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Rédacteurs diaporama ASCO GI 2014

P Artru, Hôpital Jean Mermoz, LyonF Di Fiore, CHU Rouen

R Guimbaud, CHU ToulouseG Lledo, Hôpital Jean Mermoz, Lyon

Non CCR

Cancers œso-gastriques

RCT + Cetuximab vs RCT standard

dans le traitement des cancers de l’œsophage non opérés ?

(Etude RTOG 0436)M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6

RTOG 0436 : Le contexte

Cetuximab/panitumumab et cancers œso-gastriques (phase III)

• Cancers de l’œsophage non opérables et/ou localement avancés- SCOPE1 (Lancet Oncol 2013; 14: 627-37) :

Étude négative (RCT ± cetuximab)

• Cancers gastriques avancés et/ou métastatiques- REAL3 (Lancet Oncol 2013 May;14(6):481-9) :

Étude négative (EOC ± panitumumab)- EXPAND (Lancet Oncol. 2013 May;14(6):490-9) :

Étude négative (Cape + cisplat ± cetuximab)

Etude RTOG 0436• Etude de phase III dans les cancers de l’œsophage non opérés- Intérêt du cetuximab associé à la RCT ?

M. Suntharalingam et al., ASCO GI 2014, LBA6

RTOG 0436 : Design

Patients inclus T1N1M0 ou T2-4 N0-N+, M0 ou tous T/N M1a

Stratification SCC vs ADK Taille > ou < 5 cm M1a


Radio-chimiothérapieCisplatin (50 mg/m2) + Paclitaxel (25 mg/m2) hebdo + Cetuximab (400 mg/m2 J1 puis 250 mg/m2) hebdo

+ irradiation externe de 50.4 Gy

Radio-chimiothérapieCisplatine (50 mg/m2) + Paclitaxel (25 mg/m2) hebdo

+ irradiation externe de 50.4 Gy

Hypothèse statistique : Amélioration de la SG de 41 à 53%

R

Objectif principal• Survie globale

Objectifs secondaires• Taux de réponse• Toxicité• Qualité de vie• Biomarqueurs

RTOG 0436 : Caractéristiques des patients

Arrêt des inclusions lors de la communication des résultats de l’étude SCOPE1

• 344 patients inclus sur les 420 prévus


RCT + cetuximab RCT

Age médian (ans) 65 63

Sexe (M/F) (%) 82/18 86/14

OMS 0/1-2 (%) 44/56 52/48Taille tumeur (cm) < 5 ≥ 5

4555

4654

Type histologique Epidermoïde Adénocarcinome

6337

6139

M1a 82 80

RTOG 0436 : Toxicités, réponse et survie


RCT + cetuximab RCT

Toxicités grade ¾ (%) Non hématologiques Hématologiques

45/1345/22

45/749/17

Réponse complète (%) 56 59 Epidermoïde Adénocarcinome

5953

6454

Survie à 2 ans (%) 43,5 41,8 Epidermoïde Adénocarcinome

4346

4143


RTOG 0436 : Survie

RT + Chemo + CetuxRT + Chemo

03 6 9 12 15 21

Surv

ie g

loba

le (%

)

Mois

100

25

75

50

24180

Stratified log-rank p-value=0.72HR : 0.92 (0.71-1.20)

43,5%41,8%

Survie à 2 ans

RTOG 0436 : Conclusions

Etude négative

Résultats concordants avec ceux de l’étude SCOPE1 (Lancet Oncol 2013 14: 627–37)


Pas d’intérêt du cetuximab associé à la RCT dans le traitement des cancers de l’œsophage non opérables.

Etudes ancillaires en cours à la recherche de biomarqueurs afin d’envisager de nouvelles perspectives pour les anti-EGFR dans cette indication…

Effet de la morbidité post-opératoire sur la survie

après chirurgie du cancer gastrique

LX. Jin et al., ASCO GI 2014, A5

Sans considérer la mortalité post-opératoire, la survenue de complications post-opératoires est liée à une diminution de la survie à long terme (et de la probabilité de recevoir un traitement adjuvant post-op).

Lien de causalité non affirmé (biais méthodologiques) mais…

Privilégier :• Les centres experts de chirurgie gastrique• Les traitements complémentaires pré-opératoires

Complications post-op. (n = 344)

Pas de complication(n = 509) p

Survie Globale à 5 ans 39% 54% 0,001

Survie sans récidive à 5 ans 49% 61% 0,002

Traitement adjuvant reçu 42% 55% <0,001

LX Jin et al., ASCO GI 2014, A5

Cancers gastriques :Morbidité post-opératoire et survie



Méthodologie :• Complications dans les 30 jours prises en compte• Décédés avant 30 jours exclus (mortalité post-op exclue)• 7 centres US - 853 malades inclus de 2000 à 2012• Suivi médian 32 mois.

Résultats / complications :• 344 (40%) patients avec complications (699 complications au total)• 7% reprises chirurgicales pour :- Causes Infectieuses : 25% (dont 8% site opératoire)- Fistule anastomotique : 6%

• Facteurs de risque : - Age, score ASA, - Stade tumoral, - Étendue et complexité du geste chirurgical.

25 50 75

Temps (mois)

0

0.0

0.25

0.75

1.0

Surv

ie g

loba

le (%

)

0.50

100

Log-rank p < 0,0001


N

Sans complication 506

Complications 342

Sans complication

Complications


RAINBOW Une phase III randomisée

évaluant paclitaxel plus ramucirumab versus paclitaxel plus placebo

dans le traitement des cancers gastriques métastatiques progressifs

après une chimiothérapie par 5FU-cisplatine IMCL CP12-0922 (4T-IE-JVBE)

H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7

RAINBOW : ramucirumab

RAINBOW : Background

H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7

Ramucirumab : Anticorps humain anti-récepteur 2 du VEGFEtude REGARD positive en SG (Fuchs CS, Lancet 2014, 383:31-9) en L2

Rationnel

03 6 9 12 15 18 21 24

Surv

ie g

loba

le

27 28Temps (mois)

100

1020

8090

6070

4050

30RamucirumabPlacebo

R

Ramucirumab 8 mg/kg IV / 2 sem.

