Traitement des patients atteints d’hépatite chronique virale C

non répondeurs

Vendredi 12 décembre 2008

FORUM HEPATOLOGIE DU CREGG

Denis OUZAN Denis OUZAN Institut Arnauld Tzanck Institut Arnauld Tzanck

Saint Laurent du VarSaint Laurent du Var

Patients Naïfs Incidence de l’échec virologique

PEG-IFN-a 2a+ ribavirine (Fried et al., 2002)

PEG-IFN-a 2b+ ribavirine(Manns et al., 2001)

(Manns et al., Lancet 2001 ; 358 : 958-65 ; Fried et al., N Engl J Med 2002 ; 347 : 975-82 ; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004 ; 140 : 346-55)

54%

24%

Génotype 1 Génotypes 2/3

48%

18%16%

PEG-IFN-a 2a+ ribavirine (Hadziyannis et al., 2004)

58%

Etude IDEAL (3070 malades de génotype 1 traités

48 semaines) Réponse Virologique Soutenue

ViraféronPegViraféronPeg 1.5µg ViraféronPeg 1µg Pegasys 180µg 1.5µg ViraféronPeg 1µg Pegasys 180µg

RBV 800-1200 mg RBV 800-1200 mg RBV 1000-1200 mgRBV 800-1200 mg RBV 800-1200 mg RBV 1000-1200 mg

n=1019 n=1016 n=1035n=1019 n=1016 n=1035

40% 38% 41%40% 38% 41%

Sulkovski et al EASL 2008

Proportions de patients ayant une Proportions de patients ayant une PCR négativePCR négative

Bithérapie pégylée% PCR neg

EASL 2008 EASL 2008 – Sulkowski M et al. J Hepatol 48: Abstract 991– Sulkowski M et al. J Hepatol 48: Abstract 991

TMA : 10 UI/mL

Seuil thérapeutique: 400 000 UI/mL

1

10

100

1.000

10.000

100.000

1.000.000

copies / mL

Versant RNA 3.0 615 à 8 M UI/mL

8 M UI/mL

Amplicor Roche : 50 UI/mL

Monitor Roche600 à 500 000UI/mL

4

40

400

4.000

40.000

400.000

UI / mL

LCx AbbottCobas Taqman ROCHE10-15 à 200M UI/mL

200 M UI /mL

Echelles de quantification des tests de charge virale

Null response

Treatment of Chronic Hepatitis C:Response and Relapse

2 log decline

Limit of detectionSVR

Relapse

PegIFN/RBV

Weeks

HC

V R

NA

(lo

g1

0 IU

/mL

)

Partial response

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 4 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 728 78

SCHIFFMAN AASLD 2008

2 log decline

Limit of detection

Weeks

HC

V R

NA

(lo

g1

0 IU

/mL

)

RVR

90% SVR

0

1

2

3

4

5

6

7

8

RVR : HCV RNA undetectable at Week 4

SVR

PegIFN/RBV

0 4 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 728 78

Marcellin et al EASL 2007

HC

V R

NA

(lo

g1

0 IU

/mL

)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

2 log decline

Limit of detectionRVR

EVR: HCV RNA undetectable at Week 12

EVR

67% SVR

SVR

Weeks

PegIFN/RBV

0 4 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 728 78

Marcellin et al EASL 2007

Individualised Treatment Duration for Hepatitis C Gen. 1 Patients : A Randomized Controlled Trial

GROUPE STANDARD GROUPE VARIABLE n=237 n=459n=237 n=459

S4 ARN VHC negatif : 62 n : 123ARN VHC negatif : 62 n : 123

48 sem RVP : 87% 24 sem RVP : 77 %

S8 ARN 1ere négativité : 64 ARN 1ere négativité : 64 n : 128 n : 128

48 sem RVP : 70% 48 sem RVP : 72%

S12 ARN 1 ère négativité : 21 ARN 1 ère négativité : 21 n : 52 n : 52

48 sem RVP : 38% 72 sem RVP : 63%

Mangia A et al HEPATOLOGY 2008,47,43-50

HC

V R

NA

(lo

g1

0 IU

/mL

)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Limit of detectionEVR

Slow Virologic Response: HCV RNA Undetectable at Week 24

Slow response

45% SVR

SVR

Weeks

RVR

PegIFN/RBV

0 4 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 728 78

DI MARTINO et al AASLD2008

Modulation de la durée du traitement PEGIFN + RBV : méta-analyse

0,1 1 10 100

Risque relatif

En faveur de 72 sem.En faveur de 48 sem.

