Etude STaR Résultats à 48 semaines

Jean-Michel Molina (Hôpital Saint-Louis, Paris), Patrick Yeni, Pierre-Marie Girard,

Christine Katlama, Hui Wang, Cécile Rabian, Benjamin Zakine

Étude N° GS-US-264-0110 Clinical Trials.gov: NCT01309243

STaR Schéma de l’étude

Etude de phase 3b multicentrique, internationale, randomisée, en ouvert, sur 96 semaines

RPV/FTC/TDF STR

EFV/FTC/TDF STR

Naïfs d’ARV ARN VIH-1 ≥ 2500 c/mL

Absence de résistance à EFV, FTC, RPV, TDF (N=786)

Stratification sur ARN VIH (≤ ou > 100,000 c/mL)

n = 394

n = 392

96 semaines

Critère principal : Efficacité des 2 STRs selon la proportion de patients avec ARN VIH-1 < 50 c/mL à 48 semaines (analyse snapshot FDA); marge de non-infériorité de 12%

Critères secondaires : Tolérance et efficacité des 2 STRs selon la proportion de patients avec ARN VIH-1 < 50 c/mL à 96 semaines

(analyse snapshot FDA) Variation du taux de CD4 à 48 et 96 semaines

Résistance (génotype/phénotype) lors de l’échec virologique

48 semaines Critère principal

STaR Caractéristiques à l’inclusion

RPV/FTC/TDF n = 394

EFV/FTC/TDF n = 392

Age médian, années (Q1, Q3) 37 (29, 45) 35 (28, 45)

Hommes 93% 93%

Race blanche 68% 67%

Race noire 25% 24%

Origine latino-américaine 15% 19%

Taux moyen CD4, cellules/mm3 (DS) 396 (180) 385 (187)

ARN VIH-1, log10 copies/mL, (DS) 4,8 (0,7) 4,8 (0,6)

≤ 100,000 copies/mL, n (%) 260 (66%) 250 (64%)

> 100,000 copies/mL, n (%) 134 (34%) 142 (36%)

IC 95% de la différence 86

8 6

82

613

0102030405060708090

100

suppressionvirologique

échecvirologique

pas de donnée à48 semaines

Pour

cent

age

de p

atie

nts

4.1 -1.1 9.2

-12 0 12

En faveur de EFV/FTC/TDF

En faveur de RPV/FTC/TDF

% %

RPV/FTC/TDF est non-inférieur à EFV/FTC/TDF

STaR Succès virologique et variation du taux de CD4 à 48 semaines -

analyse snapshot FDA – population ITT

■ RPV/FTC/TDF ■ EFV/FTC/TDF

(ARN VIH-1 < 50 c/mL)

Variation du taux de CD4 (cellules/mm3) : RPV/FTC/TDF + 200 vs EFV/FTC/TDF + 191 (p=0.34)

338/ 394

320/ 392 32/394 22/392 24/394 50/392

p=0.12

898082 82

0

20

40

60

80

100

≤100,000 >100,000

Pou

rcen

tage

de

patie

nts

RPV/FTC/TDF EFV/FTC/TDF

ARN VIH-1 à l’inclusion, copies/mL

STaR Succès virologique à 48 semaines en analyse snapshot FDA

en fonction de l’ARN VIH-1 à l’inclusion (< ou > 100 000 copies/mL)

IC 95% de la différence En faveur de EFV/FTC/TDF

< 100,000

> 100,000

En faveur de RPV/FTC/TDF

-12 0 +12

1.1 13.4

-1.8 -11.1 7.5

7.2

231/260 204/250 107/134 116/142

p=0.70

p=0.02

514

310

0

20

40

60

80

100

≤100,000 >100,000

Pour

cent

age

de p

atie

nts

RPV/FTC/TDF EFV/FTC/TDF

ARN VIH-1 à l’inclusion, copies/mL

STaR Echec virologique à 48 semaines en analyse snapshot FDA

en fonction de l’ARN VIH-1 à l’inclusion (< ou > 100 000 copies/mL)

IC 95% de la différence En faveur de RPV/FTC/TDF

< 100,000

> 100,000

En faveur de EFV/FTC/TDF

-12 0 +12

1.8 5.2

4.3 -3.4 12.0

-1.6

19/134 14/142

p=0.27

p=0.31

13/260 8/250

STaR Analyse de résistance à 48 semaines

RPV/FTC/TDF

n=394 EFV/FTC/TDF

n=392

Patients inclus dans l’analyse de résistance (charge virale confirmée > 400 cp/ml) 20 (5%) 7 (2%)