+ BSC N = 238

BSC N = 117

2:1N = 355

Médiane : 5,2 vs 3,8 moisHR : 0,776 (IC 95: 0,6-0,99)P = 0,047

RAINBOW : Design


Cancers gastriques métastatiques progressifs sous CT par 5FU-platine IP OMS 0-1 Etude internationale y compris Asie

Paclitaxel + RamucirumabN = 330

Paclitaxel + PlaceboN = 335

Paclitaxel J1/8/15 J1=J29Ramucirumab 8 mg/kg tous les 14 jours

N = 655Objectif principal :

Survie globaleR

RAINBOW : Survie globale


Médianes de SG : 9,63 mois pour RAM+PTX vs 7,36 mois pour PTX (HR : 0,807 [95% IC : 0,678-0,962] p=0.0169)

04 6 8 12 14 18 22 24

Surv

ie g

loba

le p

roba

bilit

é

26 28

Mois

1.0

0.2

0.8

0.6

0.4 Ramucirumab + PaclitaxelPlacebo + Paclitaxel

202 10 16

RAM + PTX Placebo + PTX

Patients / EvénementsMédiane (mos) (95%CI)

330/2569,63 (8,48-10,81)

335/2607,36 (6,31-8,38)

6 mois SG12 mois SG

72%40%

57%30%

Survie à un an 40% vs 30%

0

RAINBOW : Survie sans progression


Médianes de SSP : 4,4 mois vs 2,86 mois (HR : 0,635 [95% IC : 0,536-0,752] p<0.0001)

Ramucirumab + PaclitaxelPlacebo + Paclitaxel

04 6 8 12 14 18 22

PFS

prob

abili

té

Mois

1.0

0.2

0.8

0.6

0.4

202 10 160

RAINBOW : Une éclaircie dans le cancer gastrique ?


Taux de réponse : 28% vs 16 % (p = 0.0001)

Analyse de sous groupes en faveur du bras ramucirumab sur :• Démographie• Région du monde• Type histologique• Traitements reçus • (sauf maladie non mesurable)

Taux de réponse

Survie Globale (analyse en sous groupes)

RAINBOW : Toxicités


Toxicités - Grades 3-4 dans >5% des patients PTX + RAM PTX + placebo

Neutropénie* 40,7 18,8Hypertension 14,1 2,4Fatigue 7 4Douleurs abdominales 5,5 3,3Accidents hémorragiques 4,3 2,4Accidents T.Embol 3,3 4,2Perforations 1,2 0

* Pas de différence en neutropénie fébrile 3.1 vs 2.4%

Etude RAINBOW : Conclusions

Efficacité du ramucirumab couplé à la chimiothérapie en deuxième ligne dans le cancer gastrique métastatique

Gains significatifs en taux de réponse, SSP et SG

Faible toxicité (neutropénie, HTA)

Premier antiangiogénique efficace dans le cancer gastrique

Vers un dépôt d’AMM rapide ?

Evaluation en première ligne attendue


EVOLVE-1: Phase 3 study of everolimus

for advanced HCC that progressed during or after sorafenib

AX. Zhu et al., ASCO 2014, A172

EVOLVE-1

CHC• De stade B ou C selon la classification BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) • sans dysfonction hépatique (Child A) En 2ème ligne après SORAFENIB (échec : 80% - intolérance : 20%)


R

Everolimus 7,5 mg/j+ BSC

Placebo + BSC

2:1N = 546

Rationnel : Voie PI3K/AKT/mTor impliquée dans la carcinogenèse de certains CHC

Objectifs• Principal : Survie globale• Secondaire : TTP

• Population 66 ans, 85% hommes, 16% d’Asie 50% hépatite B ou C, 47% AFP ≥ 200

EVOLVE-1 : Survie Globale

Analyse de sous-groupes pré-spécifiés : Aucun effet dans tous les sous-groupes (sauf HBV)


EverolimusPlacebo

0

8 10 12 20 26 30

Prob

abili

té d

e su

rvie

(%)

Mois

100

20

80

60

40

284 16 240 2 6 14 18 22 32 34 36 38

Everolimus Placebo

Patients / EvénementsMédiane (mois)

303/3627,6

151/1847,3

HR (95% CI) : 1,05 (0,86-1,27)p = 0,675

EVOLVE-1 : TTP et réponses

Everolimus + BSC(n=362)

Placebo + BCS(n=184)

Taux de réponse, n (%)

RC 0 0

RP 8 (2.2) 3 (1.6)

SD 195 (53.9) 80 (43.5)

PD 115 (31.8) 73 (39.7)

Non évaluable 44 (12.2) 28 (15.2)

Taux de contrôle (RC+RP+SD), % (IC 95% ) 56.1 (50.8-61.3) 45.1 (37.8-52.6)


R.O.

TTPPr

obab

ility

of p

rogr

essi

on fr

ee (%

)

Mois

Everolimus Placebo

Patients / EvénementsMédiane (mois)

252/3623,0

133/1842,6

0

100

20

80

60

40

8 10 12 20 26 30284 16 240 2 6 14 18 22 32

HR (95% CI) : 0,93 (0,75-1,15)

Everolimus

Placebo

EVOLVE- 1 : Toxicité

Pas de toxicité inattendue :

• Grade 3-4 : 71% (everolimus) vs 52% (placebo)

• Nécessitant l’arrêt : 55% vs 30%

• Pneumopathie non infectieuse : 6,6% vs 1,6%

• Réactivation virale HBV : 40% vs 23% (toutes asymptomatiques) HCV : aucune


EVOLVE-1 : Conclusion


Etude négative

Analyse des biomarqueurs en cours…

Inhibition de la voie du TGF-beta1 dans le CHC

après échec ou intolérance au SORAFENIB ?

S. Faivre et al., ASCO GI 2014, A173

Le contexte

Pas de 2ème ligne actuellement validée dans le CHC après progression ou intolérance au sorafenib

La voie du Transforming Growth Factor-beta1 (ou TGF-β1) est impliquée:

• Dans la progression tumorale du CHC1

• Dans la transition épithélio-mésenchymateuse2 • Dans l’induction de cellules T régulatrices3

LY2157299 ou LY• Inhibiteur du récepteur du TGF-β14

• Activité anti-tumorale (CHC, gliome)5

• Voie orale

1Cancer Res 2009;69:7385-92; 2Futur Oncol 2009;5:1169-79; 3Cancer Cell 2012;22:291-303; 4Cancer Res 2013;73(suppl): abst 2094; 5J Clin Oncol 2013;31(suppl): abst 2016


Le contexte


Design

Objectifs principaux• Temps jusqu’à progression • La cinétique de marqueurs sanguins (AFP, TGF-β1, E-cadherin)

(Pour AFP : répondeurs prédéfinis par une diminution > 20%)


Bras A AFP ≥1.5 ULN

Patients inclus Child Pugh A ou B7 Maladie mesurable OMS ≤ 1 Echec ou intolérance

au sorafenib

R

Bras B AFP <1.5 ULN

Bras non présenté

LY2157299160 mg/J

LY2157299300 mg/J

1er

Safety/PK2ème Dose/

determination

3ème

OutcomeTTP

Analyse Final

LY2157299300 mg/J

4ème

OutcomeOS

I N T E R I M

Le profil de toxicité satisfaisant

17.5% de grade 3-4 pour l’ensemble des patients

(neutropénie et anémie dans 2,75%).