Q Cochrane ; p = 0,71

Berg, Gastroenterology 2006

Sanchez-Tapias, Gastroenterology 2006

Moyenne

Ribavirine 800 mg/j

1,39 (0,83-2,31)

2,57 (1,07-6,17)

1,70 (0,96-3,00)

Résultats poolés 1,62 (1,21-2,37)

Ferenci, AASLD 2008

Pearlman, Hepatology 2007

Mangia, Hepatology 2008

Moyenne

Ribavirine en fonction du poids

1,40 (0,86-2,28)

2,03 (1,05-3,96)

3,67 (0,21-65,28)

1,62 (1,10-2,39)

Génotypes 1 répondeurs lents : 72 em. versus 48 sem.Diagramme des risques relatifs

AASLD 2008 – Di Martino V, Abstract 213

Extension d’un traitement par Peg IFN-2b+RBV à 72 sem chez des malades de génotype 1

répondeurs lents

Pearlman et al Hepatology 2007.46,1688-94Pearlman et al Hepatology 2007.46,1688-94

RV

S %

SVR rate according to cumulative ribavirin exposure

Reddy KR et al Clin Gastroenterol and Hépatol 2007; 5:124-29

67

0

62 62

0

10

20

30

40

50

60

70

SV

R r

ate

(%

)

n= 163 50 39 263

p=0.01

≥97% 80–<97% 60–<80% <60% Total

11

57

33

Neutrophiles et Peg-Interféron

Doser les neutrophiles avant l’injection car Doser les neutrophiles avant l’injection car

21 % neutro dans les 24 premières heures.21 % neutro dans les 24 premières heures. Diminution médiane neutro de 40 % sous PegIFN Diminution médiane neutro de 40 % sous PegIFN

dans les 14 premiers joursdans les 14 premiers jours

(Peck-Radoavjelic M et al Gastroenterology 2002)(Peck-Radoavjelic M et al Gastroenterology 2002)

Pas de relation démontrée entre taux desPas de relation démontrée entre taux des

neutrophiles et infections neutrophiles et infections (Soza A et al Hepatology 2002)(Soza A et al Hepatology 2002)

(Juarez-Navarro A, Methods Find Exp Clin Pharmacol 2005)(Juarez-Navarro A, Methods Find Exp Clin Pharmacol 2005)

Treatment of Chronic Hepatitis C: Impact of Stopping RBV

Those who stopped RBV at Wk 24 had higher breakthrough and relapse ratesThose who stopped RBV at Wk 24 had higher breakthrough and relapse rates

0 2 2 3

14

2629

0

612

32

42 42

5

0

10

20

30

40

50

24 30 36 48 52 60 72Weeks

Continue RBV (n = 173)

Stop RBV (n = 176)

HC

V R

NA

Po

siti

ve (

%)

Reprinted from Gastroenterology, 131, Bronowicki JP, Ouzan D, Asselah T, Desmorat H, Zarski JP, Foucher J, Bourliere M, Renou C, Tran A, Melin P, Hezode C, Chevalier M, Bouvier-Alias M, Chevaliez S, Montestruc F, Lonjon-Domanec I, and Pawlotsky JM, Effect of Ribavirin in Genotype 1 Patients With Hepatitis C Responding to Pegylated Interferon Alfa-2a Plus Ribavirin, pages 1040-1048, Copyright 2006, with permission from Elsevier.

2 log decline

Limit of detection

SVR

Intensify PegIFN dose

Partial Responder : Impact of Intensifying Therapy

Weeks

HC

V R

NA

(lo

g1

0 IU

/mL

)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 4 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 728 78

PegIFN/RBV

SCHIFFMAN AASLD 2008

Augmenter la dose d’ IFN-PEG alfa 2a permet d’augmenter la RVS

IFN-Peg alfa-2a180 g/S + RBV

(n=28)

IFN-Peg alfa-2a270 g/S + RBV

(n=20)

IFN-Peg alfa-2a360 g/S + RBV

(n=24)

RVS: ARN VHC < 50 UI/mL 24 semaines après le traitement

Diago M, AASLD 2004

RVS

Jensen D, et al. AASLD 2007. Abstract LB4.