Patients avec données de résistance disponibles 20 (5%) 7 (2%)

Patients avec résistance aux ARV 17 (4%) 3 (1%)

Résistance primaire aux INNTI 16 (4%) 3 (1%)

Résistance majeure aux INNTI

E138K/Q (n=6) Y181C/I (n=8) K101E (n=5)

K103N (n=1)

Résistance primaire aux INTI 16 (4%) 1 (0.3%)

Résistance majeure aux INTI

M184V/I (n=15) K65R/N (n=3)

M184I (n=1)

En fonction de l’ARN VIH-1 à l’inclusion

≤ 100,000 c/mL 5/260 (2%) 2/250 (1%)

> 100,000 c/mL 12/134 (9%) 1/142 (1%)

STaR Evénements indésirables* (EI) importants

(tous grades confondus)

EI neuro-psychiques, n (%) 62 (16%) 147 (38%) p < 0.001 Evénements > 5% des patients† (dans

l’un ou l’autre bras) Rêves anormaux 23 (6%) 96 (25%)

Dépression 26 (7%) 35 (9%)

Anxiété, nervosité 20 (5%) 34 (9%) *événements indésirables communs identifiés dans le RCP US d’éfavirenz † 1 (0.3%) suicide survenu dans le groupe EFV/FTC/TDF, J 36 de l’étude

RPV/FTC/TDF (n=394)

EFV/FTC/TDF (n=392)

Système nerveux central, n (%) 117 (30%) 198 (51%) p < 0.001 Evénements > 5% des patients (dans l’un ou l’autre bras)

Etourdissements, vertiges, troubles de l’équilibre 30 (8%) 100 (26%)

Insomnie 38 (10%) 55 (14%)

Somnolence 10 (3%) 27 (7%)

Céphalées 49 (12%) 53 (14%)

STaR Evénements indésirables et anomalies biologiques de grade 3 ou 4

Anomalies biologiques grade 3 ou 4, n (%) 68‡ (17.3%) 63§ (16.2%)

* événements survenus spécifiquement dans le groupe FTC/RPV/TDF pour > 1 patient : asthénie, syncope, dépression, lithiase rénale † événements survenus spécifiquement dans le groupe EFV/FTC/TDF pour >1 patient : diarrhée, fièvre, créatine phosphokinase augmentée, enzymes hépatiques augmentées, céphalées, dépression, anxiété, insomnie, troubles bipolaires, tentative de suicide ‡ anomalies biologiques grade 3 ou 4 survenus pour ≥ 1% dans le groupe RPV/FTC/TDF : ALAT, ASAT, GGT, amylase, neutrophiles, créatine kinase, hyperglycémie, glycosurie, hématurie § anomalies biologiques grade 3 ou 4 survenus pour ≥ 1% dans le groupe EFV/FTC/TDF : ALAT, ASAT, GGT, amylase, créatine kinase, cholestérol total, glycosurie, hématurie

RPV/FTC/TDF (n=394)

EFV/FTC/TDF (n=392)

EI grade 3 ou 4, n (%) 29* (7.4%) 54† (13.8%)

EI grade 3 ou 4 importants

Troubles gastro-intestinaux 3 (0.8%) 5 (1.3%)

Troubles du système nerveux 5 (1.3%) 5 (1.3%)

Troubles neuro-psychiques 6 (1.5%) 13 (3.3%)

Troubles cutanés 1 (0.3%) 3 (0.8%)

Arrêts pour EI, n (%) 10 (2.5%) 34 (8.7%) p<0.001

semaine

DFG

e m

oyen

C

ockc

roft-

Gau

lt (m

L/m

in)

0

20

40

60

80

100

120

140

Incl. 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

RPV/FTC/TDF EFV/FTC/TDF

122.9 108.6

STaR DFGe (Cockcroft-Gault) de l’inclusion à la semaine 48

• Variations du DFGe (Cockroft-Gault, mL/min) à 48 semaines: RPV/FTC/TDF -5.4 ; EFV/FTC/TDF +4.6 (p <0.001) • Créatininémie (Cr) à l’inclusion (moyenne, µmol/L) : RPV/FTC/TDF 86.6 ; EFV/FTC/TDF 86.6 • Variation de la Cr à 48 semaines (moyenne, µmol/L) : RPV/FTC/TDF + 6.2 ; EFV/FTC/TDF: - 3.5 • Arrêt du traitement pour 1 patient (0.3%) dans chaque groupe pour insuffisance rénale. Pas d’autre arrêt suite à EI rénal ou

urinaire • in vitro la RPV inhibe le transporteur rénal OCT2 intervenant dans la sécrétion tubulaire de la créatinine1