Résultats : Réponse, cinétique marqueurs et toxicités

Réponse LY 160 mg (n, %) LY 300 mg (n,%)

RC/RP - -SD 15 (40%) 23 (32%)

PD 15 (40%) 31 (43%)

ND 7 (19%) 18 (25%)

Marqueur Taux initial marqueurs Décroissance > 20% ( %)

AFP 1325 ng/ml 24%TGF beta1 3.50 ng/ml 53%

E-cadherin 6.38 ng/ml 43%


Résultats : Survie - Population globale

Temps jusqu’à progression Survie globale


No. de sujets 109Evénements 78Censurés 31

Médiane de survie (95% CI)

36 (21.3-45.3)

No. de sujets 109Evénements 69Censurés 40

Médiane de survie (95% CI)

12 (6.4-12.7)

Prob

abili

té d

e TT

P

1.0

0.2

0.8

0.6

0.4

0.0

Médiane : 12 semaines (2,8 mois)

Durée de TTP (Semaines)

20 60400 10 30 50 70

45 14 28100 0

Nb de patients à risque

5 2

Médiane : 36 semaines (8,3 mois)

Durée de survie globale (Semaines)

Prob

abili

té d

e su

rvie

1.0

0.2

0.8

0.6

0.4

0.025 50 100750 125

55 34 310100 0


Temps jusqu’à progression Survie globale

Prob

abili

té d

e TT

P

Durée de TTP (Semaines)

20 60400 10 30 50 70

Nb de patients à risqueDurée de survie globale (Semaines)

Prob

abili

té d

e su

rvie

1.0

0.2

0.8

0.6

0.4

0.0

25 50 100750 125

7825


Résultats : Survie en fonction de la décroissance de l’AFP (répondeurs vs non répondeurs)

TTP SG

Baisse AFP > 20% 4,3 mois 21,4 mois

Baisse AFP < 20% 1,5 mois 6,8 mois


1.0

0.2

0.8

0.6

0.4

0.0

3619

1915

28

12

00

-0

-2

02

23

35

68

2818

7825

p=0.0005

AFP non répondeurs

AFP répondeurs

p<0.0001

AFP répondeurs

AFP non répondeurs

Conclusion

LY2157299 ou LY et CHC Child Pugh A ou B7• Profil de toxicité acceptable

• Pas de différence d’efficacité entre 160 mg et 300 mg/jour

• A priori meilleure exposition à la dose 300 mg/jour

• Signal relatif d’efficacité- Stabilité dans 40% des cas - TTP de 2,8 mois et SG de 8,3 mois sur l’ensemble de la population- Décroissance des marqueurs > 20% (dont AFP dans 24% des cas avec augmentation

significative de la TTP et la SG chez les répondeurs)


Premiers résultats intéressants Analyses complémentaires nécessaires afin de

préciser l’intérêt de cet inhibiteur dans le traitement du CHC.

Cancers du pancréas

A phase 2 randomized trial of GVAX pancreas and CRS-207

immunotherapy versus GVAX alone in patients with metastatic

pancreatic adenocarcinoma. Update results

DT. Le et al., ASCO GI 2014, A177

Immunothérapie dans le cancer du pancréas

GVAX Pancréas 2 lignées cellulaires irradiées sécrétant du GM-CSF

Injection en IntradermpLa veille cyclophosphamide IV

Délétion des 2 gènes de virulence + modications pour sécréter

mésothéline humaine

Cy-GVAX augmente la survie dans le cancer du pancréas M+ en L2 (Laheru D et al., Clin Cancer Research 2008)


LADD ListeriaListeria monocytogènes

GVAX Dendritic Cell

GM-CSF

Tumor antigens

Antigen uptake& Activation

T Cell

CRS-207ΔactA ΔinlB

actA promoter

hMesothelinActAN100


Objectif principal = Survie globale

Arm A, n=60

1 injection tous les 21 jours

Arm B, n=30

Patients atteints de cancer du pancréas

refusant la CTou progressifs après L1 2:1

R

Suivi 24 mois

Suivi 24 mois

CY/GVAX CRS-207



Essai interrompu pour efficacité dès analyse intermédiaireMédianes de SG : 6,1 mois vs 3,9 mois (HR : 0.593, p=0.017)Patients ayant eu 3 injections : 9,7 mois vs 4,6 mois (HR : 0.53, p=0.017)Aucune toxicité

Bras A (Cyclophosphamide, GVAX, CRS-207)Bras B (Cyclophosphamide, GVAX)

0.03 6 9 15 21

Prob

abili

té d

e su

rvie

Mois

1.0

0.2

0.8

0.6

0.4

18120

0.9

0.7

0.5

0.3

0.1

4620

327

243

50

00

10

132

6129

p = 0,0172 HR = 0.5930

Nb patients à risque


Bras A Bras B

SG (mois) 6,1 3,9

Evénements /n (%) 50/61 (82) 25/29 (86,2)


Essai à 3 bras en cours : • GVAX + CSRS-207 • vs CRS-207 • vs CT

Confirmation en phase III attendue

Incorporation avec des essais de CT en séquentiel ?


Nab-paclitaxel versus gemcitabine dans le cancer

du pancréas métastatique :Actualisation des données de survie de

l’étude MPACT D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178

MPACT : Rappel design

Objectif principal : • Survie globale

151 centres Age moyen : 63 ans KPS 100 (16%), 90 (44%), 80 (32%), 70 (7%) MH : 84% ; plus de 3 sites M+ : 46%

Étude positive récemment publiée (N Engl J Med 2013;369:1691-703).

