Traitement Pharmacologique du Diabète de type 2

Des recommandations...

aux données factuelles...

Rémy Boussageon, Alain Moreau

FORGENI @ Juin 2010

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Cas CliniqueMr D, 58 ans vous consulte pour la première fois car il vient de changer de région. Il vient renouveler le

traitement qu'il prend pour « son diabète ». Il ne se plaint d'aucun symptôme. Il est marié et travaille comme

ingénieur informatique. Il n'a pas d'antécédent. Il ne fume pas. Son diabète est connu depuis 6 ans. Son

dernier fond d'oeil date de 1 an et est normal. Il vous parle d'une consultation chez son cardiologue il y a 6

mois parfaitement normale exceptée une Hypertension Artérielle « mal contrôlée » à 160/90 mmHg et un

« problème de cholestérol ». Il a également eu récemment une échographie doppler des artères carotidiennes

et des membres inférieurs qui étaient « sans anomalie importante. »

A l'examen : Poids = 95 kg Taille = 175 cm IMC = 31. PA = 150/90 mmhg. Les pouls périphériques sont

perçus. Aucun souffle vasculaire. L'examen des pieds ne retrouve pas de lésion cutanée. Le reste de l'examen

est normal.

Son dernier bilan biologique date de 3 mois :

HbA1c : 8 %, Glycémie à jeun : 1,45 g/l , Cholestérolémie totale = 1,95 g/l (5, 05 mmol/l) -N (1,47-2,32 g/l),

Triglycéridémie = 3,2 g/l – N (0,5 – 1,5 g/l), HDL = 0,35 g/l (0,91 mmol/l), LDL = 1,6 g/l , Créatinémie = 85

umol /l , Kaliémie = 4 mmol/l, Protéinurie = 0,91 g/l

HAS 2006Objectifs du traitement du diabète de type 2 :

1) Normalisation Hba1C < 6,5 % (pour une norme du sujet sain allant jusqu’ à 5,5 ou 6 % (grade B)

2) Une prise en charge précoce et stricte des cofacteurs de risque : (grade B)

- HTA : contrôle tensionnel strict < 130 /80 mmHg - LDL-cholestérol graduées selon un niveau de risque

cardiovasculaire de < 1,9 g/l à < 1 g/l selon le RCV global - Aspirine en prévention primaire si RCV élevé (Risque IDM > 20 % à 10 ans )

Traitement Hypoglycémique • Si HbA1c > 6 % : Monothérapie Metformine mais

Insulinosecreteurs (S ou IAG ou Glinides) possible

• Si HbA1C > 6,5 % : Bithérapie Metformine + IS ou glitazones si obésité

• Si HbA1c > 7 % : Trithérapie M+IS+Glitazones ou Insulinothérapie + ADO (sf glitazones)

• Si HbA1c > 8 % : Insulinothérapie + ADO (sf glitazones)

Traitement Hypoglycémique• En résumé, « tous les traitements sont possibles » avec

une légère préférence pour metformine + sulfamide

• Recommandation fondée exclusivement sur la « normalisation glycémique » : lower is better, sans tenir compte de l'efficacité réelle des médicaments (ECR contre placebo en double-insu)

• Pourtant, rappelons nous : UGDP !

Traitement Hypoglycémique1)Confusion entre efficacité des médicaments

– En 2010, 3 ECRs en double insu Négatifs +++– Aucun médicament hypoglycémiant n'a prouvé son

efficacité contre placebo et sur des critères cliniques (tous les ECRs sur l'HbA1c)

Et ECRs avec cible glycémique– UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT

2) Confusion entre la prévention des complications micro et macrovasclaires +++

Les faits : UKPDS 1976-1998traitements vs régime

• UKPDS 33 (sulfamides et insuline) : – Diminution du critère combiné « any diabetes

endpoint » : RRR-12 % Significatif au seuil de 5 % et non de 1 % initialement choisi

– Mais uniquement sur la photocoagulation:RRR = -29 % (pas sur les autres complications)Critère rajouté au fil de l'étude +++ devant la négativité des

résultats– Tendance non significative pour l'IDM :

RRR = -16 % (p = 0,052)– Aucun effet sur la mortalité totale ou CV +++

Les faits : UKPDS

• UKPDS 34 (metformine vs RHD chez les patients en surpoids)

– Diminution de la mortalité totale : RRR - 36 %– Diminution du risque d'IDM : RRR = -39 %– Pas d'effet sur le risque d'AVC, Artériopathie MI et

complications microvasculaires

• => A emporté les convictions +++

Or...• Surmortalité avec la phenformine (UGDP)• Surmortalité : S+M vs S : RRR = + 60 %!

– Liée au hasard ???• Etude HOME (2009) M+I vs Pbo +I = Pas d'efficacité • Si on fait la synthèse : Pas d'efficacité démontrée...=> Pourtant en 2010, la metformine a le meilleur niveau de

preuve d'efficacité par rapport aux autres traitements : aucun n'a démontré une efficacité sur les complications macrovasculaires

=> mais la metformine n'a pas d'efficacité sur les complications microvasculaires.

