Recherche clinique

DOI of or1Service d’

Yag€ue, Burgos2Service d’

taire Getafe, M

820

Relation entre la vasodilatationendoth�elium-d�ependante et la taille desan�evrysmes de l’aorte abdominale

Francisco Medina,1 Joaquin de Haro,2 Aurora Florez,2 Francisco Acin,2 Burgos et Madrid,

Espagne

Objectif : La dilatation m�edi�ee par le flux de l’art�ere brachiale (FMBD) refl�ete indirectementl’action du monoxyde d’azote lib�er�e par l’endoth�elium. Chez les patients ayant un an�evrysme del’aorte abdominale (AAA), les modifications du m�etabolisme du monoxyde d’azote sont enrapport �etroit avec l’inflammation, et jouent un role primordial mais encore peu connu dansl’�etiopathologie de cette maladie. L’objectif �etait d’�evaluer la relation entre la prot�eine C r�eactive(CRP) et la FMBD chez ces patients, et d’�etudier la corr�elation et le comportement de la FMBDpar rapport au diam�etre an�evrysmal (DA).M�ethodes : les valeurs de la FMBD et de la CRP ont �et�e d�etermin�ees chez un total de 30patients avec un AAA � 30mm, confirm�e par tomodensitom�etrie. Les ant�ec�edents cardiovascu-laires et les traitements ont �et�e pris en compte, ainsi que le taux de lipides, la fonction r�enale etle nombre de leucocytes.R�esultats : Le DA m�edian dans notre �echantillon �etait de 43 mm (25

�eme percentile : 37 mm ;75

�eme : 60 mm). Les variables primaires �etudi�ees, FMBD et CRP, ont �et�e les seules qui ontmontr�es une diff�erence significative lorsque l’on a class�e l’�echantillon en quartiles de DA ( p <0,001). Il y avait une corr�elation n�egative entre la FMBD et le DA (R ¼ �0,78 [p < 0,001]) maisune corr�elation positive avec la CRP (0,74 [p < 0,001]). Le rapport CRP/FMDB donne unevaleur R de �0,56 ( p ¼ 0,001).Conclusion : La vasodilatation endoth�elium-d�ependante a une corr�elation n�egative et lin�eaireavec le DA. La corr�elation positive entre la FMDB et la CRP supporte l’hypoth�ese quel’inflammation et la dysfonction endoth�eliale sont des �el�ements associ�es �a la physiopathologiedes AAA et varient avec leur croissance.

INTRODUCTION

Bien que cela ait �et�e largement �etudi�e, l’�etio-pathologie des an�evrysmes de l’aorte abdominale

(AAA) est mal connue. Beaucoup d’�etudes ont

montr�e une origine multifactorielle, impliquant

notamment une destruction des fibres d’�elastine et

iginal article: 10.1016/j.avsg.2009.11.011.

angiologie et de chirurgie vasculaire, Hopital g�en�eral, Espagne.

angiologie et de chirurgie vasculaire, Hopital universi-adrid, Espagne.

de collag�ene,1,2 une augmentation des m�etallo-prot�einases de la matrice3-5, un processus inflam-

matoire chronique,6-8 et une augmentation de

l’apoptose des cellules musculaires lisses.9,10

Il a �et�e montr�e que les variations du monoxyde

d’azote (NO) jouent un role de plus en plus impor-

tant dans l’inflammation et l’�etiopathologie des

Correspondance : Joaquin de Haro, Service d’angiologie et de chi-rurgie vasculaire, Hopital universitaire Getafe, Ctra Toledo, Km 12,500,28905 Getafe, Madrid, Espagne, E-mail: deharojoaquin@yahoo.es

Ann Vasc Surg 2010; 24: 752-757DOI: 10.1016/j.acvfr.2011.02.011� Annals of Vascular Surgery Inc.�Edit�e par ELSEVIER MASSON SAS