D. Goldstein et al., ASCO GI 2014, A178

ADK PancréasM+

1ère ligneKPS ≥ 70N = 861

A

Gemcitabine 1000 mg/m2 IV hebdo 7/8 semPuis hebdo 3/4 sem

Nab-Paclitaxel 125 mg/m2 IV hebdo 3/4 sem

Gemcitabine 1000 mg/m2 IV hebdo 3/4 sem

1:1, Stratification selon KPS, régions et MHR

MPACT : Résultats de survie actualisés


Evénements/n Médiane (95% CI) 75th Percentile

Nab-P + Gem 380/431 8,7 (8,89-9,96) 14,8

Gem 394/430 6,6 (6,01-7,20) 11,1

Prob

abili

té d

e su

rvie

1.0

0.2

0.8

0.6

0.4

0.0

431430

00


HR= 0,7295% CI; 0,620-0,825

p<0,0001

Nab-P + Gem

Mois6 15 33240 4536 39 42302721181293

357340

284231

208149

14490

8447

4827

3419

168

2514

104

62

Gem

50

20

12

MPACT : Résultats de survie à long terme


Survie Nab-paclitaxel + gemcitabine Gemcitabine

6 mois 66% 55%

1 an 35% 22%

2 ans 10% 5%

3 ans 4% 0%

MPACT : Résultats-analyse multivariée SG


Variables HR p

Nab-paclitaxel vs gemcitabine 0,67 (0,576-0,784) <0,0001

Métastases Foie (O vs N)

1,64 (1,315-2,044) <0,0001

KPS70-80 vs 90-100

1,45 (1,238-1,694) <0,0001

Age<65 vs ≥ 65

0,82 (0,705-0,961) 0,0138

Ca 19.9 initial 1,11 (0,997-1,499) 0,0457

MPACT : Conclusion

Actualisation des données de survie

• Intérêt confirmé du Nab-paclitaxel + gemcitabine dans le traitement des cancers du pancréas métastatique.

• Mise en évidence d’une petite fraction de patients longs survivants.


CAPTEM : Prospective phase II study of

capecitabine and temozolomide (CAPTEM) for progressive, moderately,

and well-differentiated metastatic neuroendocrine tumors.

RL. Fine et al., ASCO GI 2014, A179

CAPTEM

Objectif principal : Taux ROObjectifs secondaires : Survie sans progression, Survie globale, Toxicité

Capecitabine 1500mg/m2/j (maximum 2500 mg/j) de J1 à 14

Temozolomide 150-200mg/m2/j de J10 à J14, tous les 28 jours.


Rationnel : efficacité de l’association Capecitabine + Temolozomide • Préclinique : effet synergique sur lignées cellulaires • Cliniques : séries rétrospectives encourageantes

Phase 2 (n = 38) :• TNE bien différenciées G1 ou G2 (Ki67 < 20%)• Progressives selon RECIST (si octreoscan + : progression sous octreotide LAR 60 mg)

Schéma de traitement par CAPTEM :

CAPTEM : Résultats analyse intermédiaire (n = 28)

Taux de réponses tumorales :


RO SD

TNE intestinales (n = 12) 41% (8% RC) 58%

TNE Pancréas (n = 11) 36% (0 RC) 55%

TNE Hypophyse (n = 3) 100% (2/3 RC) 33%

CMT (n = 2) 0 100%

Total 43% (11% RC) 54%

12 TNE intestinales, 11 TNE pancréas, 3 TNE hypophysaires, 2 CMT

Survie (médianes non atteintes) :• Survie globale > 29 mois• Survie sans progression > 22 mois

Effets secondaires grade 3-4 les plus fréquents : • Lymphopénie (35%), hyperglycémie (6%), thrombocytopénie (3%),

diarrhée (3%).

CAPTEM : Étude de MGMT


Rappel :• O6-méthylguanine-DNA méthyltransférase (MGMT) :

protéine de réparation de l’ADN, impliquée dans la réponse aux lésions induites par les agents alkylants

• Une perte d’expression de MGMT est prédictive de la réponse au temozolomide (alkylant) des 2 premiers cycles

10 TNE intestinales avec étude de l’expression de MGMT :• 2 cas avec perte d’expression :

Réponse tumorale rapide (au cours des 2 premiers cycles)

• 8 cas sans perte d’expression : Réponse tumorale ou stabilité obtenues au-delà des 2 premiers

cycles

CAPTEM : Conclusion

Le schéma CAPTEM semble très prometteur dans le traitement

des TNE bien différenciées :• Bien toléré

• Très efficace Notamment pour les TNE intestinales et hypophysaires

(réputées chimiorésistantes).

La détermination de biomarqueurs prédictifs tels que l’expression tumorale de MGMT

permettrait d’améliorer encore les résultats en prédisant les bons répondeurs


Pre-operative chemosensitivity testing as predictor of treatment

benefit in adjuvant stage III colon cancer : Interim analysis

of the PePiTA study. Alain Hendlisz et al., ASCOGI GI 2014, A385

La réalisation d’une cure de chimiothérapie avant chirurgie des cancers coliques localisés pourrait permettre d’évaluer la chimiosensibilité de la maladie et potentiellement de prédire l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante.

PePiTA

A. Heindlisz et al., ASCO GI 2014, A 385

TEPsanbaseline

TEPsanJ13 – J15

Stage II-IIIColon Cancer Surgery

Stage III

Stage II

Follow-up

Follow-upTo the investigator discretion

FOLFO

X

FOLFO

X

FOLFO

X

FOLFO

X

FOLFO

X

FOLFO

X

FOLFO

X

FOLFO

X

FOLFO

X

FOLFO

X

FOLFO

X

FOLFO

X

• n = 114 CCR localisés nécessitant une chirurgie à visée curative • 1 cure de FOLFOX avant chirurgie• 1 TEP scan baseline puis 1 TEP scan après la cure de chimio (en aveugle)

Objectif : Comparaison de la survie sans récidive à 3 ans des répondeurs au TEP scan par rapport aux non répondeurs.

Résultats Analyse intermédiaire faisabilité et tolérance

11 patients exclus (dont 6 liés à la découverte d’un stade IV) – N = 103 malades

• Chimiothérapie pré-op et chirurgie :- Toxicité grade 3-4 : 5%- Délai médian chirurgie : 20 jours- Morbidité post-op : 9%- Mortalité post-op nulle


100

20

20

Rela

tive

chan

ge in

SU

V m

ax fr

om b

asel

ine

0

40

60

80

Réponse métabolique : CR PR SD PD

Réponse métabolique

CR 2 (2%) 61%(95%CI 51-71%)PR 52 (59%)

SD 30 (34%) 39%(95%CI 29-49%)PD 4 (5%)

• TEP scan (n = 88) :- Réponse métabolique

< -15% Delta SUVMax

- Réponse métabolique > +25% Delta SUVMax

Conclusion

Résultats très préliminaires

1 cure de FOLFOX est tout à fait réalisable en pré-opératoire et ne compromet pas la réalisation et la tolérance de la chirurgie

40% seraient résistants à la chimiothérapie (sur les données de réponse métabolique au TEP)…

