Traitement de l’enfant infecté par le VIH-1

échec virologiquetoxicité

devenir long terme

Pr Albert Faye

Hôpital Robert Debré, Paris

Introduction : échec thérapeutique

• Problème clé dans le cadre de l’accès aux ARV

• Difficultés majorées chez l’enfant dans les pays à ressources limitées :– absence de formulations adaptées - rupture– utilisation des NNRTI en 1ère ligne– transmission de virus résistants (échec PTME)– limitation des alternatives

EPF : Multithérapie avec RTV et NFV, Faye et al, J Pediatr Inf Dis 2002PENTA 7 : D4T+DDI+NFV, Aboulker et al, AIDS 2003Pactg 356 : tri ou quadrithérapie avec NFV, NVP, ABC, Luzuriaga et al, J Virol 2000Borkowsky : traitement non précisé, Nikoloic-Djokic et al, JID 2002Saez-Llorens : Lopinavir/rtv +( DT4+3TC naif) ou (NVP+ 1 ou 2 INRT),Saez-Llorens et al Pediatr Inf Dis, 2003

Résultats globaux des traitementsau « début des multithérapies »

Déterminants de l’échec en pédiatrie

– Particularités pédiatriques de la pharmacocinétique des antirétroviraux

– Puissance du traitement insuffisante– Difficultés accrues d’observance et

d’accession à des formulations réellement pédiatriques

Le risque : induction de mutations de résistance

Prévalence de la résistance chez les enfants/adultes avec CV>500 copies/ml

0

20

40

60

80

100

Any drug NRTI NNRTI PI 2 classes 3 classes

Drug resistance detected

Dru

g r

esi

sta

nce

Children

Adults

2001 -2003, Hôpital Necker, Paris

Traitement précoce du nourrisson et risque de résistance

Faye et al, PIDJ 2002

Cas clinique

– Emmanuel, 7 ans, 17 kg, TME VIH-1– ATCD : infections broncho-pulmonaires et

gastro-intestinales depuis l’âge de 2 ans – Prise en charge 2002, CD4 17% => pas de tt– 2004 : méningite à cryptoccoque => mise sous

D4T+3TC+EFV– Remontée des CD4 à 22%, amélioration

clinique

Cas clinique (suite et fin)

– Après 1 an de traitement ARV récidive des infections BP, AEG => CD4 ↓ 7% et CV >100.000 copies, observance OK

– Poursuite du tt : 6 mois → génotype– Résistance à tous les INTI (sauf TFV),

résistance aux INNTI, sensibilité aux IP– Aggravation clinique avec suspicion de

tuberculose => tt anti-BK

Critères d’échec thérapeutiqueAPRES 6 MOIS DE TRAITEMENT

Pas d’amélioration des CD4Retour des CD4 à la Baseline

en l’absence d’infection intercurrenteDiminution des CD4 > 50% / pic de CD4

Progression

clinique

Charge virale

détectable

RISQUE : ACCUMULATION DE MUTATIONS DE RESISTANCE

Prise en charge de l’échec thérapeutique : les questions

DoseEffets II ndmineursOBSERVANCE Dosage

Nutrition Infection intercurrente

Génotype

SWITCH

Par quelles molécules switcher ? (1)

• Difficultés dans les pays à ressources limitées : limitation même du choix de 1ere ligne

• Difficultés logistiques / réfrigération pour les IP boosté par le ritonavir

• Si possible 3 nouvelles molécules (pas moins de 2) si possible une molécule ou plus d’une nouvelle classe

Par quelles molécules switcher ? (2)

Projet recommandations OMS 2005

Dans notre observation

–Résistance à tous les INTI (sauf TFV), résistance aux INNTI, sensibilité aux IP

-Introduction de TFV → difficile

-Multi avec INTI et LPV/rtv ou NFV ou SQV/rtv seul = monothérapie -SQV + NFV et maintien du 3TC (Grub et al, 2002)

-NFV + RTV et maintien du 3TC (PACTG 406)

LPV/rtv+SQV « double IP boostée » une alternative ?

• 20 enfants : 5 à 10 ans

• 63% > 4 mutations aux INTI (dont TAM)

• LPV/rtv 230/57.5 mg/m2 + SQV 50 mg/kg x 2 + 3TC

• Tolérance : 1 arrêt/20

• PK (limite supérieure)

Ananworanich et al, 2005

LPV/rtv+SQV « double IP boostée » une alternative ?

Caractéristiques baseline S24 p

Stade A/B/C % 5/85/10 -

CV médiane 4.9 2.6 (80%<400)

<0.001

CD4 médian % 6.5 11.5 <0.001

TG mg/dL 111 161 <0.001

CT mg/dL 150 188 <0.001

En conclusion échec thérapeutique quelques questions…

• NNRTI en première ligne ?• Quand switcher ?

– Attendre l’échec clinique ou immunologique ?

– Obtenir une mesure de charge virale systématique à M6 ?

• Place de – double IP boosté ?