Retreatment of PegIFN Nonresponders: High-Dose PegIFN alfa-2a—REPEAT

360/180 μg/wk 180 μg/wk

SVR in pooled 72-wk vs 48 wk arms: 16% vs 8% (P = .0006; OR: 2.22; 95% CI: 1.40-3.52)

ITT Analysis

31 33 31 28

49

78

5967

0

20

40

60

80

100

72 wk (n=317) 48 wk (n=156) 72 wk (n=156) 48 wk (n=313)

SV

R, %

ETR Relapse SVR

J.P.Jacques FORUM HEPATO CREGG J.P.Jacques FORUM HEPATO CREGG 12 décembre 200812 décembre 2008

Maintenance IFN for HCV-HALT-C Final Results

Low dose peginterferon alfa-2a arm (90 µg/week) n=517Low dose peginterferon alfa-2a arm (90 µg/week) n=517 vs control group n=533 vs control group n=533 Ishak Score > 3Ishak Score > 3

No reduction in fibrosis or difference between arms No reduction in fibrosis or difference between arms

No significant difference between arms in any primary No significant difference between arms in any primary outcome outcome 34.1% vs 33.8% : HR 1.01 (95% CI, 0.81-1.26)34.1% vs 33.8% : HR 1.01 (95% CI, 0.81-1.26)

Di Bisceglie A, et al. AASLD 2007. Abstract LB1.

*Ishak Score

ANTI-VIRAL AGENTSONGOING CLINICAL TRIALS

CompanyCompany DrugDrug TypeType PopulationPopulation

VertexVertex VX-950VX-950 ProteaseProteaseNaïveNaïve

NR,PR,RELNR,PR,REL

Schering-Schering-PloughPlough SCH503034SCH503034 ProteaseProtease

NRNR

NaïveNaïve

IdenixIdenix NM283NM283 PolymerasePolymeraseNRNR

NaïveNaïve

RocheRoche R1626R1626 PoymerasePoymerase NaïveNaïve

WyethWyeth HCV-796HCV-796 PolymerasePolymerase NaiveNaive

Télaprevir : étude européenne PROVE2 • Étude de phase IIb, randomisée, contrôlée, multicentrique chez 323 patients

européens naïfs, génotype 1, sans cirrhose

• Télaprévir (TVR) 750 mg/8 heures, PEG-IFN 180 µg/sem, RBV 1 000-1 200 mg/j

• Étude de phase IIb, randomisée, contrôlée, multicentrique chez 323 patients européens naïfs, génotype 1, sans cirrhose

• Télaprévir (TVR) 750 mg/8 heures, PEG-IFN 180 µg/sem, RBV 1 000-1 200 mg/j

AASLD 2008 – Zeuzem S, Allemagne, Abstract 243

PR48(n = 82)

T12/PR24(n = 81)

T12/PR12(n = 82)

T12/P12(n = 78)

PEG-IFNα-2a + RBVTVR + PEG-IFNα-2a

+ RBV

TVR + PEG-IFNα-2a

Placebo + PEG-IFNα-2a + ribavirine (RBV)

724824120

TVR + PEG-IFNα-2a + RBV

Telaprevir : étude européenne PROVE2 Résultats finaux

Réponse virologique soutenue

0

20

40

60

80

PR48 T12/PR24 T12/PR12 T12/P12(pas de RBV)

46

%

6960

36

38/82 56/81 49/82 28/78

NS*

p = 0,004* p = 0,12*

* versus PR48

Rechute (%)

0

10

20

30

50

PR48 T12/PR24 T12/PR12 T12/P12(pas de RBV)

22

%

14

30

48

10/45 8/57 19/63 22/46

40

2 rechutes tardives S36 et S48

AASLD 2008 – Zeuzem S, Abstract 243

PROVE 2: Adverse Events

AASLD 2008 Zeuzem S, et al. Abstract 243.

Adverse Events,* %

PegIFN/RBV 48 (Control)

(n = 82)

TVR Arms

TVR/PegIFN/RBV 12 → PegIFN/RBV 12

(n = 81)

TVR/PegIFN/RBV

12(n = 82)

TVR/PegIFN 12 (No RBV)

(n = 78)

Pruritus 35 51 63 59

Rash 35 49 44 47

Nausea 40 48 48 31

Asthenia 32 46 52 38

Headache 45 44 39 47

Anemia 17 27 18 9 Rate of discontinuation due to adverse events similar between arms

– Control arm: 7% – TVR/pegIFN/RBV 12 → pegIFN/RBV 12 arm: 14%

– TVR/pegIFN 12 (no RBV) arm: 9%– TVR/pegIFN/RBV 12 arm: 11%

– Rash most common cause of discontinuation in TVR/pegIFN/RBV arms: 7%

SPRINT-1: Boceprevir + PegIFN/RBV in Treatment-Naive GT1 Patients

Kwo P, et al. AASLD 2008. Abstract LB16.

