thabut tt immun chimio-hep vir

Infection par le virus de l'hépatite B : risques de réactivation et prévention.

Dr Dominique THABUT

USI d’hépato-gastroentérologie

AP-HP, UPMC, Hôpital Pitié-Salpêtrière

Paris, France

[email protected]

DU HÉPATITES VIRALES

MERCREDI 16 JANVIER 2013

• ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois + chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide-Rituximab) 8 cycles

• HDM: 8j après dernier cycle, apparition d’un ictère avec asthénie majeure

• Interrogatoire:– Pas de notion d’hépatopathie chronique

– Pas de prise d’alcool, drogue

– Prise de paracétamol 2g/jour

– Pas de notion d’infection chronique au VHB

– Pas de notion de vaccination anti-VHB

• Examen clinique:– Pas d’astérixis, pas de confusion

– Pas de signes de localisation neurologiques

– Ictère conjonctival franc, pas d’autres signes d’insuffisance hépatique

• Explorations complémentaires:– TP=29%, V=22%

– Groupe O+

– AgHBs+, IgM anti-HBc +, Ac anti-HBe +

– PCR VHB= 3 162 277 UI/mL (PCR Roche TaqMan HBV test, limite de détection 20 UI/mL)

– IgM anti-HAV et Ac anti-VHC <0

– Echo abdo: pas de signe d’hépatopathie chronique

– Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+ …

Quel diagnostic retenez-vous ?

• Une réactivation virale B sévère

• Une réactivation virale B non sévère

• Une hépatite liée à la chimiothérapie

• Une hépatite au paracétamol

• Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque

• Traitement pré-emptif vs curatif

• Recommandations

« Un ictère avec cytolyse +/-insuffisance hépatique et charge virale B élevée chez un malade

sous immunosuppresseurs »

« Une augmentation/repositivation de la

charge virale B/ AgHBs chez un malade asymptomatique »

HBsAg(+) andHBV DNA(-)

HBsAg(+) andHBV DNA(+)

Based on the EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-42.

HBsAg(-) andanti-HBc(+),anti-HBs(+) and HBV DNA(-)

HBsAg(-) andanti-HBc(+),anti-HBs(-) and HBV DNA(-)

Statut sérologique

Stade de fibrose

F0 F1 F2 F3 F4

Infection chronique: 350 million, 2 milliards ayant rencontré le

VHB

PRINCIPAL facteur de risque: pays d’origine

World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health Information for International Travel 2012. New York: Oxford University Press; 2012.

Prevalence of HBsAg

High ≥ 8%

Intermediate 2% to 7%

Low < 2%

Réactivation virale B

Oncologues

Rhumatologues

Hématologues

Internistes

Gastroentérologues

Hépatologues

Transplanteurs

Infectiologues

0%

5%

10%

15%

20%

25%

Générale Lymphome Transplantés cœur/rein

Greffés moelle MICI

Prévalence AgHBs+

Class Agents

Corticosteroids Dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone

Antitumor antibiotics ActinomycinD, bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, mitomycin-C

Plant alkaloids Vinblastine, vincristine

Alkylating agents Carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cyclophosphamide, ifosfamide

Antimetabolites Azauridine, cytarabine, fluouracil, gemcitabine, mercaptopurine, methotrexate, thioguanine

Monoclonal antibodies

Alemtuzumab, rituximab

Others Colaspase, docetaxel, etoposide, fludarabine, folinicacid, interferon, procarbazine

Patientes AgHBs+ ayant une chimiothérapie

pour K du sein

Hépatite aiguë VHB: 21%[1]

Dosages réguliers HBVDNA, réactivation VHB:

41%[2]

Of those who flare[2]:35% chemotherapy interruption 35% premature termination of chemotherapy

1. Kim MK, et al. Korean J Intern Med. 2007;22:237-243.

2. Yeo W, et al. J Med Virol. 2003;70:553-561.

HBV Reactivation

Jaundice NonfatalLiver Failure

Death

100 patients with NHL undergoing CHOP; 27 HBsAg positive, 70 Anti-HBs Ab positive

Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100:182-188.

