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Thèse de DoctoratThèse de DoctoratS O fLaboratoire de Synthèse et Réactivité Organique, ULP, Prof. P. PALE

E MOTIF 1 3 ENYNE UN MOTIF PO YVA ENT LE MOTIF 1,3-ENYNE : UN MOTIF POLYVALENTLE MOTIF 1,3 ENYNE : UN MOTIF POLYVALENT

N ll éth d d thè S thè d’é llé l Nouvelles méthodes de synthèse : Synthèse d’époxyallénynolsy y y y

Synthèse de substances naturelles: Synthèse de métabolites issusSynthèse de substances naturelles: Synthèse de métabolites issus des algues Caulerpa taxifolia et Caulerpa proliferades algues Caulerpa taxifolia et Caulerpa prolifera


N ll éth d d thè S thè d’é llé l Nouvelles méthodes de synthèse : Synthèse d’époxyallénynols

Applications : ● Nouvelle famille d’-hydroxyallénynols Applications : ● Nouvelle famille d -hydroxyallénynols● Mise en évidence de la formation in situ d’un acétylure de cuivre● Mise en évidence de la formation in situ d un acétylure de cuivred t l é ti d t l Pd/C d’édurant les réactions de catalyse Pd/Cu d’énynes

Mécanisme proposép p

P B t F Fé t C B d P P l N J Ch 2004 28 12 14P. Bertus, F. Fécourt, C. Bauder, P. Pale, New. J. Chem. 2004, 28, 12-14.


Synthèse de substances naturelles: Synthèse de métabolites issus des alguesy y gCaulerpa taxifolia et Caulerpa proliferaCaulerpa taxifolia et Caulerpa prolifera

Applications: Agents anticancéreuxpp g

Obj if S thè id d ét b lit i it i Objectifs : Synthèse rapide des métabolites minoritairesVérification de la configuration structurale de Taxifolial Dg

I hibi i bl SK N SH 8 MInhibition neuroblastome SK-N-SH: 8 MI hibiti l é i ti i t b li 21 MInhibition polymérisation microtubuline: 21M

C prolifera C proliferaC. prolifera C. prolifera

Synthèse duSynthèse du TaxifolialTaxifolial DD Synthèse du Synthèse du TaxifolialTaxifolial DD

2

2 3 2 2

Voie A: 38% en 5 étapesSonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467-4470. Voie B: 73% en 2 étapes

g , ; , ; g , , ,

Synthèse d’Synthèse d’ IsoTaxifolialIsoTaxifolial D (Composé non naturel):D (Composé non naturel): Vérification de la configurationSynthèse d Synthèse d IsoTaxifolialIsoTaxifolial D (Composé non naturel): D (Composé non naturel): Vérification de la configuration

44% en 2 étapes

Confrontation des spectres RMN 1H et 13C avec spectres de la substance naturelle: Confrontation des spectres RMN 1H et 13C avec spectres de la substance naturelle: Taxifolial D est bien de configuration Z Taxifolial D est bien de configuration Z

Synthèse de Synthèse de TaxifolioneTaxifolioneyy

F Fé t C C li P P l L tt O Ch 2009 6 65 70F. Fécourt, C. Carlier, P. Pale Lett. Org. Chem. 2009, 6, 65-70.


Synthèse de sesquiterpènesSynthèse de sesquiterpènes

Objectifs: Synthèse rapide et générale des sesquiterpènes minoritairesj y p g q p

RetrosynthèseRetrosynthèse


Synthèse de sesquiterpènesSynthèse de sesquiterpènes Objectifs : Synthèse rapide et générale des sesquiterpènes minoritairesObjectifs : Synthèse rapide et générale des sesquiterpènes minoritaires