Que faut-il faire en l'absence de preuve de bon niveau ?

• Donne du poids aux règles hygiénodiététiques +++ (peut-être le seul « traitement » efficace !)

• Primum Non Nocere : (Attention aux hypoglycémies)

• Distinguer prévention microvasculaire et macrovasculaire

– Microvasculaire : intérêt du contrôle glycémique (DCCT, UKPDS 33, ADVANCE)

– Macrovasculaire ? => Quelle cible ? Quels traitements ?

Traiter l'Hba1C ?ECRs d'intensification :

• ACCORD (2008) : Surmortalité dans le groupe traité très intensivement (objectif : HbA1C = 6 %)

• ADVANCE (2008) : Efficacité sur les complications microvasculaires (microalbuminurie) avec une différence de 0,5 % d'HbA1c entre les groupes

– On notera que l'intensification se faisait avec le glicazide LM • VADT (2009) : Pas d'efficacité d'une stratégie intensive du

contrôle glycémique malgré une différence de 1,5 % d'HbA1c entre les groupes (8,4 % vs 6,9 %)

• Dans Sténo 2 : 15 % des patients avaient réussi à atteindre < 6,5 %

Quelle Cible ? Ex : Hba1c et mortalité totale

Staessen et al. Lancet 2002

Currie et al. Lancet 2010

Quels traitements ?

• Pour les complications microvasculaires : – Sulfamides (glibenclamide) pour les complications

microvasculaires ...?– L'insulinothérapie au long cours ? Uniquement lors des CI

aux ADO ou si Transformation en DIR (amaigrissement, Hba1c > 10 %, voire complications microvasculaires sérieuses (rétinopathie proliférante, néphropathie glomérulaire...)

• Pour les complications macrovasculaires : – Metformine …?

Et les autres...

1. Glitazones, Glinides , etc... A oublier !!! on a déjà assez de problème avec la metformine...

2. Et si on regardait plutôt ailleurs....?

HAS 2006Traitement des autres FRCV:

Patient sans antécédents cardiovasculaires mais à haut risquecardiovasculaire défini par :• Soit une atteinte rénale : albuminurie > 300 mg/24 h ou DFG estimé < 60

ml/min• Soit un diabète évoluant depuis plus de 10 ans et au moins deux des

facteurs de risque suivants : (ATCD familiaux, Tabagisme, HTA, microalbuminurie > 30mg / 24 h, HDL < 0,4, Homme > 50 ans, Femme > 60 ans) (HDL > 0,6 protecteur, et on ne tient pas compte du LDL ...)

L’équivalent prévention secondaire concerne aussi les patients ayant un risque > 20 % de faire un événement coronarien dans les 10 ans (risque calculé à partir d’une équation de risque)

=> mêmes objectifs qu’en prévention secondaires soit LDL-cholestérol ≤ 1g/l et aspirine

Le LDL-Cholestérol

Recommandations :Il est recommandé - au vu des essais d’intervention par

hypolipémiant consacrés spécifiquement aux diabétiques, (les études HPS et CARDS) et de la compilation des essais comportant des sous groupes de diabétiques d’introduire, quel que soit le niveau du LDL-cholestérol, une statine ayant démontré une efficacité sur la réduction du risque de complication ischémique (atorvastatine, simvastatine) (Recommandations de grade A).

Pas loin des faits...mais

• Etude HPS (Lancet 2002 : simvastatine 40 mg) sous groupe des sujets diabétiques (2912 patients)

– LDL 1,15 g/l – Souvent un autre FRCV et > 60 ans ++ – Diminution de la mortalité totale à 5 ans ++ – Quelque soit le taux de LDL initial (0,9-1,6 g/l)

• Etude CARDS (Lancet 2004 : atorvastatine 10mg) – LDL 1,15 g/l et un autre FRCV au minimum et > 60

ans– Diminution du risque CV (mortalité CV, IDM, AVC)

• => L'efficacité n'est pas évidente chez le sujet < 60 ans et chez les femmes

L'Hypertriglycéridémine

• Les fibrates (gemfibrozil et fenofibrate) n'ont pas démontré leur efficacité

• Fenofibrate (Etude FIELD Lancet 2005). Les arguments marketing reposent sur l'analyse en sous groupe (moins d'IDM mais augmentation de la mortalité CV) => critère composite : pas d'effet• Ajouter un fibrate à une statine ? NON +++

– Voir étude ACCORD Lipid (2010)• => L'hypertriglycéridémie n'est pas un problème (sauf pour

le risque de pancréatite si > 10g/l ?)