Phase II TrialTreatment-naive

patients with GT 1HCV; all liver

histology grades

(N = 520)*

PegIFN/RBV + Boceprevir 800 mg TID

(n = 103)

PegIFN alfa-2b/RBV* + Boceprevir 800 mg TID(n = 107)

PegIFN alfa-2b/RBV* + Boceprevir 800 mg TID(n = 103)

PegIFN alfa-2b/RBV* (n = 104)

PegIFN alfa-2b/RBV + Boceprevir 800 mg TID

(n = 103)

PegIFN alfa-2b/ RBV

PegIFN alfa-2b/RBV

24-week follow-up

24-weekfollow-up

24-weekfollow-up

44-weekfollow-up

44-weekfollow-up

Week 4 Week 28 Week 48

SPRINT-1: Boceprevir + PegIFN/RBV in Treatment-Naive GT1 Patients

Kwo P, et al. AASLD 2008. Abstract LB16.

Sustained Virologic Response*

P/R Control48 Wk

P/R/B 28 Wk

P/R 4 Wk → P/R/B 24 Wk

P/R/B 48 Wk

P/R 4 Wk → P/R/B 44 Wk

Virologic Breakthrough‡

Pro

po

rtio

n o

f P

atie

nts

(%

)

Pat

ien

ts H

CV

Neg

ativ

e (%

)

P/R Control48 Wk

P/R/B 28 Wk

P/R 4 Wk →P/R/B24 Wk

P/R/B48 Wk

P/R 4 Wk →P/R/B44 Wk

80

60

40

20

0

7466

5655

38

100

07 4

115

0

20

40

60

80

100

PEG-IFN alfa-2a 180 µg qw Ribavirine 800 mg qd

PEG-IFN α-2a 180 µg qwRibavirine 800-1200 mg qd

PEG-IFN α-2b 1.0 µg/kg qwRibavirine 1000-1200 mg qd

PEG-IFN α-2b 1.5 µg/kg qwRibavirine 800-1400 mg qd

Non Oui Oui Oui

1221531 469(993 US)

273

Monde Italie Allemagne Norvège

~0,6 x 106 1 ~1,5 x 106~1 x 1065,6 x 106

46 46,6-49,7 38-42 37

81,5 69,5 74-80 76

50 % 78 % 25 % 19 %

Schéma

% G-2

Nombre

Régions

Charge viraleinitiale UI/ml

Age (années)

Durée Txbasée sur RVR?

Poids (kg)

ACCELERATE

VON WAGNER

MANGIA DALGARD

Traitement des malades de Génotypes 2,3

Schiffman et al N Eng J Med 2007.357:124 -34

378/461

p = 0,0007

82 %90 %

55/205 105/215

p < 0,00127 %

49 %

16 semaines

24 semaines

16 semaines

24 semaines

RV S4 : oui67 %

Tous patients

(n = 1291)

ARN VHC < 50 IU/ml

Réponse virologique précoce à S4

Génotype 2/316 semaines versus 24 semaines

370/410

Réponse virologique prolongée

RV S4 : non33 %

ITT population

67 %64 %

89 % 89 %

HC

V R

NA

un

dete

ctab

le (

%)

S4

16 sem 24 sem

0

20

40

60

80

100

n=243725n= 730 730 725 730 725 730 725

89 %82 %

62 %70 %

S 12 FDT RVS

La majorité des malades de génotype 2,3ont une réponse virologique sous traitement

Shiffman M, et al. N Engl J Med 2007; 357: 124

RVS en fonction de l’existence d’une cirrhose chez les maladies qui n’ont pas de RVR

32,2 %

51,7 %

14,9 %

27,8 %

n = 174n = 146 n = 72n =74

16 semaines 24 semaines

Non-RVR ; ITT population

Non Oui

RV

S (

%)