Vol. 24, No. 6, 2010 Vasodilatation endoth�elium-d�ependante et AAA 821

AAA.11-16 De plus, ces changements sont consid�er�escomme �etant des �ev�enements pr�ecoces de la

pathologie ath�eroscl�ereuse.17,18

Bien qu’il ai �et�e admis que l’ath�eroscl�erose est �a labase des maladies an�evrysmales et occlusives, les

facteurs qui d�eterminent si une art�ere sera dilat�ee ouau contraire d�eveloppera une st�enose sont assez mal

connus.15,17-20

Dans nos pr�ec�edentes �etudes sur la pathologie

art�erielle p�eriph�erique (PAP), nous avons pumontr�edes variations de la vasodilatation endoth�elium-

d�ependante d�etermin�ee par une dilatation du flux

moyen de l’art�ere brachiale. Ces ph�enom�enesn’ont pas pu etre clairement associ�es aux aspects

cliniques de la maladie, �a sa gravit�e. Cela renforce

l’id�ee d’une implication pr�ecoce des variations de

la vasodilatation endoth�elium-d�ependante dans

le d�eveloppement de la pathologie art�eriellep�eriph�erique.21,22

Dans cette �etude, nous d�eterminons si les AAA,

appel�es classiquement ath�eroscl�ereux, pourraient

avoir une autre origine en relation avec une vasodi-

latation endoth�elium-d�ependante diff�erente de

celle de la PAP.

OBJECTIF

Il s’agit d’�etudier la corr�elation entre la FMBD et la

taille des an�evrismes aortiques abdominaux sous-

r�enaux, et d’�evaluer la relation entre la forte

sensibilit�e de la prot�eine C r�eactive CRP et les

valeurs de la FMBD.

MAT�ERIEL ET M�ETHODE

Nous avons �etudi�e de facon r�etrospective 30 patients

ayant un AAA sous-r�enal de diam�etre sup�erieur ou�egal �a 30 mm, diagnostiqu�es sur un scanner. Le

diam�etre de l’an�evrisme (DA) a �et�e mesur�e sur la

coupe transversale la plus large, perpendiculairement�a l’axe longitudinal de l’aorte en utilisant les options

de reconstructions du logiciel OsiriX (� Antoine

Rosset), version 2,6.

Les an�evrysmes inflammatoires ou sacculaires

ainsi que ceux qui �etaient symptomatiques ont �et�eexclus. Les patients avec des inflammations chroni-

ques ou aigues, ou prenant des traitements st�eroı-diens, ont �egalement �et�e exclus.

La vasodilatation endoth�elium-d�ependante a �et�ed�etermin�ee chez tous les patients en mesurant la

FMDB par ultrason, selon la m�ethode habituelle

d�ecrite dans de pr�ec�edentes �etudes r�ealis�ees par

notre groupe.21 Un seul chercheur, aveugle pour

les mesures des DA a d�etermin�e toutes les mesures

de FMBD.

L’index bras-cheville, le profil lipidique et r�enal,et la num�eration formule sanguine ont �et�ed�etermin�es. La CRP a �et�e d�etermin�ee en utilisant des

analyses immunologiques automatiques �a haute

sensibilit�e (Diagnostics Roche), avec une limite de

d�etection minimale de 0,2 mg/L et un coefficient de

variation de 4,2% �a 4mg/L et 6,3% �a 1mg/L.23 Les

principaux facteurs de risque et traitements ont �et�er�epertori�es. Le coefficient de variation observ�e dans

la mesure de la FMBD �etait de 2,76%.21

Les patients ayant une glyc�emie de base

sup�erieure �a 120 mg/L ou ceux qui n�ecessitait un

traitement hypoglyc�emiant ont �et�e consid�er�escomme diab�etiques.24 Les patients ayant des valeursde pression systoliques sup�erieures �a 140 mm Hg et