Rien ne justifie les cibles de LDL-C

• Bien évidemment dans HPS et CARDS, le taux de LDL-C diminuait dans le groupe traité par statine

• Mais aucun ECR d'intensification n'a confirmé que « lower is better », en prévention primaire

• Une fois la statine prescrite, qu'allons nous faire puisqu'il n'existe aucune preuve de l'efficacité des Fibrates ? => Augmenter les doses ? Pas de preuve +++ en prévention primaire

HAS 2006 : L'HTA du diabétique

« L’hypertension artérielle est un facteur de risque amendable de survenue d’une atteinte coronaire et de microangiopathie. C’est un facteur aggravant de la néphropathie, de la rétinopathie et de la cardiopathie diabétique. »

« Chez le diabétique, les chiffres tensionnels devront être abaissés en dessous de 130/80 mmHg (Recommandation de grade B). »

HAS 2006 : L'HTA du diabétique

« Les 5 classes thérapeutiques (IEC, ARA2, diurétique thiazidique, bêtabloquant cardiosélectif, inhibiteur calcique) peuvent être utilisées en première intention en monothérapie dans l'hypertension du diabétique de type 2 (grade B) »

« Chez le diabétique, une polythérapie est souvent nécessaire, pour atteindre l’objectif tensionnel. Il est recommandé d’inclure un diurétique « thiazidique » dans les associations »

HTA du diabétique : quels chiffres ?

• Oui, traiter l'HTA. Mais à partir de quels chiffres ? • Les recommandations : >130/80mmHg• Etudes disponibles ayant prouvé une efficacité clinique

– MicroHOPE (Lancet 2000) : 140/80mmHg mais• Avec 61 % des patients en prévention

secondaire• Avec 32 % de microalbuminuriques

– UKPDS 38 (BMJ 1998) : 160/95 mmHg – ABCD (Diabetes Care 2000) : PAD >90 mmHg– HOT (Lancet 1998) : efficacité observée (mais non

démontrée) dans le sous groupe de diabétiques

HTA du diabétique : quels traitements ?

Pour la reco HAS « tout se vaut »Or : 1. Diurétique thiazidique : hydrocholorothiazide (ALLHAT-HTA

Jama 2002)2. IEC (MicroHOPE, UKPDS 38, ADVANCE) ramipril 10mg,

captopril, perindopril ...3. ARA2 (losartan 50mg) (LIFE)=> Effet sur la mortalité totale, CV, IDM, AVC, ins cardiaque

(Hydrochlorothiazide mieux++) et microangiopathie (pour IEC et ARA2)

4. Les autres ont moins de preuves d'efficacité...

Quelle cible de PA ?

1. L'intensification des traitements antihypertenseurs n'a pas prouvé son efficacité chez les sujets hypertendus en général (HOT Lancet 1998, Cochrane 2009) : ne pas vouloir  « normaliser à tout prix »

2. Chez les diabétiques : viser <120mmHg n'est pas plus efficace que viser < 140 mmHg (ACCORD-HTA Nejm 2010)

3. Intérêt d'une bithérapie (HDTZ + IEC ou ARA2) peut suffire sans chercher à baisser à tout prix l'HTA. Dans Sténo 2 : 50 % avaient une PAS <130 mmHg

L'aspirine en prévention primaire

• Controverses liées au fait que l'aspirine à faible dose diminue bien le risque d'IDM chez les hommes en prévention primaire

• Mais moins bien chez le sujet diabétique paradoxalement • Et surtout que son bénéfice (1/1000) est similaire à ces

risques (hémorragiques) en prévention primaire ou RCV faible (<10 % à 10 ans) : (1/1000) ou inférieur si âge > 70 ans +++ (risque hémorragique augmenté)

• => Synthèse Méta-analyse BMJ 2009

Ainsi• Pour les complications macrovasculaires : Etant donné le niveau de preuve faible de l'efficacité de la metformine => statine +/- DIU/IEC

• Pour les complications microvasculaires : Etant donné le niveau de preuve faible de l'efficacité des sulfamides/insuline => IECou ARA2+/- DIU

• => Surveillance et traitement des complications ++

En Conclusion

• 1. En prévention primaire : tenir compte du RCV global +++ (score)

– Age < 60 ans, Femme (moins de risque)– Autre FRCV ++– RCV global élevé si > 20 % à 10 ans

• 2. Les RHD s'en sortent revalorisées +++

• 3. La « trithérapie » (metformine, statine, DIU-IEC) est largement suffisante dans la plupart des cas et constitue un compromis entre  « ne rien faire » et en « faire trop » +++

Conclusion

4. Ne pas nécessairement poursuivre un objectif glycémique, tensionnel ou de LDL -C « strict » car :

– Difficile à atteindre même en cas d'expérimentation (Steno 2)

– Niveau de preuve de ces stratégies relativement faible– Expose à une iatrogénie importante

5 . L'aspirine à faible dose est à réserver aux hommes avec un risque CV très élevé (> 20 % à 10 ans) et avant 70 ans et bien entendu en prévention secondaire

BONNE NUIT....