THROMBOPENIE THROMBOPENIE INDUITE PAR INDUITE PAR HEPARINEHEPARINE

Sandrine BAYLECHU Saint-Etienne

DESC de Réanimation médicale

Nice – Juin 2007

CHUTEDE

PLAQUETTES

2 Types de 2 Types de thrombopénie sous thrombopénie sous héparine (1)héparine (1)

Type 1 : bénigne, transitoire d’origine non immune, apparition précoce (<5J) sans complication thrombotique régression sous héparine

2 Types de 2 Types de thrombopénie sous thrombopénie sous héparine (2)héparine (2)

Type 2 = TIH potentiellement grave (30% de

mortalité, 20% d’amputation sans traitement)

d’origine immune plus tardive (J5 à 21) 2 à 3% sous HNF et < à 1% sous

HBPM 3% en chirurgie, jusqu’à 5% en chir

cardiaque et orthopédique, 1% en médecine

Signes biologiquesSignes biologiques Thrombopénie < 100 G/L Chute relative des plaquettes

(+/- thrombopénie) > 40% sur le NFP 5 à 8 J après administration d’héparine et

jusqu’à 3 mois après expositionEtudes pour diag de TIH différées : 100% de thromboses en moyenne 9 à 12 jours après arrêt de l’HNF, 60% des cas avec plaquettes<100G/l et 100% d’aggravation si réintroduction d’HNFSmythe Ann Emerg Med 2005 : 2 casWarkentin Ann Inter Méd 2001 : 12 casRice Ann Int Med 2002 : 14 casWarkentin N Engl J Méd 2003 : 1 casShah J An Board Fam Pract 2003 : 1 cas

Mais recherche systématique de TIH si thrombose sous héparine : 60% de thromboses avant ou avec chute plaquettes

CHUTEDE

PLAQUETTES

Signes cliniquesSignes cliniques

Fréquents accidents thrombotiques veineux (si TIH : 50% de TVP, 10 à 25% d’EP 2 thromboses/patient) svt asymptomatiques(étude Arkentin and Kelton Am J Méd 1996 : 52,8% d’événements thrombotiques à 30 jours, >40% à 10 jours)

Thromboses artérielles : Ao>MI>IDM>AVC (+ typique, - fréquent)

Rares accidents hémorragiques !!! Si extension d’une thrombose sous

héparine ou à distance du ttt, si nécrose cut au point d’injection

Scores diagnostiquesScores diagnostiques

Greinacher, Pouplard, Elamy : délai chute plaquettes, thromboses artérielles et veineuses, présence autres patho et méd, normalisation des plaquettes à l'arrêt de l'héparine

Score de Warkentin : J Thromb Haemost 2005 thrombopénie, timing, thrombosis, autres causes de thrombocytémie

pb variabilité des résultats selon les équipes

Cas particulier de la CECCas particulier de la CEC

Situation à haut risque 30 à 50% des Ac anti PF4 Scores après CEC : selon cinétique plaquettaire, délai chute des plaquettes, durée de la CEC * absence de réascension post op>J4 * nouvelle chute après réascension Pouplard C et al British J of Haematol 2005 Lillo Le Louët A et al J thrombo haemost 2004

Diagnostic différentielDiagnostic différentiel

Thrombopénie précoce : TIH précoce chez patient sensibilisé ou effet proagrégant de l’HNF

CIVD ? Sur TIH, sur sepsis…(TP, fibrinogène) Pathologie associée : hématologie (NFP,

myélo) purpura post transfusionnel après allo immunisation antiplaquettaire, hémodilution post op, CEC, contre pulsion intra aortique, EI

TTT associé : ATB, diurétiques, inhibiteur des glycoprotéines GPIIbIIIa dans les SCA, chimiothérapies antimitotiques

Diagnostic biologiqueDiagnostic biologique Confirmation en urgence de la thrombopénie

sur tube citraté Test immuoenzymatique par méthode ELISA:

recherche Ac anti PF4 (IgG,M,A) de préférence après arrêt de l’héparine, Sensibilité à 95%, simple, rapide, coûteux

Test d’agrégation plaquettaire : Ac IgG héparine dépendants activant des plaquettes témoins de sujet sainSensibilité à 91% et Spécificité à 80%, variables selon études et équipes, temps+++ASMR 3 (satisfaisant)

Autres : Test à la sérotonine marquée et cytométrie en flux Recherche d’anticorps potentiellement responsables d’une thrombopénie induite par

l’héparine Haute Autorité de Santé Novembre 2005

Confirmation Confirmation diagnostiquediagnostique

2 tests bio complémentaires à associer (Se=100%) 2 tests >0 : diag très probable 2 tests <0 : diag peu probable, voir probabilité clinique et refaire tests sur 2-3 j

Seul test Elisa >0 : vraie TIH avec Ac Ig A ou M qui n’activent pas les plaquettes in vitro, non suffisant si CEC

Si Elisa <0 : inflammation ? (chir, infection,MAI, cancer) avec TIH +

Après confirmationAprès confirmation

Déclaration obligatoire au Centre Régional de Pharmacovigilance

Contre-indication des HBPM et de l’HNF si TIH

Recherche systématique d’une complication thromboembolique par écho doppler car thrombose infra clinique

Surveiller NFP chaque jour ( plaquettes à 48H, normalisation à J4-J7,

parfois 2 Sem si CIVD)

Prise en charge Prise en charge thérapeutiquethérapeutique

Arrêt du ttt par héparine en urgence si suspicion de TIH avant les résultats des tests (! aux cathés et CIP)

Pas de transfusion de plaquettes car favorise la thrombose et le processus de consommation