– Accessibilité pédiatrique et pays du Sud aux nouvelles molécules (IP, anti-intégrase…) ???....

Introduction : toxicité des ARV (1)

• Toxicité → complexité d’utilisation des multithérapies en pédiatrie

• Gravité dans les pays à ressources limitées– Difficultés d’accès aux soins de santé primaire

– Impact de la dénutrition

– Impact des co-infections

– Traitements pédiatriques alternatifs limités

– Utilisation de galénique adulte amenant parfois à un surdosage

Toxicité des ARV (2)

• Quels types de toxicité ?

• Quelle surveillance et prise en charge ?

• Quelle toxicité long terme ?

Cas clinique

-Noureen, diagnostic VIH à l’âge de 12 mois

-Antécédents : abcès - ostéo-arthrite

-Examen : dénutrition modérée, candidose OP, atteinte neurologique

-Biologie : CD4 9%, CV 1.900.000 copies/ml

-Co-infection : primo-infection à CMV

Cas clinique (suite)

-Traitement initial AZT+3TC+ABC+LPV/rtv

+ bactrim, triflucan, cymévan oral

-J6 : éruption urticarienne généralisée

=> Arrêt définitif de l’ABACAVIR

-M2 : pâleur intense, érosion amygdalienne et ulcération vulvaire (à pyocianique)

Biologie : Hb 4 gr/100 ml – PN 500/mm3

=>Transfusion + ATB + G-CSF + arrêt du cymévan

Cas clinique (suite et fin)

-M3 : récidive de l’anémie à 7,3 gr/100 ml

=> nouvelle transfusion – arrêt AZT et 3TC remplacement par D4T+ddI+NVP (associé au LPV/rtv)

-M16 (âge 28 mois): CV <50 copies/ml depuis M6, CD4> 25%, encéphalopathie (+ marquée sur le plan moteur)

« crampes aux pieds » => suspicion de neuropathie

=>Arrêt ddI remplacement par 3TC => amélioration rapide

EFFETS SECONDAIRES DES ANTIRETROVIRAUX (I)

Hématologiquesmyélosupression

Dysfonction mitochondriale

Anomalies métaboliques

Allergie

Anémie+++Neutropénie++ThrombopénieLymphopénie

Acidose lactiqueHépatitePancréatiteNeuropathie périph.

EruptionHyper-sensibilité

LipodystrophieMétabolismeGlucido-lipidiqueOs, Rein

Troubles digestifs Troubles SNC

EFFETS SECONDAIRES DES ANTIRETROVIRAUX (II)

Hématologiquesmyélosupression Dysfonction

mitochondriale

Anomalies métaboliques

Allergie

Troubles digestifs Troubles SNC

-Tout ARV-IP+++

EFV

-Nuc.AZT>3TC>D4T

-Nuc : ABC-Non nuc :NVP>EFV-IP

-IP-D4T-TFV

-Tous les Nuc.AZT, 3TC…

Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (1)

• L’effet secondaire même mineur = lit de «l’inobservance» => dépistage + + +

• Interrogatoire, clinique

• Biologie minimale :– NFS-P /mois, 3 mois puis/ 6 mois– ASAT, ALAT /mois, 3 mois puis/6 mois– Biochimie complète / 6 mois

Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (2)

Effet secondaire

1) Gradation

2) Imputabilité

3) Pathologie autre

IV: Potentiellement létaleIII: SévèreII: ModéréeI: Peu sévère

Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (3)

Grade IV

Grade III

Grade II

Grade I

-Arrêt de la multithérapie-Prise en charge de l’effet secondaire-Multithérapie modifiée après stabilisation

-Substituer l’ARV responsable

-Traitement symptomatique -Si échec substitution

-Pas de changement de traitement-Mais attention = lit de l’inobservance

OMS 2005

Effets secondaires des ARV : quelle conduite à tenir ? (4)

• AZT → D4T ou ABC – anémie, troubles digestifs, neutropénie

• D4T →(AZT) ou ABC – acidose, pancréatite, neuropathie, lipoatrophie

• ABC → AZT ou Non Nuc ou IP– hypersensibilité

• NVP → EFV ou IP– Hépatite, rash, SJS (switch pour 1 IP)

• EFV → NVP– Toxicité SNC, tératogénicité potentielle

Effets secondaires et interactions médicamenteuses

• Traitement anti-tuberculeux + ARV ± dénutrition => risque de toxicité hépatique majeure (mais aussi neuropathie)

• Dans la mesure du possible traiter la tuberculose complètement avant le VIH

• Si ARV nécessaires rapidement :– Stabilisation tuberculose 15j – 8 semaines

– Multithérapie avec EFV (> 3 ans), trithérapie de Nuc. (< 3 ans) si possible avec ABC

OMS, 2005

Toxicité long terme

lipodystrophies et anomalies du métabolisme glucido-lipidique (1)