diastoliques sup�erieures �a 90 mm Hg, ou ceux pren-

ant un traitement anti-hypertenseurs ont �et�e con-

sid�er�es comme hypertendus. L’hyperlipid�emie a �et�ed�efinie par la pr�esence d’un cholest�erol total

sup�erieur �a 240mg/dL, un LDL-cholest�erol sup�erieur�a 160 mg/dL et des triglyc�erides sup�erieures �a 200

mg/dL, ou la prise d’ un traitement hypolyp�emiant.25

Une cr�eatinine plasmatique sup�erieure �a 1,5 mg/dL a�et�e consid�er�ee comme une insuffisance r�enalechronique.26 La pr�esence d’une PAP a �et�e d�efinie parl’absence de pouls p�eriph�eriques et un index de

pression systolique bras-cheville < 0,9.

Analyse statistique

La normalit�e de la distribution des variables a �et�ed�etermin�ee en utilisant le test KolmogorovdSmir-

nov. Les variables de distribution normales ont �et�ecompar�ees en utilisant le test-t de Student et l’ana-

lyse de variance (analyse ‘‘post hoc’’ : test de Tukey).

Les tests de MannWhitney et de Kruskal-Wallis ont�et�e utilis�es quand les variables avaient une dis-

tribution non normales. Une analyse multivari�ee a�et�e men�ee sur les variables qui ont montr�e des

diff�erences significatives en utilisant une analyse de

r�egression lin�eaire multiple. Les variables

cat�egorielles ont �et�e compar�ees en utilisant le test

chi-2 avec recours au test de Fisher lorsque cela a �et�en�ecessaire. Le test de Spearman a �et�e utilis�e pour

l’analyse de corr�elation. La courbe ROC a �et�e utilis�eepour d�eterminer les valeurs seuil. Les variables ont�et�e exprim�ees en moyenne avec un intervalle de

confiance de 95% en cas de distribution normale, et

enm�ediane avec 25 et 75�eme percentile si ce n’est pas

le cas. La taille de l’�echantillon a �et�e calcul�ee d’abordsur un �echantillon test avant de mener l’�etude, pourobtenir une puissance de 80% avec un risque b�etade 0,5 pour les diff�erences attendues. En fonction

Tableau I. Donn�ees selon le quartile de diam�etre de l’an�evrysme

Groupes selon lediam�etre an�evrysmal �37 mm n ¼ 8 38-43 mm n ¼ 7 44-59 mm n ¼ 7 �60 mm n ¼ 8 p

Age (ann�ees) 67,38 (59,5-75,25) 66,71 (58,73-74,7) 68,29 (61,17-75,4) 68,88 (62,96-75,25) 0,95

DB (mm) 4,69 (4,14-5,24) 4,84 (4,18-5,5) 4,9 (4,43-5,38) 4,75 (4,07-5,43) 0,93

FMDB (%) 8,05 (5,81-10,29) 6,07 (4,92-7,2) 3,74 (2,69-4,8) 2,19 (0,48-3,9) <0,001

CRP (mg/dL) 3 (2,57; 3,25) 4,1 (3,5; 4,96) 4,2 (2,4; 4,2) 9,6 (6,77; 12,47) <0,001

Leucocytes/mm3 7,912 (7,264; 8,550) 8,176 (7,250; 11,300) 7,900 (7,700; 8,400) 7,945 (7,055; 9,337) 0,94

(n/%)

