rudler tt immun chimio-hep vir2014

Infection par le virus de l'hépatite B : risques de réactivation et prévention.

Dr Dominique THABUTUSI d’hépato-gastroentérologieAP-HP, UPMC, Hôpital Pitié-SalpêtrièreParis, France

[email protected]

DU HÉPATITES VIRALESMERCREDI 15 JANVIER 2014

• ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois + chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide-Rituximab) 8 cycles

• HDM: 8j après dernier cycle, apparition d’un ictère avec asthénie majeure

Mr D A …, Malien, 28 ans, adressé pour hépatite aiguë sévère…

• Interrogatoire:– Pas de notion d’hépatopathie chronique– Pas de prise d’alcool, drogue– Prise de paracétamol 2g/jour– Pas de notion d’infection chronique au VHB– Pas de notion de vaccination anti-VHB

• Examen clinique:– Pas d’astérixis, pas de confusion– Pas de signes de localisation neurologiques– Ictère conjonctival franc, pas d’autres signes d’insuffisance hépatique


• Explorations complémentaires:– TP=29%, V=22%– Groupe O+– AgHBs+, IgM anti-HBc +, Ac anti-HBe +– PCR VHB= 3 162 277 UI/mL (PCR Roche TaqMan HBV test, limite de

détection 20 UI/mL) – IgM anti-HAV et Ac anti-VHC <0– Echo abdo: pas de signe d’hépatopathie chronique– Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+ …


Quel diagnostic retenez-vous ?

• Une réactivation virale B sévère• Une réactivation virale B non sévère• Une hépatite liée à la chimiothérapie• Une hépatite au paracétamol

Plan

• Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque• Traitement pré-emptif vs curatif• Recommandations

« Un ictère avec cytolyse +/- insuffisance hépatique et charge virale B élevée chez un malade

sous immunosuppresseurs »

« Une augmentation/repositivation de la

charge virale B/ AgHBs chez un malade asymptomatique »

Qu’est-ce que la réactivation virale B ?

HBsAg(+) andHBV DNA(-)

HBsAg(+) andHBV DNA(+)

Based on the EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-42.

HBsAg(-) andanti-HBc(+),anti-HBs(+) and HBV DNA(-)

HBsAg(-) andanti-HBc(+),anti-HBs(-) and HBV DNA(-)

Statut sérologique

Stade de fibrose

Chez quels malades la réactivation peut-elle survenir ?

F0 F1 F2 F3 F4

Hépatite B: épidémiologie (WHO)

Infection chronique: 350 millions, 2 milliards ayant rencontré le VHB

PRINCIPAL facteur de risque: pays d’origine

World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health Information for International Travel 2012. New York: Oxford University Press; 2012.

Prevalence of HBsAg

High ≥ 8%Intermediate 2% to 7%Low < 2%

Quelles sont les spécialités pouvant être concernées par la réactivation virale B ?

Réactivation virale B

Oncologues

Rhumatologues

Hématologues

Internistes

Gastroentérologues

Hépatologues

Transplanteurs

Infectiologues

Hépatite B: prévalence

Générale Lymphome Transplantés cœur/rein

Greffés moelle MICI0%

5%

10%

15%

20%

25%

Prévalence AgHBs+

Réactivation virale B en oncologie

Class AgentsCorticosteroids Dexamethasone, methylprednisolone, prednisoloneAntitumor antibiotics Actinomycin D, bleomycin, daunorubicin, doxorubicin,

epirubicin, mitomycin-CPlant alkaloids Vinblastine, vincristineAlkylating agents Carboplatin, chlorambucil, cisplatin,

cyclophosphamide, ifosfamideAntimetabolites Azauridine, cytarabine, fluouracil, gemcitabine,

mercaptopurine, methotrexate, thioguanineMonoclonal antibodies

Alemtuzumab, rituximab

Others Colaspase, docetaxel, etoposide, fludarabine, folinic acid, interferon, procarbazine

