterone(PgR)–  pCR.

•  ChezlesptesayantunetumeurHER2+++–  neoadjuvanttrastuzumabpasassociéavecunbénéficedelaDFS.

–  pCRaxillaireestleseulfacteurpronos)cassociéaveclaDFS:[HR:0.44,95%CI=0.2-0.97,p=0.035]

•  DFSetOSsontplusélevéchezlesHER2+++quelesHER2neg(HR=0.58[0.36-0.92],p=0.021).

DFS as a function of ER status (whole population)

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

months

%

number at risk

123

203

105

198

98

181

93

167

89

154

82

145

75

122

60

86

27

49

7

19

0

1

ER neg(n=123) HR=1ER pos(n=203) HR=1 [0.66 ; 1.50]

log rank test, p=0.98

DFS as a function of PR status (whole population)

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

months

%

number at risk

184

138

164

135

147

128

137

119

127

112

117

106

105

90

78

67

37

38

9

17

0

1

PR neg(n=184) HR=1PR pos(n=138) HR=0.61 [0.40 ; 0.93]

log rank test, p=0.02

DFS as a function of HER2 status (whole population)

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

months

%

number at risk

209

117

194

109

172

107

160

100

149

94

139

88

125

72

93

53

47

29

14

12

1

0

HER2 neg(n=209) HR=1HER2 pos(n=117) HR=0.62 [0.40 ; 0.97]

log rank test, p=0.03

A" B" C"

A=ER+vsER-;B:PgR+vsPgR-;C:HER2+vsHER2-Rémagus : DFS

S.Giacchep,europeanjournalofcancer2017

Trastuzumabetanthracyclines•  U)lisa)onconjointed’anthracyclineetdeTrastuzumabdanslesgrandesétudesdenéoadjuvantchezlespa)entesHER2+++,toxicitécardiaque«acceptable»

•  CeFeassocia)onreste«douteuse»quantàsoninocuité•  Analyserétrospec)vedes583pa)entesayantreçudesanthracyclinesavecTrastuzumab(T)(3essaisdenéoadjuvant)–  Apprecia)ondutauxdetoxicitécardiaque(variablelinéaire)–  Augmenta)ondelatoxicitécardiaque(OR=1,95,95%CI1,16-3,29)

– 44évènementscardiaquesgroupeavecTvs28danslegroupesansT

Bozovic-SpasojevicILancetOncol.2011Mar;12(3):209-11

TraitementnéoadjuvantchezpaJentesayantuncancerduseinHER2+++

•  Doubleblocage?•  Trastuzumab+an)TK(Lapa)nib)•  Trastuzumab+pertuzumab

VoiedesignalisaJonHER2

•  Lestraitementsan)-HER2comprennentdesan)corpsmonoclonauxdirigéscontreledomaineextracellulaire(trastuzumab)etdespe)tesmoléculesinhibitricesdelatyrosinekinase(lapa)nib)

Ras

Raf

Erk

Rsk

PI3K

TORC1

Rheb

PIP3

Tuberin

PTEN

TORC2MEK

Akt PDK1

HER2/HER3Trastuzumab

Lapa)nib

BaselgaJetal.SABCS2010

Stra)fica)on:• T≤5cmvs.T>5cm• REouRP+vs.RE&RP–• n0-1vs.n≥2• Chirurgieconservatriceounon

CSHER2+invasifopérableT>2cm(CSinflammatoireexclu)FEVG≥50%n=450

34sem52semainesdetraitementanJ-HER2

lapa)nib

trastuzumab

lapa)nibtrastuzumab

FECX3

CHIRURGIE

RANDOMISATION

lapatinib

trastuzumab

lapa)nibtrastuzumab

paclitaxel

paclitaxel

paclitaxel

+12sem6sem

Neo-ALTTO

BaselgaJetal.Lancet.2012Feb18;379(9816):633-40.

Neo-ALTTOEfficacité–pCRettpCR

L : lapatinib; T : trastuzumab; L+T : lapatinib plus trastuzumab pCR : pathologic complete response

p=0.13

p=0.001

L T L+T

46.9%

27.6%20.0%

n=150* n=145* n=145*

tpCRpCR

L T L+T

51.3%

29.5%24.7%

n=154 n=149 n=152

p=0.0001

p=0.34

010203040506070

%Rép

onse

Réponsecomplètehistologique pCRlocorégionale(totale)*Al’exclusionde15pa)entsavecstatut

ganglionnairenonévaluable

BaselgaJetal.Lancet.2012Feb18;379(9816):633-40.