Pat

ien

ts (

%)

100

80

60

40

20

0

67

22

4 4

14

2

AgHBs+Ac anti-HBs+

• 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie pour lymphome (2000-2005)

• 62% anti-HBc +

• Incidence des hépatites « de novo » (N=8 soit 5%)

Chimio

thérapieHBVDNA

(2log)

AgHBs+

(sero

reversion)

ALT

10 sem 8 sem

Lau, Gastroenterology 2006

Type de tumeurLMNH: 40% à 58% des pts AgHBs+

Cancer du sein: 41% des ptes AgHBs+

Type de chimiothérapiePrednisone, anthracyclines, rituximab

Degré d’immunosuppression

HBV DNAHBV DNA > 3 × 105 copies/mL

SexeMasculin > féminin

Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.

Ac monoclonal anti-CD20 (marqueur cell B)

Diminue le nb de LB et la production d’Ac

De + en + utilisé (R-CHOP)

Risque augmenté de réactivations virales B, mêmesi Ac anti-HBc isolés

Séroréversions: réapparition de l’AgHBs chez des patients AgHBs- en raison de la disparition du contrôleimmunitaire

Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.

Papamichalis P, et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36:84-93.

• Patients ayant un lymphome B à grandes cellules– AgHBs-, Ac anti-HBc+, traitement par CHOP ou R-CHOP

HBV ReverseSeroconversion

HBV-RelatedDeath

Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009;27:605-611.

Risque de réactivation sous Rituximab si Ac anti-HBc isolés

40

30

20

10

0

24

0 05P

rop

ort

ion

of

An

ti-H

Bc

Po

siti

ve,

HB

sAg-

Ne

gati

ve

Pat

ien

ts (

%)

CHOP (n = 25)CHOP-R (n = 21)

Niitsu et al J Clin Oncol 2010

Patients avec LNH et AgHBs – (n = 314)

Traités par chimiothérapie incluant Rituximab

antiHBs + et/ou antiHBc + et ADN du VHB – (n = 51)

antiHBc + (n = 16) antiHBs + (n = 8) antiHBc + et

antiHBs + (n = 27)

Réactivation

3 / 16

Réactivation

0 / 8

Réactivation

3 / 27

Roche B, et al. Liver Int. 2011;31(suppl 1):104-110.

Immunomodulateurs

Anti-TNF

(infliximab, adalimumab,

etanercept)

Antimétabolites(methotrexate)

Analogues des Purines(azathioprine/6mp)

Corticostéroïdes(prednisone, budesonide)

Autres(rituximab, ciclosporine)

Agent causalPas de comparaison directe entre les médicaments

Anti-TNF: plus de cas rapportés avec infliximab et adalimumab que etanercept

Risque plus fort si immunosuppression plus profonde +++

Rituximab

Durée du traitementRisque augmenté si traitement au long cours

Cas rapportés après une seule dose

Profil VHBAgHBs+>> Ac anti-HBc isolés

HBV DNA positif au début du traitement

Lan JN, Ann Rheum Dis 2011.

Revue littérature: 257 pts sous anti-TNFRéactivation: 39% des pts AgHBs+ (4

décès) 5% des pts Ac anti-HBc+

(1 décès) Infliximab +++

Perez-Alvarez R, Medecine 2011.

Enquête en cours SFR/AFEF

Patients traités pour une Polyarthrite Rhumatoïde

AgHBs + (n = 5) → réactivation 2 / 5 (pré-emptif 3 / 5)

Ac. antiHBc + & AgHBs – (n = 45) → réactivation 1 / 45

Tamori et al. J Gastroenterol 2011

1. Lau GK, et al. Bone Marrow Transplant. 1997;19:795-799. 2. Hui CK, et al. Blood. 2005;106:464-469.3. Onozawa M, et al. Transplantation. 2005;79:616-619. 4. Lau GK, et al. J Infect Dis. 1998;178:1585-1591.

• Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de greffe de moelle:– Europe: 3.5%

– Asie (Hong-Kong) 10%

• Immunosupression en préparation à la greffe, en entretien après allogreffe, chimiothérapie ponctuelle pour complications de la greffe

• Statut VHB du donneur



• Recommandations

Patients AgHBs+ ayant un LMNH traités par chimiothérapie à fortes doses

Randomisation Lamivudine en “pré-emptif” vs “à la demande”

On-demand LAM(if HBV DNA increased)

Surv

ival

Fre

e F

rom

He

pat

itis

Du

e

to H

BV

Re

acti

vati

on

Lau GK, et al. Gastroenterology. 2003;125:1742-1749.

Preemptive LAM100

75

50

25

00 10 20 30 40

Wk

P = .002 by log-rank test

Pts at Risk, nPreemptive LAMOn-demand LAM

1515

1213

1010

9

4

6

2

0,56 (0,21-15,0)

0,086 (0,01-1,1)

0,25 (0,01-6,8)

0,26 (0,01-4,8)

0,41 (0,02-11)

0,33 (0,013-8,4)

0,25 (0,071-0,85)

0,08 (0,004-1,6)

0,38 (0,02-7,4)

0,15 (0,026-0,87)

Odds ratio (IC 95 %)

0,733

0,058

0,408

0,366

0,597

0,505

0,027

0,096

0,526

0,166

p

Yeo 2004

Jia 2004

Yeo 2005

vs. LAM différéeLim 2002

Leaw 2004

Nagamatsu 2004

GLOBAL0,01 0,1 1 10

En faveur contrôle

vs. pas de LAM

En faveur LAM pré-emptif

Dai 2004

Lee 2003

Jang 2006

0,11 (0,005-2,5)

0,21 (0,076-0,57)

0,034

0,002

LAM pré-emptif

Loomba et al. Ann Intern Med 2008

• Patients AgHBs + et traités pour Lymphome

• Traitement pré-emptif durant et 6 mois après

la fin de chimiothérapie

• ETV (n = 34) et LAM (n = 89), non randomisé

Li HR et al. J Viral Hepat 2010

ETV LAM p

Hépatite 5,9 % 27,0 % 0,007

Réactivation VHB 12,4 % 0,024

Arrêt de chimiothérapie 5,9 % 20,2 % 0,042

Dépend:Durée du traitement immunosuppresseurCharge viraleIntensité maladie hépatique

• 65 patients randomisés : AcHBc+ et AgHBs- (27 ADN VHB+) ayant eu au moins 2 cures rituximab pour lymphome

– groupe prophylaxie : 33 patients (15 ADN VHB+) : ETV prophylactique pendant chimiothérapie (J-1 + 3 mois post-traitement)

– groupe contrôle : 32 patients (12 ADN VHB+) : (ADN VHB > 2 000 UI/ml à 2 reprises à un mois d’intervalle), ETV curatif en cas de réactivation et séroconversion de l’AgHBs

Huang YH, EASL 2012, Abs. 516

Incid

en

ce

Réactivation V

HB

(%

) p = 0,011

0

10

20

30

Prophylaxie(n = 0/33)

Contrôle(n = 6/32)

Prophylaxie

Contrôle

18,8 %

0 %

Le risque constaté ici est faible, identique avec ou sans rituximab, et le bon résultat justifie une « surveillance armée » chez ces malades

AgHBs+38 (7,6 %)

Lamivudinepréventive

Pas de réactivation

Pas de décèshépatique

SurveillanceALT/ADN-VHB

Réactivations10 (5,37 %)

Lamivudinede sauvetage

AntiHBc+ AgHBs-186 (37,4 %)