Fréquence de la réactivation virale B: tumeurs solides

Patientes AgHBs+ ayant une chimiothérapie pour K du seinHépatite aiguë VHB: 21%[1]

Dosages réguliers HBVDNA, réactivation VHB: 41%[2]

Of those who flare[2]:35% chemotherapy interruption 35% premature termination of chemotherapy

1. Kim MK, et al. Korean J Intern Med. 2007;22:237-243.2. Yeo W, et al. J Med Virol. 2003;70:553-561.

HBV Reactivation

Jaundice NonfatalLiver Failure

Death

100 patients with NHL undergoing CHOP; 27 HBsAg positive, 70 Anti-HBs Ab positive

Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100:182-188.

Pati

ents

(%)

100

80

60

40

20

0

67

22

4 4

Hémopathies malignes: le risque est majeur

14

2

AgHBs+Ac anti-HBs+

• 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie pour lymphome (2000-2005)

• 62% anti-HBc +• Incidence des hépatites « de novo » (N=8 soit 5%)

Chimiothérapie

HBVDNA(2log)

AgHBs+(sero

reversion)

ALT

10 sem 8 sem

Lau, Gastroenterology 2006

Hépatite B occulte et chimiothérapie

Type de tumeurLMNH: 40% à 58% des pts AgHBs+Cancer du sein: 41% des ptes AgHBs+

Type de chimiothérapiePrednisone, anthracyclines, rituximab Degré d’immunosuppression

HBV DNAHBV DNA > 3 × 105 copies/mL

SexeMasculin > féminin

Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.

Facteurs de risque de réactivation virale B en oncologie

Ac monoclonal anti-CD20 (marqueur cell B) Diminue le nb de LB et la production d’Ac De + en + utilisé (R-CHOP) Risque augmenté de réactivations virales B, même

si Ac anti-HBc isolésSéroréversions: réapparition de l’AgHBs chez des patients

AgHBs- en raison de la disparition du contrôle immunitaire

Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220. Papamichalis P, et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36:84-93.

Le cas particulier du Rituximab

• Patients ayant un lymphome B à grandes cellules– AgHBs-, Ac anti-HBc+, traitement par CHOP ou R-

CHOP

HBV ReverseSeroconversion

HBV-RelatedDeath

Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009;27:605-611.

Risque de réactivation sous Rituximab si Ac anti-HBc isolés

40

30

20

10

0

24

0 05Pr

opor

tion

of

Anti-

HBc

Pos

itive

, H

BsAg

-Neg

ative

Pa

tient

s (%

)

CHOP (n = 25)CHOP-R (n = 21)

Réactivation virale B chez des patients Ac anti-HBc isolés sous Rituximab

Niitsu et al J Clin Oncol 2010

Patients avec LNH et AgHBs – (n = 314)Traités par chimiothérapie incluant Rituximab

antiHBs + et/ou antiHBc + et ADN du VHB – (n = 51)

antiHBc + (n = 16) antiHBs + (n = 8) antiHBc + etantiHBs + (n = 27)

Réactivation3 / 16

Réactivation0 / 8

Réactivation3 / 27

Réactivation virale B chez des patients Ac anti-HBc isolés sous Rituximab

Roche B, et al. Liver Int. 2011;31(suppl 1):104-110.

Immunomodulateurs

Anti-TNF (infliximab, adalimumab,

etanercept)

Antimétabolites(methotrexate)

Analogues des Purines(azathioprine/6mp)

Corticostéroïdes(prednisone, budesonide)

Autres(rituximab, ciclosporine)

Réactivation virale B en dehors du champ oncologique

Agent causalPas de comparaison directe entre les médicamentsAnti-TNF: plus de cas rapportés avec infliximab et

adalimumab que etanerceptRisque plus fort si immunosuppression plus profonde +++Rituximab

Durée du traitementRisque augmenté si traitement au long coursCas rapportés après une seule dose

Profil VHBAgHBs+>> Ac anti-HBc isolésHBV DNA positif au début du traitement

Facteurs de risque de réactivation virale B en dehors de l’oncologie

Réactivation virale B en rhumatologie/médecine interne: les anti-TNF

Lan JN, Ann Rheum Dis 2011.