Attendre les résultats définitifs qui pourraient déboucher sur une prédiction pré-opératoire de la sensibilité à la chimiothérapie adjuvante…


Regular aspirin use and survival in patients with PIK3CA-mutated

metastatic colorectal cancer N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386

Aspirine et mutation PIK3CA

Mutation PI3KCA :• Voie AKT/PI3K impliquée dans carcinogenèse colorectale et dans l’augmentation

de la prostaglandine E2 (PGE2 : inhibition de l’apoptose)• Mutation activatrice PI3KCA présente dans 12 à 15% des CCR

Aspirine & CCR :• NEJM en 2012, Lia et al., N Engl J med 2012 : Amélioration majeure de la SG (HR = 0,18)

liée à la prise d’aspirine chez les patients porteurs d’un CCR avec mutation PIK3CA. (n =964 dont 15 malades CCR M+ mutés sur 64)

• JCO en 2013, Domingo et al., JCO 2013 : 104 CCR localisé opérés avec mutation PI3K, diminution du risque de rechute chez les consommateurs d’aspirine (HR : 0,11 ).

Etudier le lien entre mutation PI3K et survie des patients porteurs de CCR sur un plus grand nombre de patients

Compilation de deux grandes séries académiques : Moffitt (USA) et Royal Melbourne Hospital (Australie).

N. Kothari et al., ASCO GI 2014, A386

Aspirine et mutation PIK3CA

185 CCR avec mutation PIK3CA

Moyenne d’âge : 72 ansSuivi médian : 46 mois

Total Aspirine Sans aspirine P-value

Nombre de patients 185 49 136

Median Age (years) 72 74 70 0,009

Primary site- Right sided- Left sided- Unknown

107771

20 (41%)29 (59%)

0 (0%)

87 (64%)48 (35%)

1 (1%)0,006

AJCC Stage1234

8666744

2 (4%)16 (33%)22 (45%)9 18%)

6 (4%)50 (37%)45 (33%)35 (26%)

0,52

73 PIK3CAmutés

identifiés

Targeted exome sequencing using illumina NGS

technology

112 PIK3CAmutés

identifiés

Sanger sequencing

for exons 9 ans 20


1019 CRC patients du Royal Melbourne Hospital and

Western Hospitals (diagnostic entre 1996-2009)

486 CRC patients du MoffittCancer Center and consortium sites (diagnostic1998-2010)

50

Surive Spécifique (mois)

0

Surv

ie (%

)

100

50

0 150

Sans Aspirine (n=136)

HR 0,60 (0,34-1,16)

p=0,14

100 200

Avec Aspirine (n=49)

50

Surive globale (mois)

0

Surv

ie (%

)

100

50

0 150


HR 0,96 (0,58-1,57)

p=0,86

100 200


Aspirine et mutation PIK3CAAnalyse univariée

CCR tous stades (n = 185)La consommation régulière d’aspirine :• N’est pas associée à une amélioration de la survie globale (HR 0,96, p = 0,86) ; • Mais tend à améliorer la survie spécifique (HR 0,60, p = 0,14).



CCR stades II et III (n = 133 )La consommation régulière d’aspirine :• N’améliore ni la survie globale,

ni la survie spécifique, ni la survie sans récidive…

Survie sans récidive

HR 95% CI P-value

Stade 2 (n=64) 1,34 0,22-5,81 0,67

Stade 3 (n=67) 0,85 0,30-2,40 0,76

Stade 2

Survie sans récidive aspirine versus sans aspirine

50

Survie Sans Rechute (mois)

0

Surv

ie (%

)

100

50

0 150


HR 1,34 (0,22-5,81)

p=0,67

100 200


Stade 3

50

Survie Sans Rechute (mois)

0

Surv

ie (%

)

100

50

0 150


HR 0,85 (0,30-2,40)

p=0,76

100 200




CCR stade IV (n = 44 )La consommation régulière d’aspirine :• Améliore la survie globale (HR 0.40, p = 0.06)• Améliore la survie spécifique (HR 0.28, p = 0.02).


Avec Aspirine (n=9)

50

Survie globale (mois)

0

Surv

ie (%

)

100

50

0 100


HR 0,40 (0,21-1,00)p=0,06


Série la plus importante de CCR avec mutation PIK3CA

Renforce l’intérêt de l’aspirine au cours du CCR M+ avec mutation PI3KCA

Mais elle ne confirme pas les données récentes de l’efficacité de l’aspirine au stade adjuvant pour les CCR de même type

Nécessité d’essais comparatifs prospectifs sur efficacité de l’aspirine dans cette population.


Mutations rares KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 2, 3 et 4)

et anti-EGFR dans le CCRm : Les dernières actualités !M. Peeters et al., ASCO GI 2014, LBA387

S. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44

Mutations rares KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 2, 3 et 4)

et anti-EGFR dans le CCRm dans l’étude 20050181

M. Peeters et al., ASCO GI 2014, LBA387

SuiviLong terme

Fin detraitementR

FOLFIRI + Panitumumab versus FOLFIRI• Amélioration SSP : 5,9 versus 3,9 mois (HR 0,73, p=0.004)• Tendance pour la SG : 14,5 versus 12,5 mois (HR 0,85, p=0.12)

Analyse pré-planifiée de KRAS (exons 2, 3) et NRAS (exon 2, 3, 4)

Etude 20050181 : Rappel du design

J Clin Oncol. 2010;28:4706-13 M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387

Inclusion

n = 1186

Evaluation tumoraleToutes les 8 semaines

Screening

Bras 1

Panitumumab + FOLFIRI

Bras 2

FOLFIRI

Prévalence mutations KRAS/NRAS

EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4

EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4

KRAS

NRAS

12 13 59 61 117 146

2.2% (12/536)

12 13 59 61 117 146

18% (107/597) de mutations RAS chez les patients KRAS WT exon 2

5.6% (30/540) 0% (0/532)

WT* 4.4% (24/548) 7.7% (41/534)

M. Peeters et al., ASCO GI 2014, A387

*44.9% (486/1083)

Résultats : RAS WT et SSP

WT KRAS exon 2* (Primary analysis)

Mois

Eventsn/N (%)

Median (95%-CI)Months


178/303(59) 5.9 (5.5-6.7)

FOLFIRI 203/294(69) 3.9 (3.7-5.3)

HR= 0,73 (95% CI: 0.59-0.90) P-value = 0.004

Eventsn/N (%)



117/204(57) 6.4 (5.5-7.4)

FOLFIRI 138/211(65) 4.4 (3.7-5.5)