Kaplan-Meier curves for event-free survival and overall survival Event-free survival shown for the intention-to-treat population (A), those with hormone-receptor-negative disease (B), and those with hormone-receptor-positive disease (C). Overall survival

Evandro de Azambuja ; Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response; The Lancet Oncology, Volume 15, Issue 10, 2014, 1137 - 1146

Survieneoalvo

R

ACèwP+T

ACèwP+L

ACèwP+T+L

Cancerdusein

opérableHER2+

529ptes

Trastuzumabpendant1an

Tissuspouranalysedesbiomarqueurs

Tissuspouranalysedesbiomarqueurs

Chiru

rgie

T = trastuzumab ; L = lapatinib ; wP = paclitaxel hebdomadaire

ASCO® 2012 - D’après Robidoux A et al., LBA506 actualisé

NSABPB-41:évaluaJondulapaJnibennéo-adjuvantdanslecancerduseinHER2+

•  Critères:pCR,événementscardiaques,surviesansévénement,survieglobale

NSABPB-41:évaluaJondulapaJnibennéo-adjuvantdanslecancerduseinHER2+(2)

•  Critèredejugementprincipal–  Tauxderéponsehistologiquedanslatumeurmammaire(différencenonsignifica)ve)

•  Critèresecondaire–  pCRseinetganglions:limitedelasignifica)vité

wP = paclitaxel hebdomadaire

Tauxderéponsehistologique

p = 0,78

p = 0,056

Pour

cent

age

49,4 47,460,2

0

20

40

60

80

100

ACàwP+T(n=176)

ACàwP+L(n=171)

ACàwP+T+L(n=117)

ASCO® 2012 - D’après Robidoux A et al., LBA506 actualisé

Pertuzumab:InhibiteurdedimérisaJonHER2ACmonoclonalanJHER2ciblantunepitotedifférentdeceluidu

TrastuzumabHER2-HER3

§  Pertuzumabestunan)corpsmonoclonalhumanisé,premierd’unenouvelleclassedethérapieciblée:LesinhibiteursdedimérisaJonHER2

§  Enbloquantladimérisa)onHER2,pertuzumabinhibelesvoiesdesignalisa)onHERàl’originedelaproliféra)onetdelasurviedescellulestumorales.

§  Pertuzumabempêchelaforma)ondudimèreHER2:HER3,

Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317-328 Augus et al. Cancer Cell 2002;2:127-137

NeoSphereDesigndel’étude

THP(n=107)docetaxel+trastuzumab+

pertuzumab

HP(n=107)trastuzumab+pertuzumab

TP(n=96)docetaxel+pertuzumab

C

docetaxel/3semx4→FEC/3semx3

trastuzumab/3semcycles5–17

FEC/3semx3trastuzumab/3sem

cycles5–17

FEC/3semx3trastuzumab/3sem

cycles5–17

FEC/3semx3trastuzumab/3sem

cycles5–21

Schéma:/3semx4

TH(n=107)docetaxel+trastuzumab

Pa)entsavecCSHER2+opérableoulocalementavancéouinflammatoire*Chimio-naïfs&tumeurprimi)ve>2cm(n=417)

CS,cancerdusein;FEC,5-fluorouracile,épirubicineetcyclophosphamide*Localementavancé=T2–3,N2–3,M0ouT4a–c,toutN,M0;opérable=T2–3,N0–1,M0;inflammatoire=T4d,toutN,M0H,trastuzumab;P,pertuzumab;T,docetaxel GianniL,LancetOncol.2012Jan;13(1):25-32.

CHIRURG

IE

H,trastuzumab;P,pertuzumab;T,docetaxel

NeoSpheretauxdepCR(ITT);(seinseul)

p=0.014150

40

30

20

10

0 TH THP HP TP

pCR,%±95%IC

p=0.003

29.0

45.8

16.8

24.0

p=0.0198

GianniLetal.Lancetoncology2012

NeoSpherepCRetstatutrécepteurshormonaux

0

10

20

30

40

50

60

70

TH THP HP TP

REouRPposiJfsREetRPnégaJfs

20.026.0

17.4

36.8

29.1 30.0

63.2

5.9

pCR,%±95%IC

H,trastuzumab;P,pertuzumab;T,docetaxel

GianniL,LancetOncol.2012Jan;13(1):25-32.