Revue littérature: 257 pts sous anti-TNFRéactivation: 39% des pts

AgHBs+ (4 décès) 5% des pts Ac

anti-HBc+ (1 décès) Infliximab +++

Perez-Alvarez R, Medecine 2011.

Enquête en cours SFR/AFEF

Patients traités pour une Polyarthrite Rhumatoïde AgHBs + (n = 5) → réactivation 2 / 5 (pré-emptif 3 / 5) Ac. antiHBc + & AgHBs – (n = 45) → réactivation 1 / 45

Tamori et al. J Gastroenterol 2011

Réactivation virale B en rhumatologie/médecine interne: le MTX

1. Lau GK, et al. Bone Marrow Transplant. 1997;19:795-799. 2. Hui CK, et al. Blood. 2005;106:464-469. 3. Onozawa M, et al. Transplantation. 2005;79:616-619. 4. Lau GK, et al. J Infect Dis. 1998;178:1585-1591.

Greffe de moëlle: risque augmenté de réactivation

• Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de greffe de moelle:– Europe: 3.5%– Asie (Hong-Kong) 10%

• Immunosupression en préparation à la greffe, en entretien après allogreffe, chimiothérapie ponctuelle pour complications de la greffe

• Statut VHB du donneur

Plan


Patients AgHBs+ ayant un LMNH traités par chimiothérapie à fortes doses Randomisation Lamivudine en “pré-emptif” vs “à la demande”

On-demand LAM(if HBV DNA increased)

Surv

ival

Fre

e Fr

om H

epati

tis D

ue

to H

BV R

eacti

vatio

n

Lau GK, et al. Gastroenterology. 2003;125:1742-1749.

Preemptive LAM100

75

50

25

00 10 20 30 40

Wk

P = .002 by log-rank test

Pts at Risk, nPreemptive LAMOn-demand LAM

1515

1213

1010

94

62

Traitement pré-emptif par Lamivudine

0,56 (0,21-15,0)

0,086 (0,01-1,1)

0,25 (0,01-6,8)

0,26 (0,01-4,8)

0,41 (0,02-11)

0,33 (0,013-8,4)

0,25 (0,071-0,85)0,08 (0,004-1,6)

0,38 (0,02-7,4)

0,15 (0,026-0,87)

Odds ratio (IC 95 %)

0,733

0,058

0,408

0,366

0,597

0,505

0,0270,096

0,526

0,166

p

Yeo 2004

Jia 2004

Yeo 2005

vs. LAM différéeLim 2002

Leaw 2004

Nagamatsu 2004

GLOBAL0,01 0,1 1 10

En faveur contrôle

vs. pas de LAM

En faveur LAM pré-emptif

Dai 2004

Lee 2003

Jang 2006

0,11 (0,005-2,5)

0,21 (0,076-0,57)

0,034

0,002

LAM pré-emptif

Loomba et al. Ann Intern Med 2008

Traitement pré-emptif par Lamivudine: bénéfice sur la mortalité hépatique

• Patients AgHBs + et traités pour Lymphome• Traitement pré-emptif durant et 6 mois après

la fin de chimiothérapie• ETV (n = 34) et LAM (n = 89), non randomisé

Li HR et al. J Viral Hepat 2010

ETV LAM p

Hépatite 5,9 % 27,0 % 0,007

Réactivation VHB 12,4 % 0,024

Arrêt de chimiothérapie 5,9 % 20,2 % 0,042

Traitement pré-emptif par Entecavir

Dépend:Durée du traitement immunosuppresseurCharge viraleIntensité maladie hépatique

Réactivation virale B après chimiothérapie par rituximab : il vaut mieux prévenir !