TTT de substitution

Danaparoïde sodique : Danaparoïde sodique : ORGARANORGARAN

Héparinoïde, Activité antiXa avec ½ vie autour de 25H, élimination rénale

Surveillance du ttt avec activité antiXa (0.5 à 0.8 U/ml)

Risque de réactivité croisée de 5 à 10% ( 7% in vitro et 2% in vivo, surv NFP quotidienne) , TAP avec Orgaran si suspicion

TTT de substitution de 1ère intention à débuter sans attendre, SC ou IV continu, curatif et préventif (EER, hémofiltration, CIP, femme enceinte, enfant, chir sauf CEC, angioplastie coronaire, embolectomie, pontage périphérique)

ORGARANORGARAN Posologie :

ttt préventif TV : 750u x3/j SC si < 90kg sinon 1250 x 3/j si >90kg

ttt curatif thrombose : dose de charge (1250u IV <55kg, 2500 entre 55 et 90, 3750 si > 90kg)

puis dose d’entretien (1500ux2/j en SC si <50kg, 2000u entre 55 et 90 et 1750ux3/j si >90kg)

ou en IV 400u/h 4h puis 300u/h 4h puis 200u/h

- Relais avec les AVK lorsque risque thrombo embolique bien contrôlé soit à J5-J7 avec ré- ascension des plaquettes >100G/l- Arrêt de l’ORGARAN lorsque INR 2 jours de suite >2 et après un minimum de 72H d’AVK

Les HirudinesLes Hirudines

Lépirudine (Refludan)- Hirudine recombinante, inhibiteur direct de la thrombine humaine, 1/2 vie entre 0.8 et 1.7H- posologie : plus de bolus, perf IV < 0.1mg/kg/h en continu selon créat (Tardy et al Blood 2006)- adaptation si insuf rénale, ttt curatif seulement, pas de réactivité croisée- surveillance activité antiIIa, TCA ou temps d’écarine (ECT), relais AVK difficile- risque majeur : hémorragie- CI femme enceinte, OK enfant et CEC

Les HirudinesLes Hirudines

Désirudine (Revasc)- Hirudine recombinante, pas d’étude comparative avec la lépirudine, 1/2 vie 2 à 3H- Surv TCA, poso de 15 mg x2/j en SC- Pas d’étude dans les TIH en phase aiguë, AMM uniquement en ttt préventif de la TVP en chirurgie orthopédique (prothèse hanche, genou) si ATCD de TIH- Aucun antagoniste pharmacologique pour les hirudines

Efficacité de l'OrgaranEfficacité de l'Orgaran

Magnaniplatelets 97708

TardyChest 9946

Curatif/préventif

Normalisationplaquettes

Nouvellethrombose

Hémorragiesmajeure mineure

213/454

26/20

91%

93%

1,7%

0%

3,1%

4,3%

ND

2,1%

Efficacité du RefludanEfficacité du Refludan

GreinacherCirculation 9982

GreinacherCirculation 99112

Curatif/préventif

Nouvellethrombose

56/26

69/43

2,4%

8,9%

13,4%

17%

32,9%

47,3%

Hémorragiemajeure mineure

Autres traitementsAutres traitements

AVK : à ne jamais utiliser seuls à la phase aiguë mais relais dès que possible souvent J5-J7

AAP : risque hémorragique, indication non validée mais à discuter…

Anti GpIIbIIIa si occlusion post angioplastie ou CEC

Thrombolyse si complication thrombotique grave Filtre cave si EP grave et risque hémorragique et

thrombotique ou CI ttt anticoagulant Thromboembolectomie si ischémie menace Pc

fonctionnel et vital

AvenirAvenir Argatroban : antithrombine directe,

produit de synthèse , ½ vie qq min, IV, AMM au Japon, All et en Amérique, pour TIH et SCA

Ximelagatran : antithrombine directe active, fixation réversible sur la thrombine, élimination rénale, absorption digestive

Pentasaccharide ou fondaparinux sodium (Arixtra) : molécule de synthèse, action antiXa pure et indirecte, pas de réaction croisée, synthèse chimique, fixation sur ATIII, 1 inj/j SC, non validé dans TIH

Autres…Les nouveaux médicaments anticoagulants 2000 H. Decousus 1, A. Buchmuller 1, V. Chambefort 2, B. Tardy-Poncet 3, P. Mismetti 1 (Groupe de Recherche sur la Thrombose, Faculté de Médecine de Saint-Étienne)

Prévention primairePrévention primaire

Surv NFP avant ttt (référence) puis 2 à 3 fois/sem, dans les 1ères heures après réintroduction, en pré op et post op précoce

Utilisation des héparines dans indications validées

Utilisation la plus courte possible et relais AVK précoce

Préférence pour les HBPM et Fondaparinux

Prévention secondairePrévention secondaire

Certificat médical attestant le diagnostic de TIH systématiquement pour chaque patient

Aucune réintoduction d’héparine après diagnostic de TIH

Différer toute chir non urgente et doser les Ac si chirurgie urgenteCE DOCUMENT PEUT VOUS SAUVER LA VIE

ATTENTION

IMMUNO-ALLERGIE

AUX HEPARINESThrombopénie induite par héparine (TIH) de type II

ConclusionConclusion

Collaboration cliniciens et biologistes avec histoire clinique, évolution NFP scores diag et tests bio

Car risque de ne pas retenir le diag…

Car risque de poser le diag à tort… Thrombopénie induite par héparine

Conférence d’experts 2002 SFAR

MERCI DE MERCI DE VOTRE VOTRE ATTENTIONATTENTION