schéma de létude – phase i etude de phase i/ii, monocentrique et en ouvert patients avec un lnh...

$: Schéma de létude – Phase I Etude de phase I/II, monocentrique et en ouvert Patients avec un LNH en rechute ou réfractaire et des fonctions biologiques$
Schéma de l’étude – Phase I

Etude de phase I/II, monocentrique et en ouvert

Patients avec un LNH en rechute ou réfractaire et des fonctions biologiques adéquates

Critère principal de l’étude de phase L: détermination de la DMT pour la phase II

DLT déterminée après un cycle (mois) de traitement

Au moins 9 patients inclus dans la phase I

Phase I dose cohorts

100 mg/j

15 mg/j

200 mg/j

D’après William BM et al., abstract 288.

Résultats

Bonne tolérance du dasatinib dans la phase I Seulement deux transfusions de globules rouges (anémie de grade 3) Pas de transfusion de plaquettes nécessaire Neutropénies: seulement des grades 3 et pas de neutropénies fébriles DMT déterminée dans la phase I: 200 mg (pas de DLT observée dans la

phase I)

Pas de dose limitante toxique(DLTs) observée dans la phase I de l’étude

Dose Evénements de grade 3-4/sujets

100 mg 0/3

150 mg 0/3

200 mg 2/8

Phase II 19/10

G3-4 events


Résultats : réponse par type histologique (n = 19)

CR PR SD PD

LCTP (2) MZL (1) LF (4) LCTP (1)

LF (2) LDGC (2)LNH nasal NK (1)

LCTP-AI (1) LLC (1) LF (1)

LPL (1)LDGC(1) LLC (1)

Durée de la réponse

+34 mois+31 mois

+16 mois+8 et +24 mois

2 mois


Résultats : survie globale

0,0 0,5 1,0 1,5 2,00,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Années

1 an 60 % (IC95 : 38-76)2 ans 50 % (IC95 : 29-68)

Pro

babi

lité

de s

urvi

e


Résultats : survie sans progression

0,0 0,5 1,0 1,5 2,00,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Années

1 an 17 % (IC95 : 5-34)Projection à 2 ans 13 % (IC95 : 3-29)

Pro

babi

lité

SS

P


Schéma de l’étude

Introduction treatment = Cycles VRD 1,2 et 3 chaque 21 joursLénalidomide 25 mg/j (jours 1 à 14)

Bortezomib 1,3 mg/m² (jours 1, 4, 8, 11)Dexamethasone oral 40 mg/j (jours 1, 8, 14)

Introduction treatment = Cycles VRD 1,2 et 3 chaque 21 joursLénalidomide 25 mg/j (jours 1 à 14)

Bortezomib 1,3 mg/m² (jours 1, 4, 8, 11)Dexamethasone oral 40 mg/j (jours 1, 8, 14)

Collection de cellules souches périphériques > 5x106 /kg

(cyclophosphamide 3g/m² and G-CSF 5µg/kg/j)

Collection de cellules souches périphériques > 5x106 /kg

(cyclophosphamide 3g/m² and G-CSF 5µg/kg/j)

ASCTMelphan 200 mg/m² on D-2 + Pegfilgrastim 6 mg on D2

ASCTMelphan 200 mg/m² on D-2 + Pegfilgrastim 6 mg on D2

Evaluation de la réponse


Consolidation traitement = Cycles VRD 4 et 5, chaque 21 joursConsolidation traitement = Cycles VRD 4 et 5, chaque 21 jours


Analyse immunophénotypique

Analyse immunophénotypique

Evaluation de la réponse Analyse immunophénotypique

Traitement de maintenance pendant 12 moisLénalidomide 10 mg/j pour 3 mois puis 15 mg/jour si bien toléré

Traitement de maintenance pendant 12 moisLénalidomide 10 mg/j pour 3 mois puis 15 mg/jour si bien toléré

Evaluation de la réponse selon les critères IMWG criteria (sCR immunophenotypiqueD’après Roussel M et al., abstract 624.

Objectifs de l’étude

Critère principal :– Evaluer la meilleure réponse obtenue, 1 mois après le

traitement de consolidation

Critères secondaires :– Evaluer les taux de réponse de l’association au bortézomib,

lénalidomide et dexaméthasone après 3 cycles– Déterminer la tolérance de cette association en HDT– Evaluer la faisabilité et la qualité du recueil de cellules souches– Evaluer les taux de réponse au HDT et au traitement de

consolidation – Evaluer la survie sans progression, la survie globale, le temps

jusqu’à progression et la durée de la réponse

D’après Roussel M et al., abstract 624.

Taux de réponse (ITT)

Après induction Après autogreffe Après Consolidation

n % n % n %

RCs 4 13 8 26 12 38

RC 3 10 3 10 3 10

RC + RCs 7 23 11 36 15 48

VGPR 12 39 10 32 11 36

≥ VGPR 19 62 21 68 26 84

RP 10 32 7 23 3 10

Taux de RO 29 94 28 91 29 94

Stabilisations 2 6 2 6 1 3

Sortis d’essai 0 1 3 1 3

Total 31 100 31 100 31 100


RECUEIL DE CELLULES SOUCHES

Recueil de cellules CD34+ (médiane): 7,84 x 106/kg (range 3,87-24,55)

au cours de (range 1-5) recueils

6 patients ont nécessité une 2ème ligne d’agents de traitement de traitement de mobilisation (objectif > 5x106 CD34/Kg)

avec un G-CSF stable et sous plerixafor

Echec du traitement de mobilisation et pas de greffe autologue chez 1 patient supplémentaire stable


Objectifs

Critère principal Phase I : DMT de l’association CRd Phase I/II : taux de réponse complète/RCn

Critères secondaires Taux de réponse globale (≥ RP) Temps jusqu’à progression, durée de réponse objective,

survie sans progression et survie globale Tolérance et toxicité Pour les patients candidats à une greffe, impact de l’association

CRd sur la mobilisation des cellules souches Facteurs pronostiques et marqueurs de réponse

DMT : dose maximale toléréeCRd : carfilzomib + lénalidomide + dexaméthasoneRCn : réponse complète dans IF

D’après Jakubowiak AJ et al., abstract 862.