1. Mills, et al. ICAAC 2011; Chicago. #H2-794c DFGe: Débit de Filtration Glomérulaire estimé

• Au total, RPV/TDF/FTC est non-inférieur à EFV/FTC/TDF à 48 semaines en termes de succès (critère principal – analyse ITT snapshot FDA) – Différence statistiquement significative (mais modérée) en faveur de

RPV/FTC/TDF en cas d’ARN VIH-1 à l’inclusion ≤100,000 copies/mL – Non-infériorité en cas d’ARN VIH-1 à l’inclusion > 100,000 copies/mL

• Au total, taux d’échec virologique globalement similaire pour RPV/FTC/TDF

(8%) vs EFV/FTC/TDF (6%) au cours des 48 semaines – Fréquence d’échecs virologiques plus élevée avec RPV et plus de sélection

de résistance en cas d’échec (surtout pour les patients > 100.000 cp/ml)

• RPV/FTC/TDF est significativement mieux toléré que EFV/FTC/TDF • Moins d’événements indésirables neurologiques et neuro-psychiques • Moins d’arrêts de traitement pour événements indésirables • Cependant, réduction modérée mais significative de la clairance de la

créatinine

• RPV/FTC/TDF est une nouvelle option de STR chez les patients naïfs ayant un virus sensible aux 3 molécules et une charge virale < 100.000 cp/ml

STaR Conclusions

Remerciements aux patients de l’étude, aux investigateurs et à leurs équipes,

et à l’équipe de l’étude STaR

AUSTRALIE Baker, David Bloch, Mark Cooper, David Finlayson, Robert Moore, Richard Roth, Norman Smith, Don AUTRICHE Haas, Bernhard Rieger, Armin Zangerle, Robert BELGIQUE Florence, Eric Van Wijngaerden, Eric Vandercam, Bernard CANADA Angel, Jonathan Brunetta, Jason Conway, Brian Hull, Mark Lalonde, Richard Rachlis, Anita Trottier, Benoit Walmsley, Sharon FRANCE Bollens, Diane Cotte, Laurent De Truchis, Pierre Durant, Jacques Katlama, Christine Molina, Jean-Michel Pialoux, Gilles Yeni, Patrick

ALLEMAGNE Arastéh, Keikawus Esser, Stefan Hoffman, Christian Jäger, Hans Kern, Winfried Lutz, Thomas Rockstroh, Jurgen van Lunzen, Jan ITALIE Antinori, Andrea Lazzarin, Adriano PORTUGAL Doroana, Manuela ESPAGNE Arribas, Jose Guttierrez-Rodero, Felix Podzamczer, Daniel Portilla, Joaquín SUISSE Cavassini, Matthias Furrer, Hansjakob ROYAUME UNI Fisher, Martin Johnson, Margaret Moyle, Graeme Orkin, Chloe Wilkins, Edmund

ETATS UNIS Albrecht, Helmut Bellos, Nicholaos Benson, Paul Berger, Daniel Bolan, Robert Brachman, Philip Brar, Indira Bredeek, Fritz Brinson, Cynthia Burack, Jeffery Casanas, Beata Cohen, Calvin Cook, Paul Coulston, Daniel Creticos, Catherine Crofoot, Gordon Cruickshank, Frederick Daar, Eric DeJesus, Edwin deVente, Jerome Dretler, Robin Elion, Richard Flamm, Jason Follansbee, Stephen Gallant, Joel Garcia, Fernando Gathe, Joseph Greiger-Zanlungo, Paola Grossberg, Robert Hardy, David Hawkins, Trevor Henry, W Keith Hite, Amy Hsu, Ricky Johnson, Marc Jordan, Wilbert

Towner, William Vanig, Thanes Voskuhl, Gene Wade, Barbara Ward, Douglas Wheeler, David Wilkin, Aimee Wohl, David Wohlfeiler, Michael Young, Benjamin Zolopa, Andrew Equipe étude STaR Das Wadhwani, Babi Green, Elisabeth Equipe projet COMPLERA Kozub, Benjamin Saba, Dina Lin, Helen Watt, Jennifer White, Kirsten Lai, Mae Chuck, Susan