Masarone M, Italie, AASLD 2012, Abs. 908 actualisé

Réactivation chez des malades atteints de lymphome, AgHBs-, antiHBc+

• Cohorte de 498 patients traités

par chimiothérapie pour LNH

• Caractéristiques des réactivations

• 6/10 Hommes

• 5/10 avec rituximab

• ADN : 130 à 910 000 copies/ml

• Pic ALT : 4-20 x LSN

498 Lymphomes NHAgHBs/AntiHBc test280 avec rituximab

• Observatoire prospectif au Japon

• 282 malades AgHBs-, anti HBc+

+/- antiHBs+

• Immunosuppresseurs : 127• Chimiothérapie : 155• ADN-VHB mensuel (pendant 1 an

après arrêt du traitement)• Entecavir si ADN-VHB ≥

2,1 log copies/ml

Le risque de réactivation chez ces malades est d'environ 4 %, et la réactivation peut survenir même avec une monothérapie (MTX ou corticoïdes) ou une chimiothérapie pour tumeur solide. Le traitement précoce a prévenu la survenue d'hépatites.

Nakao M, Japon, AASLD 2012, Abs. 467 actualisé

• Réactivation‒ Réapparition ADN-VHB ou‒ ADN-VHB > 2,1 log cp/ml

• Prévalence‒ ADN-VHB + avant : 6 (2,1 %)‒ Réactivation : 12 (4,3 %)

• Evolution favorable (pas d'hépatite)

Hématologie

Néphrologie

Rhumatologie

Oncologie

AcHBs+ AcHBc+

AcHBs+

AcHBc+

Inconnu

20673 %

5319 %

197 %

11641 %

12043 %

3512 %

114 %

41 %

Réactivation chez des malades AgHBs-, antiHBc+: observatoire japonais

1) Quand et combien de temps traiter ?

2) Quel antiviral utiliser ?

3) Qui traiter ?

GB

hépatitechimiochimio chimio

HBVDNA

t

TRAITEMENT

LAM TDF/ETV

Screening : AgHBs, AcHBs, AcHBc

Kojima H, EASL 2012, Abs. 521

AgHBs+AgHBs-AcHBs+et/ou AcHBc +

AgHBs-AcHBs-et AcHBc-

n = 10(2,2 %)

n = 106(23,2 %)

n = 341(74,6 %)

n = 102(22,3 %)

ETV prophylactiqueAucun cas de réactivation virale ni d’hépatite

n = 14(3,1 %)

Dosage régulier transaminasesAucun cas d’hépatite

(+)

Réactivation virale chez 5 patientsEfficacité ETV chez 5 patients

- 3 patients : sans hépatite- 2 patients avec hépatite ayant

échappé à la surveillance

ADN VHB (PCR)

n = 4(0,9 %)

(-)

Dosage mensuelADN VHB

115



• Recommandations

EASL, J Hepatol 2012

TOUS les patients devant recevoir un traitement

immunosuppresseur ou une chimiothérapie doivent

être dépistés pour l’AgHBs et les Ac anti-HBc (A1)

La vaccination est fortement recommandée (A1)


Les patients AgHBs+ doivent avoir un dosage d’HBVDNA et

doivent être traités par analogues du début du traitement jusqu’à

12 mois après l’arrêt de celui-ci (A1)

La Lamivudine peut être utilisée chez les malades avec un

HBVDNA<2000 UI/ml et chez qui une durée courte

d’immunosuppression est prévue (B1)

Chez les malades ayant une forte charge virale et/ou des cycles

prolongés ou répétés d’immunosuppression, un analogue avec

une + forte barrière de résistance doit être utilisé (ETV ou TDF)

(C1)


Les patients AgHBs- et Ac anti-HBc+ doivent TOUS avoir un

dosage d’HBVDNA (C1)

Les patients ayant un HBVDNA détectable doivent être traités

comme les patients AgHBs+ (C1)

Les patients ayant un HBVDNA indétectable doivent avoir des

dosages réguliers d’HBVDNA et d’ALAT (tous les 1 à 3 mois) et

doivent être traités dès la positivation de l’HBVDNA (C1)