Facteurs de risque

Hypertension 5 (62,5) 3 (42,9) 4 (57,1) 6 (75) 0,64

Diab�ete 4 (50) 1 (14,3) 1 (14,3) 2 (25) 0,34

Coronaropathie 2 (25) 1 (14,3) 1 (14,3) 1 (12,5) 0,9

Tabac 2 (25) 4 (57,1) 3 (42,9) 4 (50) 0,61

IRC 1 (12,5) 0 (0) 0 (0) 1 (12,5) 0,59

BPCO 1 (12,5) 2 (25) 0 (0) 1 (12,5) 0,47

Dyslipid�emie 7 (87,5) 2 (28,6) 5 (71,4) 5 (62,5) 0,12

AVC 4 (50) 1 (14,3) 0 (0) 2 (25) 0,41

PAP 3 (37,5) 4 (57,1) 1 (14,3) 2 (25) 0,35

Traitement m�edicalIEC 4 (50) 3 (42,9) 3 (42,9) 5 (62,5) 0,85

Inhibiteurs calciques 0 (0) 0 (0) 2 (25) 2 (25) 0,33

B�eta-bloquants 1 (12,5) 0 (0) 1 (12,5) 3 (42,9) 0,25

Statines 5 (62,5) 1 (12,5) 2 (28,6) 2 (28,6) 0,21

Anti-agr�egants plaquettaires 6 (75) 5 (62,5) 3 (42,9) 4 (57,1) 0,5

Anticoagulants 0 (0) 0 (0) 1 (12,5) 0 (0) 0,33

DB, diam�etre brachial ; IRC, insuffisance r�enale chronique ; BPCO, bronchite chronique obstructive ; AVC, accident vasculaire c�er�ebral; PAP, pathologie art�erielle p�eriph�erique ; IEC, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

822 Medina et al. Annales de chirurgie vasculaire

des statistiques obtenues sur notre �echantillon test,

l’�echantillon n�ecessaire a �et�e de 24. Une valeur p <0,05 a �et�e consid�er�ee comme statistiquement signi-

ficative. Tous les calculs ont �et�e r�ealis�es �a l’aide du

logiciel de statistiques SPSS 11.

R�ESULTATS

Tous les patients �etaient des hommes avec un age

moyen de 67,83 ans (64,89-70,77). Le DA m�edian�etait de 43 mm (37 ; 60). La valeur moyenne de la

FMDB �etait de 5,02% (3,92-6,12). La CRP m�ediane�etait de 4,15 mg/L (3 ; 6,7). La FMDB �etait de

2,47% (1,01-3,93) pour des an�evrismes sup�erieurs �a55 mm et de 6,29% (5,13-7,4) pour ceux avec un

diam�etre an�evrysmal inf�erieur. Le tableau I montre

lesdonn�eesentre les groupes class�esparquartile selonle diam�etre de l’AAA. Seul la FMDB et la CRP �etaientsignificativement diff�erentes entre elles. L’analyse

multivari�ee n’a pas montr�e d’ind�ependance entre

chacune de ces variables dans leur relation avec leDA

( p< 0,001). L’analysedu test deTurkeyamontr�e quela diff�erence entre les valeurs de la FMBD n’est pas

significative dans les quartiles adjacents, mais la

diff�erence existait entre les quartiles subs�equents, telque d�emontr�e au tableau I.

L’�etude de la relation entre le FMBD et le DA a

donn�e un coefficient de corr�elation de r ¼ �0,78

avec un p < 0,0001 (Fig. 2). La CRP et le DA ont

montr�e un r¼ 0,74 avec p< 0,0001 (Fig. 3). Il existe

aussi une relation entre la CRP et la FMDB avec r ¼�0,56, p ¼ 0,001 (Fig. 4).

Par l’analyse de la courbe ROC, montrant la

pr�esence d’un an�evrysme de 55 mm ou plus comme

test positif, l’aire sous la courbe �etait de 87% ( p ¼0,001). Une valeur de FMDB inf�erieure �a 3,7% a �et�eassoci�ee �a un an�evrysme de taille sup�erieure ou�egale �a 55 mm, avec une sensibilit�e de 70% et une

sp�ecificit�e de 80% dans notre �echantillon (Fig. 5).

Un seuil de DA de 55 mm a �et�e choisi car c’est

actuellement la limite couramment accept�ee �a partirde laquelle la chirurgie offre des b�en�efices pour

empecher le risque de rupture, et illustre mieux la

possible utilit�e clinique de la mesure de la FMDB.