HR= 0,695 (95% CI: 0.536-0.903) P-value = 0.006

WT RAS (Extended)

Ascertainment rate:91% Ascertainment rate:85%

0

40

60

80

100

Prog

ress

ion

free

pro

babi

lity

0 2 4 6 10 12 14 16 18 20

20

8

Panitumumab + FOLFIRI (n=303)FOLFIRI (n=294)

Prog

ress

ion

free

pro

babi

lity

0

40

60

80

100

0 2 4 6 10 12 14 16 18Mois

20

8



WT KRAS exon 2-MT other RAS

Mois

Eventsn/N (%)



37/61(61) 3.7 (2.3-5.8)

FOLFIRI 40/46(87) 3.7 (2.8-5.1)

HR= 0,892 (95% CI: 0.561-1.419) P-value = 0.63

Eventsn/N (%)



199/299(67) 4.8 (3.7-5.5)

FOLFIRI 201/295(68) 4.0 (3.6-5.5)

HR= 0,861 (95% CI: 0.705-1.053) P-value = 0.14

MT RAS

0

40

60

80

100

Prog

ress

ion

free

pro

babi

lity

0 1 3 4 7 8 9 11 13

20


Résultats : RAS MUT et SSP

2 5 6 10 12Mois

0

40

60

80

100

0 1 3 4 7 8 9 11 13

20


2 5 6 10 12 14 15 16 17


Résultats : RAS WT et SG

WT KRAS exon 2* (Primary analysis)

Mois

Eventsn/N (%)



200/303(66) 14.5 (13.0-16.0)

FOLFIRI 207/294(70) 12.5 (11.2-14.2)

HR= 0,85 (95% CI: 0.70-1.04) P-value = 0.12

Eventsn/N (%)



127/204(62) 16.2 (14.5-19.7)

FOLFIRI 141/211(67) 13.9 (11.9-16.1)

HR= 0,803 (95% CI: 0.629-1.024) P-value = 0.08

WT RAS (Extended)

Ascertainment rate:91% Ascertainment rate:85%

0

40

60

80

100

Surv

ival

pro

babi

lity

0 2 4 6 10 14 16 28 30 34

20

8



12 18 20 22 24 26 32Mois

0

40

60

80

100

Surv

ival

pro

babi

lity

0 2 4 6 10 14 16 28 30 34

20

8


12 18 20 22 24 26 32

Résultats : RAS MUT et SG

WT KRAS exon 2-MT Other RAS

Mois

Eventsn/N (%)



43/61(70) 11.3 (8.3-13.1)

FOLFIRI 38/46(83) 9.2 (7.0-12.9)

HR= 0,825 (95% CI: 0.527-1.293) P-value = 0.40

Eventsn/N (%)



224/299(75) 11.8 (10.4-13.1)

FOLFIRI 231/294(79) 11.1 (10.2-12.4)

HR= 0,914 (95% CI: 0.759-1.101) P-value = 0.34

MT RAS

0

40

60

80

100

Surv

ival

pro

babi

lity

0 2 4 6 10 14 16 28 30

20

8



12 18 20 22 24 26 32Mois

0

40

60

80

100

Surv

ival

pro

babi

lity

0 2 4 6 10 14 16 28 30

20

8


12 18 20 22 24 26 32

Résultats : RAS WT et réponse

Impact sur le taux de réponse


Panitumumab + FOLFIRI FOLFIRI

WT RAS, n• Réponse objective, n (%)• 95% CI

20081 (41%)32%, 48%

20521 (10%)6%, 15%

WT KRAS Exon 2• Réponse objective, n (%)• 95% CI

297105 (35%)30%, 41%

28528 (10%)7%, 14%

Conclusion

Analyse des mutations RAS sur 85% de l’effectif (analyse pré-planifiée)

• Prévalence des mutations KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 3, 4 et 5) : 18%

Au sein de la population RAS WT• Augmentation significative de la SSP• Tendance non significative pour la SG

Pour les patients RAS mutés• Pas de bénéfice ni d’effet délétère du FOLFIRI + PANITUMUMAB


Mutations rares KRAS (exons 3,4) et NRAS (exons 2, 3 et 4) et anti-EGFR

dans le CCRm dans l’étude OPUSS. Tejpar et al., ASCO GI 2014, LBA44

OPUS : Rappel du design

Cetuximab + FOLFOX - 4

FOLFOX - 4

EGFR- expressing metastatic CRC

Stratification factors: ECOG PS 0-1, 2

FOLFOX + Cetuximab versus FOLFOX (Ann Oncol. 2011;22:1535-46). • Amélioration SSP (HR 0,567, p=0.0064)• Amélioration taux de réponse (OR 2,551, p=0.0027)• Tendance non significative pour la SG (HR 0,855, p=0.39)

Analyse rétrospective des mutations KRAS (exons 2, 3) et NRAS (exon 2, 3, 4)


R

Résultats : RAS WT et SSP et SG


SSP

FOLFOX4 FOLFOX4 + cetuximab

Evénements 28 11

Médiane SSP, mois 5,8 12

95% CI 4,5-7,5 7,7-NR

FOLFOX4 + cetuximabFOLFOX40

40

60

80

100

0 3 12 15 33

20

24 396 9 18 21 27 30 36

Prob

abili

té d

e O

S

SG


Evénements 34 25

Médiane SG, mois 17,8 20,7

95% CI 12,4-23,9 18,3-26,8

HR (95% CI) 0,43 (0,21-0,88)p=0.018

HR (95% CI) 0,83 (0,49-1,41)p=0.497

Mois

Prob

abili

té d

e PF

S

0

40

60

80

100

0 3 6 9 15

20

12 18


Mois


Résultats : RAS MUT et SSP et SG


SSP


Evénements 44 68

Médiane SSP, mois 7,8 5,6

95% CI 6,7-9,3 4,4-7,4


40

60

80

100

0 3 12 15 33

20

24 396 9 18 21 27 30 36

Prob

abili

té d

e O

S

SG


Evénements 57 74

Médiane SG, mois 11,8 13,4

95% CI 15,9-24,8 11,1-17,7

HR (95% CI) 1,59 (1,08-2,36)p=0.018

HR (95% CI) 1,35 (0,95-1,92)p=0.089

Mois

Prob

abili

té d

e PF

S

0

40

60

80

100

0 3 6 9

20

12 15

Mois


Conclusion

Analyse des mutations RAS sur 66% de l’effectif (analyse non pré-planifiée)

• Prévalence des mutations KRAS (exons 3, 4) et NRAS (exons 3, 4 et 5) : 31%

Au sein de la population RAS WT, FOLFOX + CETUXIMAB:• Augmentation de la SSP (12 versus 5,8 mois, HR 0,43, p=0,018) • Augmentation du taux de réponse (61,1% versus 30,4%, OR 3,46, p=0,008) • Pas d’augmentation de la SG

Pour les patients RAS mutés• Effet délétère du FOLFOX+ CETUXIMAB


Conclusion

Etudes 181 et OPUS

Des résultats qui confirment que la recherche de mutations KRAS et NRAS (exons 2, 3, 4)

est un pré-requis indispensable à l’utilisation d’une molécule anti-EGFR

dans le traitement du CCRm.