Certains experts recommandent une prophylaxie chez TOUS les

patients devant recevoir du Rituximab et/ou une chimiothérapie

pour hémopathie maligne et ayant des Ac anti-HBc isolés (sans

Ac anti-HBs) ou ne pouvant avoir de dosage régulier d’HBVDNA

(C2)

Une prophylaxie par analogues doit être prescrite à tous les

malades Ac anti-HBc + devant être greffés de moelle ou de

cellules souches (C2)


1. Khokhar OS, et al. Chemotherapy. 2009;55:69-75. 2. Lee R, et al. Curr Oncol. 2010;17:32-38.

Self-Reported HBV Screening Practices of 131 US Oncologists[1]

Chart Review

of Actual Screening

(208 Pts at Single

Institution)[2]

Dépistage systématique TRES RARE

HB

V S

cre

en

ing

(%)

60

40

20

0None High Risk All Actual

Screening Rate

62

24

14 14

80

100

Lee R, et al. ASCO 2010. Abstract 6147.

Dépister uniquement les populations à risque exige de les reconnaître !

Pro

po

rtio

n o

f O

nco

logi

sts

(%)

60

40

20

0Recognize Country of Origin as No. 1

Risk Factor

Aware of HBVGuidelines

80

100 Knowledge About HBV ScreeningAmong Oncologists

Terrier B, Rev Med Int 2012

• Questionnaire REACTI-B: 1350 membres société nationale française de Med Interne (21% réponses)

• Dépistage VHB: 44% CS, 68% I-, 76% biothérapies

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Porteur inactif Guéri

Praticiens considérant ces situations comme étant à risque

89% des praticiens MAL INFORMES

• PENSER à dépister l’AgHBs et les Ac anti-HBc

• TOUT MALADE ayant des Ac anti-HBc est A RISQUE

• Traiter largement

• Appeler les hépatologues/virologues !

• ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois + chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide) 8 cycles

• HDM: – 8j après dernier cycle:

• ictère, TP=22%, ALT=2300, BiliT=170• AgHBs+, PCRHBV 7 logUI/ml• Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+• Mise sous TDF + ETV

– Evolution: TP=11%, BiliT=211, ALT=5500, discussion difficile de greffe …

• Happy end … Arrêt ETV, TDF pendant un an puis séroconversion HBs

Breast Cancer-Adjuvant Chemotherapy

HBsAg + anti-HBc HBsAg

No screeningScreening

Value of a Life-Yr ($)

Co

st-e

ffec

tive

nes

s (P

rob

abili

ty)

No screeningScreening

Co

st-e

ffec

tive

nes

s (P

rob

abili

ty)

Value of a Life-Yr ($)

Day FL, et al. J Clin Oncol. 2011:29;3270-3277.

0.6

0.4

0.2

0

0.8

1.0

0.6

0.4

0.2

0

0.8

1.0

Le dépistage systématique de l’AgHBs est COÛT-EFFICACE

Threshold (0.2%)

United States (0.42%)Australia (1.1%)

Canada (1.26%)

Incr

em

en

tal C

ost

for

Scre

en

All

vs

Scre

en

No

ne

Population HBsAg Prevalence (%)2.0 2.50.5 1.0 1.5

Zurawska U, et al. ASCO 2011. Abstract 6059.

Strategy Cost, $ 1-Yr Survival, %

Screen all 31,646 85.00

Screen high risk 31,653 84.96

Screen none 31,704 84.86

50

0

-50

Le dépistage systématique de l’AgHBs est COÛT-EFFICACE

• ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois + chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide) 8 cycles

• HDM: – 8j après dernier cycle:

• ictère, TP=22%, ALT=2300, BiliT=170• AgHBs+, PCRHBV 7 logUI/ml• Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+• Mise sous TDF + ETV

– Evolution: TP=11%, BiliT=211, ALT=5500, discussion difficile de greffe …

thabut tt immun chimio-hep vir

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