DISCUSSION

Les r�esultats de cette �etude montre l’importance des

troubles du NO dans la pathologie l’an�evrysmale.

Fig. 2. Diagramme de dispersion et lin�eaire des tendan-

ces de la FMBD et du DA. Coefficient de corr�elation de

Spearman R ¼ �0,78 ( p < 0,0001).

Fig. 1. Diagramme de la flow-mediated dilation de

l’art�ere brachiale (FMBD) des diff�erents diam�etres an�e-vrysmals selon le quartile. Les fl�eches montrent ceux qui

ont une valeur p < 0,05 entre eux apr�es analyse de

Tukey.

Fig. 3. Diagramme de dispersion et lin�eaire des tendan-

ces de la CRP et du DA. Coefficient de corr�elation de

Spearman R ¼ 0,71 ( p < 0,0001).

Vol. 24, No. 6, 2010 Vasodilatation endoth�elium-d�ependante et AAA 823

Il existe une diff�erence claire dans les valeurs de la

FMDB entre les patients ayant un an�evrysme dont le

diam�etre n�ecessite une intervention chirurgicale

(>55 m) et ceux avec un diam�etre inf�erieur. Celaexplique la division de l’�echantillon en diff�erentsgroupes en fonction des quartiles de DA. L’analyse

de Turkey nous montre que cette diff�erence n’existepas seulement dans les diam�etres extremes mais

aussi entre les quartiles alternatifs tel que cela est

montr�e dans la Figure I. L’analyse de corr�elation a

ajout�e un lien fort entre la baisse de la vasor�eactivit�e

et l’augmentation de la taille de l’an�evrysme. Seuls

Knipp et al. ont �evalu�e l’existence de changements

dans la vasor�eactivit�e de l’art�ere brachiale en rela-

tion avec la taille de l’AAA. Ils ont analys�e cette

donn�ee chez dix patients t�emoins, 9 avec PAP et 11

avec un AAA. Ce groupe n’a pas montr�e de

corr�elation entre la FMDB et le DA, cependant le

nombre de patients �etudi�es �etait faible, comme ils

l’admettent dans leur discussion. Ils n’ont donn�eaucun d�etail sur la m�ethodologie ni sur les r�esultatsqui ont abouti �a cette conclusion.13

Dans une de nos pr�ec�edentes �etudes, la CRP a �et�ecorr�el�ee au DA dans un groupe de 67 patients avec

AAA.8 De plus, cette relation est mise en �evidencede plus en plus fr�equemment dans la litt�erature,comme �etant un processus inflammatoire chro-

nique.5-7 La pr�esente �etude confirme nos travaux

ant�erieurs, et �etablit �egalement, de facon significa-

tive, un lien n�egatif entre la CRP et la FMDB, ce qui,

tel que d�emontr�e par les �etudes, renforce l’id�ee que

l’inflammation et la dysfonction endoth�eliale sont

en rapport �etroit avec la physiopathologie de l’an�e-vrysme.5,6,16,18 En fait, la CRP est la seule variable,

avec la FMDB, qui diff�ere entre les groupes analys�es,meme apr�es analyse multivari�ee. Cela renforce cette�etude.

Etant donn�e la d�emonstration d’une baisse de la

vasor�eactivit�e syst�emique, tel que d�emontr�e par la

diminution de la FMDB, et le fait que la pathologie

an�evrysmale est fr�equemment pr�esente �a des loca-

lisations multiples, la dysfonction endoth�elialesemble etre un �el�ement clef du d�eveloppement

de cette pathologie, conduisant �a un arbre vasculaire

propice �a la dilatation. Ce point devra etre d�emontr�epar de futures �etudes pour confirmer si la baisse de la

Fig. 5. Courbe ROC d�eterminant la FMDB d’un an�e-vrysme de l’aorte abdominal de 55 mm ou plus. Aire sous

la courbe 87% ( p ¼ 0,001). Valeur seuil : 3,7%

(Sensibilit�e 70% ; Sp�ecificit�e 80%).