Etude FIRE 3 et mutations BRAF et PI3KCA

chez les patients RAS non muté traités par FOLFIRI + CETUXIMAB

vs FOLFIRI+BEVACIZUMAB : Un nouvel impact ?

S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A445

FIRE 3: Rappel du design

S. Stintzing et al., ASCO GI 2014, A 445

FOLFIRI + CETUX400 puis 250 mg/m2

FOLFIRI + BEV5 mg/kg

735 CCRmnon prétraités

592 KRAS WT

Communication des résultats• Sur population KRAS WT (exon 2) :

ASCO 2013• Sur population KRAS/NRAS WT

(exons 2, 3, 4) : ESMO 2013

Objectif principal : • Taux de Réponse en ITT

Objectifs secondaires :• PFS • Survie globale• Intensité de la réponse

R

FOLFIRI + Cetuximab FOLFIRI + BevacizumabOdds ratio p

% 95%-CI % 95%-CI

KRAS exon 2 WTITT population(N = 592)

62,0 56,2 - 67,5 58,0 52,1 - 63,7 1,180,85 - 1,64 0,183*

RAS WT (N = 342) 65,5 57,9 - 72,6 59,6 51,9 - 67,1 1,28

0,83 - 1,99 0,32**

RAS MT(N = 65) 38,2 22,2 - 56,4 58,1 39,1 - 75,5 0,45

0,17 - 1,21 0,14**

KRAS exon 2 MTet RAS MT(N = 178)

38,0 28,1 - 48,8 51,2 40,1 - 62,1 0,590,32 - 1,06 0,097**

p = *one-sided Fisher’s exact test **two-sided Fisher’s exact test

FIRE 3 : Rappel des résultats

FIRE 3 : Taux de réponse


Evénements n/N (%)

médiane(mois) 95%-CI

FOLFIRI + Cetuximab

91/171(53,2%) 33,1 24,5 - 39,4

FOLFIRI + Bevacizumab

110/171(64,3%) 25,6 22,7 - 28,6

*KRAS and NRAS exon 2,3 and 4 wild-type

12 24 36 48Mois depuis début du traitement

00.0

0.25

0.75

1.0

Prob

abili

té d

e su

rvie

60

0.50

72

171171

N° at risk128127

7168

3926

2048

6

HR 0,70 (95% CI : 0,53 – 0,92)Log-rank p=0,011

1

Δ = 7,5 mois


FIRE 3 : Survie globale


Design : Recherche des mutations

N = 637Plvts tumoraux

N = 488 (82,4%)Matériel disponible pour

KRAS wild-type / ITT

N = 407 (69%)Analyse réussie RAS

Analyse mutationnelle réussie

KRAS exon 2 WTn=592 (100%)

KRAS 61 KRAS 146 NRAS exon 2 NRAS exon 3

431458464468

Pas KRAS wild-type ITT DoublonsPas de tumeur/bloc

1151420

N = 342 (69%)Analyse réussie BRAF/PI3KCA

Recherche BRAF V600ERecherche PI3KCA

(exon 19, 20)


Résultats : Mutations BRAF et PI3KCA

BRAF

PIK3CA

EXON 11 EXON 15

EXON 9 EXON 20

0% 10%

5.3% 2.0%

600


FIRE 3 : Résultats

Mutation BRAF et taux de réponse


ORR % 95%-CI % 95%-CI


62,0 56,2 - 67,5 58,0 52,1 - 63,7 1,180,85 - 1,64 0,183*

RAS WT (N = 342) 65,5 57,9 - 72,6 59,6 51,9 - 67,1 1,28

0,83 - 1,99 0,32**

RAS Muté(N = 178) 38,0 22,1 - 48,8 51,2 40,1 - 62,1 0,59

0,32 - 1,06 0,097**

BRAF Muté(N = 48) 52,2 30,6 - 73,2 40,0 21,1 - 61,3 1,64

0,52 - 5,14 0,29**



FIRE 3 : Mutation BRAF et SSP Evénements n/N (%)


FOLFIRI + Cetuximab

22/23(95,7%) 4,9 2,4-8,8


25/25(100%) 6,0 4,3-7,8


00.0

0.25

0.75

1.0

Prob

abili

té d

e su

rvie

60

0.50

72

2325

N° at risk22

HR 0,87 (95% CI : 0,49 – 1,57)Log-rank p=0,65



FIRE 3 : Mutation BRAF et SG Evénements n/N (%)


FOLFIRI + Cetuximab

18/23(78,3%) 12,3 5,5-21,7


24/25(96,0%) 13,7 7,8 -19,5


00.0

0.25

0.75

1.0

Prob

abili

té d

e su

rvie

60

0.50

72

2325

N° at risk1112

43

11

1

HR 0,87 (95% CI : 0,47 – 1,61)Log-rank p=0,65



FIRE 3 : Résultats

Mutation PIK3CA et taux de réponse


ORR % 95%-CI % 95%-CI


62,0 56,2 - 67,5 58,0 52,1 - 63,7 1,180,85 - 1,64 0,183*

RAS WT (N = 342) 65,5 57,9 - 72,6 59,6 51,9 - 67,1 1,28

0,83 - 1,99 0,32**

RAS Muté(N = 178) 38,0 22,1 - 48,8 51,2 40,1 - 62,1 0,59

0,32 - 1,06 0,097**

PIK3CA Muté(N = 38) 47,4 24,4 - 71,1 57,9 33,5 - 79,7 0,65

0,18 - 2,36 0,84**



Evénements n/N (%)


FOLFIRI + Cetuximab

18/19(94,7%) 7,8 5,1 - 10,8


15/19(78,9%) 13,3 4,9 - 28,9


00.0

0.25

0.75

1.0

Prob

abili

té d

e su

rvie

60

0.50

72

1919

N° at risk95

31

11

01

HR 1,61 (95% CI : 0,80 - 3,25)Log-rank p=0,18

FIRE 3 :Mutation PIK3CA et SSP


FIRE 3 : Mutation PIK3CA et SG Evénements n/N (%)