• 65 patients randomisés : AcHBc+ et AgHBs- (27 ADN VHB+) ayant eu au moins 2 cures rituximab pour lymphome

– groupe prophylaxie : 33 patients (15 ADN VHB+) : ETV prophylactique pendant chimiothérapie (J-1 + 3 mois post-traitement)

– groupe contrôle : 32 patients (12 ADN VHB+) : (ADN VHB > 2 000 UI/ml à 2 reprises à un mois d’intervalle), ETV curatif en cas de réactivation et séroconversion de l’AgHBs

Huang YH, EASL 2012, Abs. 516

Inci

denc

eR

éact

ivat

ion

VH

B (

%) p = 0,011

0

10

20

30

Prophylaxie(n = 0/33)

Contrôle(n = 6/32)

ProphylaxieContrôle

18,8 %

0 %

Réactivation VHB sous rituximab chez les patients anti-HBc+

• Etude prospective chez les patients anti-HBc+/AgHBs- débutant un traitement par rituximab• Suivi mensuel pendant au moins 2 ans• Réactivation VHB définie par ADN VHB > 10 UI/ml traitée par entecavir

La réactivation VHB chez les patients Ac anti-HBc+ est fréquente et précoce sous rituximab

Seto WK, Hong-Kong, AASLD 2013, Abs. 34, actualisé

Cohorte des patients sous rituximab Taux cumulatif de réactivation VHB

252 patients ont commencé le rituximab

31 (12,3 %)AgHBs+

221 (87,7 %)AgHBs-

67 (30,3 %)AgHBs-

anti-HBc+

154 (69,7 %)AgHBs-

anti-HBc-

Exclus :2 avec un ADN VHB détectable à l’inclusion 3 ont commencéETV en pré-emptif 62 patients

ont été recrutés pour l’étude 0

10

20

30

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Semaines

Prob

abili

té d

e ré

activ

ation

VH

B (%

)

Incidence cumulée : 29,3 %

Toutes les réactivations observéesdans les 9 premiers mois (86,7 % dans les 6 premiers mois)

ALT restent normalespendant la réactivation

• 48/62 patients Ac anti-HBc+ étaient également Ac anti-HBs+

L’absence ou un titre faible d’Ac anti-HBs est associée à la réactivation VHB chez les patients Ac anti-HBc sous rituximab

Réactivation VHB et Ac anti-HBs Réactivation VHB et taux d’Ac anti-HBs

0

0

Semaines

Prob

abili

té d

e ré

activ

ation

VH

B (%

)

20

40

60

20 40 60 80 100

Anti-HBs-

Anti-HBs+

p = 0,019

0

20

50

75

100(%)

Réactivation VHB Pas de réactivation

> 300

100 à < 300

10 à < 100

< 10

Titre anti-HBs(mUI/ml)

p = 0,015

Seto WK, Hong-Kong, AASLD 2013, Abs. 34, actualisé

Réactivation VHB sous rituximab chez les patients anti-HBc+

3 questions

1) Quand et combien de temps traiter ?2) Quel antiviral utiliser ?3) Qui traiter ?

Quand et combien de temps traiter ?

GB

hépatitechimiochimio chimio

HBVDNA

t

TRAITEMENT

Quel antiviral ?

LAM TDF/ETV

Plan


Recommandations de l’EASL 2012: le dépistage

EASL, J Hepatol 2012

Recommandations de l’EASL 2012: le dépistage

TOUS les patients devant recevoir un traitement immunosuppresseur ou une chimiothérapie doivent être dépistés pour l’AgHBs et les Ac anti-HBc (A1)

La vaccination est fortement recommandée (A1)


Recommandations de l’EASL 2012: Prophylaxie

Les patients AgHBs+ doivent avoir un dosage d’HBVDNA et doivent être traités par analogues du début du traitement jusqu’à 12 mois après l’arrêt de celui-ci (A1)