SynthèseSynthèseOTBDPSPMBO OHOOTBDPSPMBO

OA

OAcO

OHBu3Sn OAc

OAc

Taxifolial C

PMBOC(NH)CCl3PPTS CH2Cl2PPTS, CH2Cl273%

OTBDPSHO OTBDPSAcO1) PdCl2(PPh3)2 cat.Ac OOTBDPSHO

Bu Sn

Bu3SnH, THF, 92%

Pyridine

Ac2O

Bu3Sn Bu3Sn2) TBDPSCl,Imidazole, DMF, 97%

Pyridine93%, ,

I2/ CH2Cl2 I2/ CH2Cl293% 91%

OTBDPSHO OTBDPSAcOOTBDPSHO O ScO

I I

AcOO

AcO AcO O RAcO

CHOOAcOAc

CHO

OAcTaxifolial A

R = Chaine grasse de C12 à C19

V. Fargeas, P. Le Ménez, I. Berque, J. Ardisson, A. Pancrazi Tetrahedron 1996, 52, 6613-6634. H. X. Zhang, F. Guibé, G. Balavoine J. Org. Chem. 1990, 55, 1857-1867.

Synthèse de sesquiterpènes Synthèse de sesquiterpènes

13% en 10 étapes 11% en 10 étapesp p

A T E RA.T.E.R.C SLaboratoire de Chimie organique et thérapeutique, Faculté pharmacie, Reims, Pr J. Sapi et Dr. E. Bourguet

Synthèse de substances naturelles : Synthèse de cyclodepsipeptides Applications : agents anticancéreux Applications : agents anticancéreux

Trungapeptin APalau'amide Trungapeptin APalau amide

Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya Oscillatoriaceae)1Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya Oscillatoriaceae)1

E i P l ’ id é 0 2% (2 8 )2Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya majuscula)3

Extraction : Palau’amide représente 0,2% (2,8 mg)2

Extraction : Trungapeptin A représente 1 6% (31 6 mg)Activités : IC50 = 13 nM sur cellules KB

Extraction : Trungapeptin A représente 1,6% (31,6 mg)

Objectifs:Activités : Faible cytotoxicité (cellules KB et Lovo

à 10 / L)Objectifs: Détermination exacte des centres chiraux

à 10 mg/mL)Objectifs:Détermination exacte des centres chiraux

Synthèse modulable pour envisager des pharmacomodulationsObjectifs: Tests sur autres cellules cancéreusesSynthèse modulable pour envisager des pharmacomodulations

Evaluation sur d’autres cellules cancéreuses Tests sur autres cellules cancéreuses Mécanisme d’action ?

Connaître le mécanisme d’actionMécanisme d action ?

1 P. G. Williams, W. Y. Yoshida, M. K. Quon, R. E. Moore, V. J. Paul, J. Nat. Prod., 2003, 66, 651-654. S. Bunyajetpong, W. Y. Yoshida, N.Sitachitta, K. Kaya J. Nat. Prod., 2006, 69, 1539-1542.

2 P. G. Williams, W. Y. Yoshida, M. K. Quon, R. E. Moore, V. J. Paul, J. Nat. Prod., 2003, 66, 1545-1549.



3

Palau'amidePalau amide

Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya Oscillatoriaceae)1Origine : Cyanobactérie marine (Lyngbya Oscillatoriaceae)1

E i P l ’ id é 0 2% (2 8 )2Extraction : Palau’amide représente 0,2% (2,8 mg)2

Activités : IC50 = 13 nM sur cellules KB

Objectifs:Objectifs: Détermination exacte des centres chirauxDétermination exacte des centres chiraux Synthèse modulable pour envisager pharmacomodulationsSynthèse modulable pour envisager pharmacomodulations Evaluation sur d’autres cellules cancéreuses Connaître le mécanisme d’action



44

G. Bitan, C. Gilon, Tetrahedron, 1995, 51(38), 10513-10522.

OTMSJ. A. McCubbin, M. L. Maddess, M. Lautens, Org. Lett., 2006, 8(14), 2993-2996. OTMS

OEtOEt55

a) M. Gaudemar, Bull. Soc. Chim. Fr., 1962, 974-987. b) P Mi i i G Z l J O lli Ch 19 96 163 168b) P. Miginiac, G. Zamlouty, J. Organometallic Chem., 1975, 96, 163-168. ) J S d P B d T t h d 1984 40(18) 3455 3464c) J. Savard, P. Brassard, Tetrahedron, 1984, 40(18), 3455-3464.