Eligibilité

Critères d’inclusion MM nouvellement diagnostiqué nécessitant un traitement de

première ligne (éligibles ou pas à une greffe) Maladie mesurable selon les critères IMWG1

Critères d’exclusion Neuropathie de grade > 2 ANC < 1,0 Hb < 8,0 g/dl, plaquettes < 75 000 Clairance de la créatinine < 60 ml/mn Comorbidités sérieuses

1- Dure et al. Leukemia 2006;20:1467-73


Schéma de l’étude

Cfz Cfz Cfz Cfz Cfz Cfz

Dex Dex Dex Dex

Len

J1 J8 J15 J22 J28

Traitement initial : cycles de 28 jours

Patients nontraités > PR

CRd x 4 CRd x 4 Maintenance par CRd(identique au CRd initial excepté pas de Cfz à J8 et J9)

SCCAutogreffe retardée

Dex : 40 mg/j J1, 8, 15 et 22 ; 20 mg, cycles 5-8 et maintenance


ToxicitésHématologiques

AnémieThrombocytopénie

Neutropénie

HyperglycémieŒdème

Crampe musculaireFatigue

RashLFTs

PhlébitesDiarrhées

Troubles de l’humeurInfectionDyspnée

Neuropathie périphériqueConstipation

TE/ EPRénal

Non hématologiques

0 20 40 60 80 100

Grade 3/4

Grade 1/2

Patients (%)


Meilleure réponse

Réponse (%) (n = 27)

RCs/ RC : RCnc 55

RCs 22

RC/RCn 33

> VGPR* 70

> RP 96

Aujourd’hui Par cycle

Réponse (%)

2 cycles(n = 25)

4 cycles(n = 22)

8 cycles(n = 12)

RCs/RC/RCn 24 36 67

> VGPR* 40 59 83

> RP 96 100 100

*Très bonne réponse partielle.


Conclusion

Très grande efficacité du régime CRd dans les MM récemment diagnostiqués associée à une réponse rapide et profonde

Après 4 cycles : ≥ RP : 100 % ; ≥ VGPR : 59 % ; RC/ RCn : 36 % Après 8 cycles : ≥ RP : 100 % ; ≥ VGPR : 83 % ; RC/ RCn : 67 % Après un suivi médian de 6 mois, tous les patients étaient en vie et

aucun n’avaient progressé

Taux de réponse favorables (par rapport aux autres régimes utilisésdans le MM)

Profil de tolérance satisfaisant Modifications de doses rarement nécessaires Pas de neuropathies ni de myélosuppressions observées


Multivariate analysis of baseline unfavorable prognostic factors

Variables Hazard ratio (IC95) p

TTP

PET/CT > 4,2 SUV 2,37 (1,26-4,33) 0,007

Extramedullary disease 15,43 (4,11-57,95) 0,000

del(17p) + t(4;14) 1,86 (1,12-3,49) 0,05

PFS

PET/CT > 4,2 SUV 2,05 (1,13-3,72) 0,018


Del(17p) + t(4;14) 2,03 (1,10-3,72) 0,02

OS


del(17p) + t(4;14) 2,36 (1,23-6,02) 0,05

D’après Zamagni E et al., abstr. 369.

Caractéristiques post ASCT FDG-PET/CT

Patients (n) 192

Négatif (%) 65

Positif (%) 35

improved 17

unchanged 14

worstened 4

Négative + > VGPR (%) 95

Positive + > VGPR (%) 75


Multivariate analysis of baseline and post treatment unfavorable prognostic factors

Variables Hazard ratio (IC95) p

TTP

Not complete FDG PET suppression

2,12 (1,10-3,77) 0,01


Del(17p) + t(4;14) 1,86 (1,12-3,49) 0,05

< VGPR 2,10 (1,13-3,00) 0,017

PFS


2,12 (1,19-3,77) 0,023


Del(17p) + t(4;14) 1,02 (1,09-3,39) 0,025

< VGPR 2,11 (1,16-3,83) 0,013

OS


3,57 (1,03-12,30) 0,04

Relapse 9,56 (2,55-32,05) 0,000


Comparaison de la MRD avec une cytométrie en flux 6 couleurs

05

101520253035404550

FCR FCC

No

mb

re d

e p

atie

nts

p = 0,03

MDR POS MRD indétectable

Comparaison de la MRD avec une cytométrie en flux 4 couleurs

05

101520253035404550

FCR FCC

No

mb

re d

e p

atie

nts

p = ns

MDR POS MRD indétectable

Survie sans progression

0 20 40 60 80 100 120

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Time (mois)

PF

B

schéma de létude – phase i etude de phase i/ii, monocentrique et en ouvert patients avec un lnh...

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