24,622

19

1513,6

0

5

10

15

20

25

30

po

urc

enta

ge

Lypodystrophies

↑ cholestérol↑ TG

↓ HDL

Insulino-résistance

Beregszaszi et al, AIDS 2005

N= 130, age Med.10 ans

Anomalie biologique

= 42%

• Stabilité sur 2 ans : lipodystrophie, TG, cholest.• ↑ insulino-résistance• FDR lipodystrophie : ethnie, gravité initiale, durée de

l’infection, INRT• FDR tb métabolique : stade V de Tanner, gravité

initiale, IP

lipodystrophies et anomalies du métabolisme glucido-lipidique (2)

Beregszaszi et al, AIDS 2005

Prise en charge lipodystrophie

• Switch des ARV impliqués => disparition partielle à complète

• Mesures diététiques

• Activité sportive

• Anti-cholestérolémiant : expérience limitée chez l’enfant infecté

Non invasive measurements of arterial properties

D. Bonnet, Hôpital Necker, Paris, unpublished

Le virus lui-même: un facteur de risque d’athérosclérose ?

• 49 enfants infectés (34 traités, 15 non traités, 13,5 ans [3,5-19]) / 24 contrôles– Evaluation propriétés mécaniques carotide et de

l’endothélium par échographie

• Chez les enfants VIH+:– ↓ variation systolo-diast. diamètre carotidien

– ↓ compliance, distensibilité, dilatation dépendante de l’endothélium et ↑rigidité pariétale vasculaire

– Constations indépendantes du traitement par ARV

Bonnet et al, AIDS 2004

Ténofovir et troubles de l’ossification

• 15 enfants en échappement thérapeutique

• 12 ±2 ans

• ↓ D.O chez 6 enfants (les plus jeunes)

• A 24 semaines : ↑ de calciurie

• 2 enfants : arrêt du traitement pour déminéralisation osseuse à 48 semaines amélioration à 96 semaines

R. Gafni–CROI 2006 –(Hazna–Pédiatrics2005)

Rapport bénéfice / risque à évaluer constamment

Impact du HIV vs Toxicité et résistance

Organisme en développement

20 à 30 années de + que l’adulte

Quel maladie à très long terme ?

Devenir long terme

Situation actuelle en France: répartition des âges et des traitements (N = 701)

05

1015202530354045

< 2 an

s

2 –

6 an

s

6 –

12 a

ns

12 –

18 an

s

> 18 a

ns

Po

urc

enta

ge

12%8%

70%

7% 3%

Non traités Bithérapie Trithérapie

Quadrithérapie > 4 molécules

Données issues d’une enquête au sein des 10 grands centres du groupe pédiatrique sur l’infection à VIH

VIH chez l’adolescent (1)

• patients inclus dans la cohorte EPF

• 293 patients nés entre 1986 et 1993- 171 (58 %) vivants, régulièrement suivis- 27 (9 %) perdus de vue- 95 (32 %) décédés

Dollfus et al, CROI 2006

VIH chez l’adolescent (2)

• N= 171 (92 garçons , 79 filles)

• Age au dernier bilan : 14,5 ans [11-17]

• 19 % ont présenté un stade C au cours du suivi (n=33)

SITUATION THERAPEUTIQUE ACTUELLE

832

131

- Jamais traités : 19 % (6)

- ATCD de mono : 12.5 % (4)

- ATCD de bithérapie : 12.5 % (4)

-- ATCD de multithérapie : 56 % (17)

- 3 NRTI : 4 % (5)

- 2 NRTI + 1 NNRTI : 20 % (26)

- 2 NRTI + IP : 61 % (80)

- Autres combinaisons : 15 % (20)

- 84/131 = 64 % reçoivent une IP boostée

Non traités (18 %)

Bithérapie (5 %)

Multithérapie (77 %) : 91 combinaisons différentes

ETAT IMMUNOLOGIQUE ACTUEL

CD4Non

traités

N = 31

Bithérapie

N = 8

Multithérap.

N = 127

TOTAL

N = 165

> 500/mm3 65 % 75 % 59 %

61 %

200-500/mm3

29 % 25 % 33 % 32 %

< 200/mm3 6 % 0 9 % 8 %

ETAT VIROLOGIQUE ACTUEL

CVc/ml

Non traités

N = 29

Bithérapie

N = 8

Multithérap.

N = 129

TOTAL

N = 166

<50 3 % 13 % 50 % 40%

50 – 1000 13 % 13 % 18 % 17 %

1000 – 30.000

52 % 63 % 20 % 27 %

> 30.000 31 % 13 % 12 % 15 %

Problème du passage à l’âge adulte

• Difficultés d’observance

• Accompagnement dans l’annonce du diagnostic (réticence/mots, question de la transmission maternelle…)

• Sexualité

• Passage en service adulte (désir du patient, maturité, évènements scolaires…)

• Projection dans l’avenir

Conclusion

Le devenir long terme vers « une espérance de vie normale» ?

Survie très long terme dans l’EPF

2000 (n=43)

1994-1995 (n=55)

1993 (n=343)

1996-1999 (n=78)

Survie globale