Luca Gianni et al; Lancet Oncology; Volume 17, Issue 6, 2016, 791–800

NeopshereDFS,survieA:Docetaxel+trastuzumabB:Docetaxeltrastuzumab+pertuzumabC:trastuzumab++pertuzumabD:Docetaxel+pertuzumab

TraitementnéoadjuvantdescancersduseintriplesnégaJfs

LuminalA(N=572) LuminalB(HER2-)(N=211) (N=281)

LuminalB(HER2+)HER2+(non-luminal)(N=178)

Triple-negaJveN=362)

40

35

30

25

20

15

1050

UntchM,etalJClinOncol.2010,Apr20;28(12):2024-31

CancersduseintriplenégaJfs,chimiothérapie

néoadjuvante

Pasdetraitementdechimiothérapiestandard

•  CMF•  Taxanes•  Pla)nes(SilverDPJCO2010),simuta)onBRCA1/A2

•  Alkylantsàfortedose(chimiothérapiedosedense–SIM)

•  Bevacizumab•  InhibiteursdePARP•  InhibiteursdePD-1etdePD-L1

Placedubevazucimab

•  CancerduseinTN:hautniveauintratumoraldeVEGF•  PlusdeVEGFA/auxnonTN•  LesTNpourraientavoiruneplusgrandesensibilitéaux

inhibiteursdel’angiogénèse

Linderholmetal,AnnOncol,20,2009,AndréF.etal,Clincancerres,2009

Placedubevazucimab,deuxessaisphaseIII

HarryDBear;M.D;PhDNewenglandjournalofmédicine;2012

vonMinckwitzG,HER2-nega)vebreastcancer.NEnglJMed.2012Jan26

1990-2003 2003-2008 Patients number

196 132

Treatment SIM Regimen - Cyclophosphamide : 1.2g/m2 d1 - Epirubicin 75mg/m2d1 - q2w, 6 cycles

ECT regimen - Cyclophosphamide 750mg/m2 d1 - Epirubicin 75mg/m2 d1, 4c - followed by 4c of docetaxel 100mg/m2

- Q3w, 8 cycles

Locallyadvancedandinflammatorybreastcancers

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Surgery was done after chemotherapy followed by radiotherapy

pCR was defined as no residual invasive tumour in breast and lymph nodes

138 patients with frozen biopsies were studied for further molecular analyses

Résultats SIM ECT

Number pCR (%) Number pCR (%)

p53 mutated 63 23 (37%)* 39 9 (23%)

wild type

70 0 (0%) *

58 1 (2%)

Triple negative

25 15 (60%)*

29 5 (17%)†

Others 95 8 (8%)*

67 5 (8%)†

* p<0.0001 § p= 0.001 † NS

DFS in triple negative patients

In the SIM arm the high pCR rate of the TN is translated into a non significative increase of PFS (p = 0.006)++++ Conversely, in the ECT arm, despite a better histologic response, the PFS of the TN is significatively worse (p = 0,002).

Hormonothérapie néoadjuvante

Place de l’hormonothérapie néoadjuvante Ø But: même que celui de la chimiothérapie… Ø Le taux de RCH est plus faible dans les cancers luminaux

que les cancers HER2+++ ou les cancers triple négatifs la RCH n’est pas un bon élément d’évaluation d’efficacité

de l’hormonothérapie dans les cancers du sein luminaux

Critèresdejugementefficacité

Hormonothérapie néoadjuvante

Ø Réponse au niveau des marqueurs biologiques – Diminution expression des récepteurs

progestérone – Diminution marqueurs de la prolifération

Ø Les études ont comparé Tamoxifène aux anti aromatases (5 études, 1 métanalyse) Ø Réponse clinique et echo supèrieure avec IA

Co`uPH,Bullcancer;2017

ScorePepi=ScorepréopéraJveendocrineprognosJcindex

•  Défini)onderéponsehisto-biologiqueàl’hormonothérapienéoadjuvante,àpar)rd’uneétudecomparantlétrozoleautamoxifène

•  Combinaison:– Caractéris)questumorales(TetN)– Bio:niveauREetKI67aprèstraitement

EllisMJetal:JNCI,2008

3classesselonscore0/1-3,/4-12

QUELLEHORMONOTHERAPIE?