La Lamivudine peut être utilisée chez les malades avec un HBVDNA<2000 UI/ml et chez qui une durée courte d’immunosuppression est prévue (B1)

Chez les malades ayant une forte charge virale et/ou des cycles prolongés ou répétés d’immunosuppression, un analogue avec une + forte barrière de résistance doit être utilisé (ETV ou TDF) (C1)


Réactivation virale B: qui dépister ? Recommandations de l’EASL 2012

Les patients AgHBs- et Ac anti-HBc+ doivent TOUS avoir un dosage d’HBVDNA (C1)

Les patients ayant un HBVDNA détectable doivent être traités comme les patients AgHBs+ (C1)

Les patients ayant un HBVDNA indétectable doivent avoir des dosages réguliers d’HBVDNA et d’ALAT (tous les 1 à 3 mois) et doivent être traités dès la positivation de l’HBVDNA (C1)


Réactivation virale B: qui dépister ? Recommandations de l’EASL 2012

Certains experts recommandent une prophylaxie chez TOUS les patients devant recevoir du Rituximab et/ou une chimiothérapie pour hémopathie maligne et ayant des Ac anti-HBc isolés (sans Ac anti-HBs) ou ne pouvant avoir de dosage régulier d’HBVDNA (C2)

Une prophylaxie par analogues doit être prescrite à tous les malades Ac anti-HBc + devant être greffés de moelle ou de cellules souches (C2)


1. Khokhar OS, et al. Chemotherapy. 2009;55:69-75. 2. Lee R, et al. Curr Oncol. 2010;17:32-38.

Self-Reported HBV Screening Practices of 131 US Oncologists[1]

Chart Review of Actual Screening (208 Pts at Single

Institution)[2]

Dépistage systématique TRES RARE

HBV

Scr

eeni

ng (%

)

60

40

20

0None High Risk All Actual

Screening Rate

62

2414 14

80

100

Réactivation virale B: le dépistage dans la vraie vie …

Lee R, et al. ASCO 2010. Abstract 6147.

Dépister uniquement les populations à risque exige de les reconnaître !

Prop

ortio

n of

Onc

olog

ists

(%)

60

40

20

0Recognize Country of Origin as No. 1

Risk Factor

Aware of HBVGuidelines

80

100 Knowledge About HBV ScreeningAmong Oncologists

Est-ce que le dépistage uniquement des populations à risque serait efficace ?

Réactivation du VHB : on peut améliorer le dépistage du VHB par les oncologues !

• Implémentation d’un algorithme de dépistage du VHB et de prévention de la réactivation sur Intranet

Conduite à tenir ?

Conduite à tenir ?

Faire : AgHBs et Ac anti-HBc. Si positif faire ADN VHB

Pour tout patient devant recevoir : une chimiothérapie anti-cancéreuse Dose de stéroïdes cumulative > 80 mg (10 mg/j pendant 8 j, 20 mg/j pendant 4 jours, ou 80 mg en une dose)

AgHBs négatif et Ac anti-HBC négatif

AgHBs négatif et Ac anti-HBC négatif

AgHBs positif ou ADN VHB positif

AgHBs positif ou ADN VHB positif

AgHBs et ADN VHB négatifsAc anti -HBc positif

AgHBs et ADN VHB négatifsAc anti -HBc positif

Pas d’autre test et pas de contrôle sauf si indication clinico-biologique

Pas d’autre test et pas de contrôle sauf si indication clinico-biologique

Débuter entecavir 0,5 mg/jDébuter entecavir 0,5 mg/j

Traitement poursuivi pendant toute la durée de la chimiothérapie et au

moins 6 mois après son arrêt

Traitement poursuivi pendant toute la durée de la chimiothérapie et au

moins 6 mois après son arrêt

Pas de traitement VHB prophylactique

Pas de traitement VHB prophylactique NonNon

OuiOui

Surveillance ADN VHB tous

les 3 mois

Surveillance ADN VHB tous

les 3 mois

Rituximabou greffe moelle?