Fig. 4. Diagramme de dispersion et lin�eaire des tendan-

ces de la FMBD et de la CRP. Coefficient de corr�elation de

Spearman R ¼ �0,56 ( p < 0,0001).

824 Medina et al. Annales de chirurgie vasculaire

vasor�eactivit�e persiste ou non apr�es r�esection de

l’an�evrysme. L’association trouv�ee entre la FMDB et

le DA dans cette �etude renforce cette id�ee.Le fait que la PAP et l’AAA, qui partagent tous

deux une dysfonction endoth�eliale et une inflam-

mation en tant que substrats pathog�eniques, se

comportent si diff�eremment reste une �enigme. Il

apparaıt que l’hom�eostasie du NO est essentielle

pour remodeler la paroi art�erielle en controlant la

croissance des cellules musculaires lisses. Quand les

niveaux de NO augmentent au-del�a des valeurs

hom�eostasiques, elles souffrent de p�eroxydation,

leur renouvellement est perturb�e, entraınant une

apoptose massive et une destruction des fibres

externes de la paroi, avec une d�eg�en�erationsubs�equente.14,16

Il doit etre soulign�e que les troubles de la

vasor�eactivit�e sont �etroitement associ�es au DA, alors

que dans la PAP, bien qu’il y ait une diminution

globale, les valeurs de la FMDB sont similaires entre

les patients avec une claudication intermittente et

ceux pr�esentant une isch�emie critique, et cela

ind�ependamment de l’index de pression bras-

cheville.21,22

Une des limites de cette �etude est qu’elle ne

permet pas de discerner, de quelque facon que ce

soit, la significativit�e pathologique de la valeur de laCRP, qui pourrait etre associ�ee soit �a la PAP ou bien �ala pathologie an�evrysmale. Dans tous les cas, il n’y a

pas de diff�erence significative entre les groupes

analys�es selon le quartile de DA en ce qui concerne

le groupe pathologie cardio-vasculaire classique :

coronaropathie, accident vasculaire c�er�ebral et PAP.Ainsi cela confirme, pour l’analyse des valeurs de la

CRP retrouv�ee entre ces groupes, la proportion de

cette CRP que l’on peut consid�erer comme contri-

buant �a une pathologie cardio-vasculaire elle-

meme. Toutefois, on peut observer deux groupes

avec un DA plus important, et ceux chez qui on a

trouv�e une CRP plus haute, contrairement �a ce que

l’on pouvait attendre, un taux plus faible de PAP et

de pathologie isch�emique cardiaque, les pathologies

pour lesquelles une association pr�ecoce et tardive

avec les taux de CRP a �et�e d�emontr�ee. Ainsi, il estd�emontr�e que l’augmentation de la CRP directe-

ment associ�ee au DA est le r�esultat de la pathologie

an�evrysmale et non de la PAP ou de l’isch�emie

myocardique. Ce comportement diff�erent que l’on

peut observer dans la vasor�eactivit�e art�erielle et les

marqueurs de l’inflammation dans l’an�evrysme font

tout sauf confirmer que cette pathologie constitue

seulement une autre variante clinique de l’ath�ero-scl�erose avec une d�eviation dans le devenir patho-

logique qui marque une diff�erence avec la PAP.

Tout cela met en valeur la complexit�e des

m�ecanismes impliqu�es dans l’�etiopathologie de

l’ath�eroscl�erose, qui apr�es plusieurs d�ecenniesd’�etudes n�ecessite toujours d’etre clarifi�e, avec des

avis en faveur d’une origine multifactorielle et un

besoin d’�etudes plus approfondies de l’�etiologie de lamaladie �a un niveau mol�eculaire.

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