Etudes randomisées d’hormonothérapie néoadjuvante avec Antiaromatases

Nbre ptes

Stades Réponse clinique

Amélioration chirurgie

Eirmann Ann oncol 2001

Létrozole Tamoxifène

154 170

T3-T4 55 % 36 %

45 35

Smith, IMPACT JCO, 2001

Anastrozole Tamoxiféne Association

113 108 109

T3-T4

37 36 39

46 22 26

Semiglazov Breast cancer Res Treat, 2003

Anastrozole Tamoxiféne Association

30 30 30

T3-T4

70 44 45

ND

Semiglazov Breast cancer Res Treat, 2003

Exemestane Tamoxifène

36 37

T3-T4

88,6 51,3

38,7 10,8

p <0.001

p NS

p <0.048

p <51,3

Freedman et al Cancer treatment review, 2005

Fig. 1 Flow Chart. RCT: Randomized controlled trial, CT: Chemotherapy, HT Hormone therapy, AI: Aromatase inhibitor.

Frederico Leal ; Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis The Breast, 2015

Aromatase Inhibitors versus Tamoxifen

Frederico Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis, The Breast, 2015

Aromatase Inhibitors versus Tamoxifen

Frederico Leal ; Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis; The Breast, 2015

Antiaromatases standard de traitement chez femmes âgées ayant un cancer du sein non

accessible à la chirurgie

Duréedel’hormonothérapienéoadjuvante

•  Analogie avec la chimiothérapie néoadjuvante •  Principaux essais d’hormonothérapie néoadjuvante

ont évalué des durée de traitement de 3 à 4 mois (16 semaines ) (1, 2)

•  Durée plus longue augmentation de la réduction du volume tumoral…(3)

•  L’hormonothérapie doit être prolongée au moins 3 mois ++. Mais aucune étude randomisée n’a évaluée la durée optimale de l’hormonothérapie ++

1:SmithetalJCO2005;2:EllisJNCI20083:CharehbiliA,CancerTreatRev2014

Comparaisonhormonothérapieetchimiothérapie

Hormonothérapieouchimiothérapie?(1)

•  Comparaisondirecteentrechimiothérapienéoadjuvanteethormonothérapienéoadjuvante

•  Troisessaisrandomisés:– Uneétudecompara)veamontrétauxderéponsecliniqueetéchographiqueetduréederéponseiden)que(120ptes)maisplusdeconserva)onmamairedanslebraschimiothérapie(1)

(1)Semiglazovetal,Cancer.2007;110(2):244-54

– NeoCENT(étudedephaseIIIcomparant6curesdeFEC100auLétrozole)(2)•  44ptesrandomisées;•  Tauxiden)quederéponseobjec)ve(23vs13)• Changementduki67dschaquegroupeiden)que

•  Tauxconserva)onmammaireiden)que

(2)PalmieriCetal,BreastCancerResTreat,2014Dec;148(3):581-90

Hormonothérapieouchimiothérapie?(2)

Hormonothérapieetthérapieciblée•  CiblagedelavoiePI3K(évérolimus);cyclecellulaire(an)CDK4/6)

•  Hormonothérapie:Létrozole+Lapa)nib+trastuzumab:21%pCR

Wang-Lopez…andNaboltzetalcriccalreviewinoncology/hematology2015RimawietalJclinOncol2013.31:1726-31

GlobalementrésultatsdécevantsnotammentsurletauxdeRCHMaisdiminu)onduki67

PerspecJves

•  Evalua)onprécoceetrapidedesnouvellesop)onsthérapeu)ques

•  IMPACTIMPORTANTSURPROLIFERATION++•  Marqueursbiologiquesetanalysesmoléculaires

Conclusion

•  L’approchenéoadjuvantedeplusenplusu)lisée

•  Réponsecomplètehistologiqueestassociéeàunemeilleuresurvie….selonletypehistologique

•  Permetdetesterdenouvellesmoléculesetassocia)ons…..

Questions pratiques ??

Ø Valeur des marges après chimiothérapie Ø Faut il encore faire un curage? (en l’absence de

ganglions palpables) Ø Valeur du ganglion sentinelle après

chimiothérapie néoadjuvante

Perspectives

Ø Facteurs prédictifs « précoce » d’une RCH (pet scan? Facteurs biologiques)

Conservation ou mammectomie ???

La patiente a son mot à dire

Hippocrate - 460