0

20

40

60

80

100

Shiffman M, et al. AASLD 2007

EPIC RVP en fonction du génotype et de

réponse au 1er traitement

Rechuteursà IFN/RBV

Rechuteurs

à PegIFN/RBVNonrépondeursà IFN/RBV

Non-répondeurs

à PegIFN/RBV

G1/4 : 34% (52/154)

G2/3 : 73% (41/56)

G1/4 : 29% (24/83)

G2/3 : 55% (16/29)

G1/4 : 13% (75/592)

G2/3 : 51% (40/78)

G1/4 : 4% (6/160)

G2/3 : 10% (1/10)

Poynard et al EASL 2008

1354 patients traités par ViraferonPeg® (1,5 µg/kg/sem) + Rebetol® 800 - 1400 mg/j pendant 48 semaines

Recherche de l’ARN du VHC à la fin du traitement

et 24 semaines après la fin du traitement

(1441 patients traités par IFN ou PEG-IFN (1441 patients traités par IFN ou PEG-IFN 48 sem) 48 sem)

348 rechutes348 rechutes

342/ 348 (98%) des rechutes sont apparues dans 342/ 348 (98%) des rechutes sont apparues dans les 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement les 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement

Zeuzem S et al., J of Hepatol 2003, 39,106-11.

Quel que soit le génotype une durée fixe de traitement n’est pas toujours appropriée

Seuil detection <10 IU/ml

log

HC

V R

NA

Temps

Rechute

RVS0

1

2

3

4

5

6

7

Seuil detection <50 IU/ml

durée avec PCR négative

durée avec PCR négative

La probabilité de RVS augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable

Durée du traitement

24 Weeks24 Weeks

DurationDuration

48 or 72 Weeks48 or 72 Weeks

DurationDuration

STOPSTOP

TreatmentTreatment

72 or + Weeks72 or + Weeks

DurationDuration

Week 4 HCV Week 4 HCV

RNA POSRNA POS

Start Start PEG-IFN + RBVPEG-IFN + RBV

STOPSTOP

TreatmentTreatment New therapeutic algorithm based on

virological response whatever genotypes

12 Weeks12 Weeks

RNA POSRNA POS

Week 4 HCV Week 4 HCV RNA NEGRNA NEG

= RVR

Week 4 < 1 logWeek 4 < 1 log

or non decreasingor non decreasing

= Null R

12 Weeks12 Weeks

RNA NegRNA Neg

= cEVR

24 Weeks24 Weeks

RNA NegRNA Neg

= Slow R

24 Weeks24 Weeks

RNA POSRNA POS

Halfon PHalfon P

Gemhep 2008Gemhep 2008

Ouzan DOuzan D

•If cirrhosis • RNA>400000UI

48 Weeks48 Weeks

DurationDuration

Nonresponders and Relapsers:Summary

Identifying the reason for nonresponse and relapse is Identifying the reason for nonresponse and relapse is the key to successful retreatment the key to successful retreatment

Patients with a null response are likely resistant to IFN Patients with a null response are likely resistant to IFN and unlikely to respond to retreatment and unlikely to respond to retreatment

Patients with a partial response may achieve undetectable Patients with a partial response may achieve undetectable HCV RNA with higher than standard doses pegIFNHCV RNA with higher than standard doses pegIFN

Extend the duration of retreatment in patients who achieved Extend the duration of retreatment in patients who achieved undetectable HCV RNA late in the course of their initial undetectable HCV RNA late in the course of their initial treatmenttreatment

Hépatites B et C 10 raisons de se faire dépister

1. J’ai été transfusé avant 19922. J’ai essayé des drogues par sniff ou injections3. J’ai été hospitalisé ou opéré il y a plus de 10 ans4. Ma mère est porteuse du virus B ou C5. Mon partenaire est porteur du virus B ou C6. Un membre de ma famille est porteur du virus B7. J’ai eu de l’acupuncture ou de la mésothérapie

sans matériel à usage unique8. Je me suis fait un piercing ou un tatouage9. J’ai été incarcéré à un moment de ma vie10. J’ai vécu dans un pays d’Asie, d’Afrique ou

du Moyen- Orient Si vous répondez OUI au moins une fois, parlez-en à votre médecin traitant et faites vous dépister Le test de dépistage est remboursé par la sécurité sociale, il est gratuit dans les Centres de Dépistage Anonyme et gratuit (CDAG)

www.hepatite06.org