Algorithme de dépistage du VHB et de prévention de la réactivation

Sammons MK, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 848, actualisé

Nombre de cas dépistés (mai 2009-août 2013)Adhérence au dépistage VHB

22 377 nouveaux

patients en chimiothérapi

e

22 377 nouveaux

patients en chimiothérapi

e

16 776 (75 %) dépistés16 776 (75 %) dépistés

5 601 (25 %) non dépistés 5 601 (25 %) non dépistés

16 776 patients dépistés

16 776 patients dépistés

109 AgHBs+(0,7 %)

109 AgHBs+(0,7 %)

1 440 Ac anti-HBc+

(8,6 %)

1 440 Ac anti-HBc+

(8,6 %)0

20

40

60

80

100

Ad

hére

nce (

%)

01

/ 2

00

9

03

/20

09

05

/20

09

07

/20

09

09

/20

09

11

/20

09

01

/20

10

03

/20

10

05

/20

10

07

/20

10

09

/20

10

11

/20

10

01

/20

11

03

/20

11

05

/20

11

07

/20

11

09

/20

11

11

/20

11

01

/20

12

03

/20

12

05

/20

12

07

/20

12

09

/20

12

11

/20

12

01

/20

13

03

/20

13

05

/20

13

07

/20

13

Mois

Sammons MK, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 848, actualisé

On peut améliorer le dépistage du VHB en oncologie

Réactivation du VHB : on peut améliorer le dépistage du VHB par les oncologues !

Réactivation VHB sous rituximab : le dépistage des sujets à risque est-il fait ?

• Recommandations de dépistage VHB avant traitement par rituximab discordantes entre sociétés savantes

– AASLD : recherche AgHBs et Ac anti-HBc – ASCO : recherche AgHBs. Ac anti-HBc que dans certaines populations

• Etude des pratiques dans un centre de référence

Tous les patients AgHBs+ ont reçu un traitement prophylactique25 patients Ac anti-HBc+ : o 15 ont reçu un traitement

prophylactiqueo 10 n’ont pas reçu de traitement

prophylactiqueo 3/10 ont eu une réactivation VHB avec

élévation ALAT 2/3

586 patients traités par rituximab

Hématologie439 patients

Rhumatologie61 patients

62 % ont bénéficié d’une recherche VHB pré-RTX

20 % ont bénéficié d’une recherche AgHBs + Ac anti-HBc

Néphrologie74 patients

Autres12 patients

Recherche VHB pré-RTX61 %




Recherche AgHBs + Ac anti-HBc

21 %

Recherche AgHBs + Ac anti-HBc3 %



Robertson M, Australie, AASLD 2013, Abs. 846, actualisé

Le dépistage VHB chez les patients débutant un traitement par rituximab doit être amélioré

Terrier B, Rev Med Int 2012

Réactivation virale B: le dépistage dans la vraie vie en France …• Questionnaire REACTI-B: 1350 membres société nationale

française de Med Interne (21% réponses)• Dépistage VHB: 44% CS, 68% I-, 76% biothérapies

Porteur inactif Guéri0%

20%

40%

60%

80%

100%

Praticiens considérant ces situations comme étant à risque

89% des praticiens MAL INFORMES

Conclusions

• PENSER à dépister l’AgHBs et les Ac anti-HBc

• TOUT MALADE ayant des Ac anti-HBc est A RISQUE

• Traiter largement

• Appeler les hépatologues/virologues !


• ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois + chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide) 8 cycles

• HDM: – 8j après dernier cycle:

• ictère, TP=22%, ALT=2300, BiliT=170• AgHBs+, PCRHBV 7 logUI/ml• Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+• Mise sous TDF + ETV

– Evolution: TP=11%, BiliT=211, ALT=5500, discussion difficile de greffe …

• Happy end … Arrêt ETV, TDF pendant un an puis séroconversion HBs

rudler tt immun chimio-hep vir2014

Health & Medicine