Kinder, Ford Klein, Daniel Lucasti, Christopher Martorell, Claudia Mayer, Cynthia McDonald, Cheryl McGowan, Joseph McKellar, Mehri Mildvan, Donna Mills, Anthony Morales Ramirez, Javier Mounzer, Karam Palella, Frank Palmieri, Philip Parks, David Petroll, Andrew Pollard, Richard Prelutsky, David Ramgopal, Moti Rashbaum, Bruce Richmond, Gary Robbins, William Rodriguez, Jorge Rodwick, Barry Ruane, Peter Saag, Michael Scribner, Anita Segal- Maurer, Sorana Sension, Michael Shalit, Peter Shamblaw, David Shikuma, Cecilia Slim, Jihad Stephens, Jeffrey Tebas, Pablo Thompson, Melanie

Back up

Contexte

• RPV/FTC/TDF est un schéma thérapeutique bien toléré en un comprimé unique par jour (Single Tablet Regimen, STR)1,2

• ECHO et THRIVE ont montré que RPV+FTC/TDF est non-

inférieur à EFV+FTC/TDF chez des patients naïfs de traitement antirétroviral (ARV) – Ces études étaient conduites en aveugle, contrôlées par placebo,

avec des comprimés multiples, avec différentes contraintes alimentaires nécessitant deux prises par jour

• Le STR améliore l’observance3

• STaR est la première étude comparant l’efficacité, l’innocuité et

la tolérance des 2 STR RPV/FTC/TDF et EFV/FTC/TDF

1. COMPLERA. US Prescribing Information 01/2013 Gilead Sciences, Inc. 2. EVIPLERA. Résumé des Caractéristiques du Produit 12/2011. Gilead Sciences, Inc. 3. Raboud, J., AIDS Behav. OCT2011; 15(7):1397-1409

STaR Succès virologique à 48 semaines en analyse snapshot FDA en fonction

de l’ARN VIH-1 ou du taux de CD4+ à l’inclusion – population ITT

0102030405060708090

100

≤100K >100K- >500K >350 ≤350 >200 ≤200

RPV/FTC/TDF EFV/FTC/TDF

500K ARN VIH-1 à l’inclusion, copies/mL Taux de CD4 à l’inclusion, cellules/mm3

différence statistiquement significative en faveur de RPV/FTC/TDF pour les patients avec ARN VIH-1 ≤100,000 copies/mL ou taux de CD4 >350 cellules/mm3 à l’inclusion

89 82 83 82

72 80

89 81 81 83

88 83

72 71

* ** *p=0.021 **p=0.011

231/ 260

204/ 250

81/ 98

96/ 117

26/ 36

20/ 25

210/ 235

170/ 211

128/ 159

150/ 181

300/ 341

284/ 341

38/ 53

36/ 51

Pour

cent

age

de p

atie

nts

avec

AR

N V

IH-1

< 5

0 co

pies

/mL

STaR Echec virologique à 48 semaines en analyse snapshot FDA en fonction

de l’ARN VIH-1 ou du taux de CD4+ à l’inclusion – population ITT

500K

5 3 10 9

25 16

4 4 14

8 5 4

28

14

13/260 8/250 10/98 10/117 9/36 4/25 10/235 8/211 22/139 14/181 17/341 15/341 15/53 7/51

Pour

cent

age

de p

atie

nts

en

éch

ec v

irolo

giqu

e

ARN VIH-1 à l’inclusion, copies/mL Taux de CD4 à l’inclusion, cellules/mm3

STaR Variations des paramètres lipidiques à jeun

de l’inclusion jusqu’à la semaine 48 Va

riatio

ns m

oyen

nes

depu

is

l’inc

lusi

on, m

mol

/L

CT LDL TG HDL

CT – cholestérol total, LDL - low-density lipoprotein, TG - triglycérides, HDL - high-density lipoprotein

■ RPV/FTC/TDF ■ EFV/FTC/TDF

p<0.001 pour toutes les comparaisons entre les groupes de traitement en ANOVA

Variation du rapport CT:HDL à 48 semaines : - 0,2 dans les 2 groupes

4.24 4.22 2.69 2.66 1.37 1.46 1.14 1.14 Valeurs moyennes à l’inclusion , mmol/L

0,03 0,03

-0,09

0,05

0,57

0,36

0,09

0,21

-0,12

-0,02

0,08

0,18

0,28

0,38

0,48

0,58