Synthèse de substances naturelles : Synthèse de cyclodepsipeptides

Synthèse des 4 diastéréoisomères par une équipe JaponaiseSynthèse des 4 diastéréoisomères par une équipe JaponaiseH Sugiyama A Watanabe T Teruya K Suenaya Tet Lett 2009 50 7343-7345H. Sugiyama, A. Watanabe, T. Teruya, K. Suenaya Tet. Lett. 2009, 50, 7343 7345


acideL-Pro

acideL-(3)-phenyllactiqueL (3) phenyllactique

N ONL allo Ile

HNOOL-allo-Ile

OOO

OO

OL-NMe-Val

HO

NHN

N

O NOHmoyaO Hmoya

L-Val Trungapeptin APalau'amide L Val Trungapeptin APalau amide

F Fé t J S i E B t S l tt 2010 3 399 402F. Fécourt, J. Sapi, E. Bourguet Synlett 2010, 3, 399-402.

Stage Post-DoctoralStage Post DoctoralCO O S f G GICOA, Université d’Orléans, Dr F. Suzenet, Prof. G. Guillaumet

Collaboration avec les laboratoires SERVIER (confidentiel)

Chimie médicinale : Synthèse de ligands SPPARMs (Selective Peroxisome Proliferator-Chimie médicinale : Synthèse de ligands SPPARMs (Selective Peroxisome ProliferatorActivated Receptor Modulator)Activated Receptor Modulator)

Applications : Traitement du diabète de type IIpp yp

Composés bioactifs obtenus entre 15 et 20 étapes Composés bioactifs obtenus entre 15 et 20 étapesPh d l ti é li é t ti h l d h Pharmacomodulations réalisées en concertation avec une pharmacologue de chez

ServierMots-clefs: Synthèse multi-étapesMots clefs: Synthèse multi étapes

Réaction de Wittig-HornerRéaction de Wittig HornerRéaction de MitsunobuRéaction de Mitsunobu,Formation d’oximes et d’éthers d’oximeFormation d oximes et d éthers d oxime.

Stage Post-DoctoralStage Post Doctoralf GIBMM, Université Montpellier 2, Prof. G. Dewynter

Collaboration avec PCAS biosolution (confidentiel)

Chimie Hétérocyclique : Synthèse de cyclosulfamides chiraux et applications Chimie Hétérocyclique : Synthèse de cyclosulfamides chiraux et applications

• Applications : ● Plateforme hétérocyclique

P iété bi l iPropriétés biologiques : Agonistes de récepteur 5-HT1D (Régulateur de la sérotonine)Agonistes de récepteur 5 HT1D (Régulateur de la sérotonine) Inhibiteurs HIV, serine protéase, métalloprotéase, p , p Inhibiteurs -sécrétase (anti-Alzheimer) ( ) Peptides cycliques contraintsp y q

Stage Post-DoctoralStage Post Doctoralf GIBMM, Université Montpellier 2, Prof. G. Dewynter

Collaboration avec PCAS biosolution (confidentiel)

Chimie Hétérocyclique : Synthèse de cyclosulfamides chiraux et applications Chimie Hétérocyclique : Synthèse de cyclosulfamides chiraux et applications

Applications : pp

Utili ti d’ l lf id ili i hi lUtilisation d’un cyclosulfamide comme auxiliaire chiral Réactions d’aldolisation et d’alkylationy

Cyclosulfamide = Auxiliaire chiral chimère d’une oxazolidinone et d’un camphorsultameCyclosulfamide Auxiliaire chiral, chimère d une oxazolidinone et d un camphorsultame

F Fé t G L A V D L J M ti G D t T t h d A t 2010 21 2361 2366F. Fécourt, G. Lopez, A. Van Der Lee, J. Martinez, G. Dewynter Tetrahedron Asymmetry 2010 21 2361–2366

Stage Post-DoctoralStage Post DoctoralDepartment of Chemistry, Texas Christian University (USA) , Prof. J.-L. MONTCHAMPp y, y ( ) ,

Chi i d Ph h t ét lli A ti ti d l li i P H Chimie du Phosphore et organométallique : Activation de la liaison P-H

Applications : Formation d’acides phosphiniques et de phosphinates disubstitués

Utilisation du Propylène Glycol comme cosolvant non toxique Utilisation du Propylène Glycol comme cosolvant non-toxique

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