FOLFIRI + Cetuximab

13/19(68,4%) 26,5 14,2-30,6


11/19(57,9%) 25,9 21,0-33,2


00.0

0.25

0.75

1.0

Prob

abili

té d

e su

rvie

60

0.50

72

1919

N° at risk1414

77

13

11

HR 1,08 (95% CI : 0,48 - 2,43)Log-rank p=0,86

1



Conclusion

Sur les 342 patients RAS WT analysés• Mutations BRAF : 10%• Mutation PI3KCA : 7,3%• Effectif limité

Pour les patients BRAF mutés• Pas de différence en RR, SSP et SG entre les 2 bras de traitement

Pour les patients PIK3CA mutés• Pas de différence en RR et SG entre les 2 bras de traitement• Tendance non significative en faveur du FOLFIRI+BEVACIZUMAB

pour la SSP (p=0,18)

Pas de résultats communiqués dans le sous groupe RAS/BRAF/PIK3CA WT


Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO 3 study. Maintenance treatment with

capecitabine and bevacizumabversus observation

after induction treatmentwith chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mRC)

M. Koopman et al., ASCO GI 2014, LBA 388

CAIRO 3 : Rappel du design

Objectif principal : • PFS 2

pause

Capécitabine+ bevacizumab

538 patientsCCRM

L1RP ou SD

après 6CAPOX-bevacizumabB

*Temps jusqu’à la 2ème progression sous capox

PFS 2

PFS 1

Reprise Capox-BR PD PD

TT2PD

Objectifs secondaires : • SG, TT2PD


CAIRO 3 : Résultats actualisés


Etude positive en faveur du traitement de maintenance Bénéfice en PFS 2 valide dans tous les sous groupes

PFS 1

Observation 4.1 mMaintenance 8.5 mStratified HR 0.43 – p<0.0001

PFS2

Observation 8,5 mois [95% CI: 7,4-10,4]CAP-B 11.7 mois [95% CI: 10,1-13,3]Stratified HR 0.67 [95% CI: 0,56-0,81]p<0.0001

PFS2

pro

babi

lité

Temps (mois)

0.0

0.2

0.4

0.6

1.0

0 6 12 18 24 30 36

0.8

278 206 136 76 46 26 13279 182 101 37 16 12 7

OS

Observation 18.1 mMaintenance 21.6 mAdjusted HR 0.89 – p=0.22

Médiane de SG en mois

Traitement d’induction par 6 cycles de CAPOX-B Avant randomisation non inclus (4-5 mois)

Survie globaleselon réponse au traitement d’induction


Obs 18,8 [95% CI: 17,6-22,1]Maint 24,1 [95% CI: 22,4-27,5]Obs 15,2 [95% CI: 13,1-18,8]Maint 16,9 [95% CI: 14,2-19,3]

p<0.0001

RC/RP (n=366)SD(n=191)

SG p

roba

bilit

é

Temps (mois)

0.0

0.2

0.4

0.6

1.0

0 12 24 36 48 60

0.8


24,8 [95% CI: 22,0-29,7]

21,4 [95% CI: 18,7-24,2]

15,7 [95% CI: 13,2-17,6]

p<0.0001

M -Metachrone (n=147)M -Synchrone-Rés*(n=180)M -Synchrone-nRés*

(n=230)

Survie globale selon caractéristiques tumorales


SG p

roba

bilit

é

Temps (mois)

0.0

0.2

0.4

0.6

1.0

0 12 24 36 48 60

0.8


Rés* : primitif réséqué ou non (nRés)


SG selon bras de tt et caractéristiques tumoralesSG

pro

babi

lité

Temps (mois)

0.0

0.2

0.4

0.6

1.0

0 12 24 36 48 60

0.8

Obs 25,8 [95% CI: 19,2-31,4]Maint 24,5 [95% CI: 22,0-30,4]Obs 18,0 [95% CI: 14,6-21,7]Maint 25,0 [95% CI: 21,2-18,3]Obs 16,3 [95% CI: 14,1-18,3]Maint 14,9 [95% CI: 11,8-19,0]

p<0.0001

M -Metachrone (n=147)M -Synchrone-Rés*(n=180)M -Synchrone-nRés*

(n=230)



CAIRO 3 : Conclusions

Etude positive en faveur d’un traitement de maintenance par capecitabine - bevacizumab

Schéma d’entretien original (capecitabine demi dose en continu)

Bénéfice en PFS 2 dans tous les sous groupes +++

Bénéfice significatif en SG dans le bras maintenance si réponse initiale au traitement d’induction, lésions synchrones avec tumeur primitive réséquée ?


Aflibercept dans la vraie vie

Etudes AFEQT et ASQoP: phases IIIb visant à évaluer le profil de tolérance de l’association FOLFIRI-aflibercept

Inclusions en cours mais première analyse de toxicité sur les 116 premiers patients

chez les plus de 65 ans (46%) toxicités grade 3-4 64% vs 89% dans VELOUR. Pas de nouvelle toxicité décrite

chez les patients prétraités par bevacizumab en L1 (58% contre 30% dans VELOUR): 54% de tox. Gr. 3-4 vs 83% dans VELOUR. Pas de tox grade 4 pour HTA et protU.

Importance de bien connaitre le profil de toxicité pour mieux prévenir la survenue d’effets secondaires.

R. Bornadaro et al., Ferry D et al. ASCO GI 2014, A545 et 556

Radiochimiothérapie des cancers du rectum:

Actualisation de l’étude NSABP R04

C. Allegra et al., ASCO GI 2014, A390

Actualisations des données de R04


1608 patients, 2004-2010 phase III randomisée de supériorité

Adk RectalStades II, III 5FUc IV

225mg/m² 5j/7

Capecitabine1650 mg/m² 5j/7

rien

Oxaliplatine50 mg/m² hebdo

RTE : 45 Gy en 5 semaines + boost 5,4 à 10,8 GyObjectif : pCR, préservation sphinctérienne, réduction tumoraleRésultats présentés à l’ASCO 2011, Actualisation avec données de survie à 5 ans.

R R

Actualisations des données de R04


% 5FU Cape p Oxali - Oxali + p

pCR 17,8 20,7 0,14 17,8 19,5 0,42

Rechute locale3 ans 3,8 3,6 0,52 4,7 3,1 0,22

Survie sans rechute5 ans 66,4 67,7 0,7 64,2 69,2 0,34

Survie globale5 ans 79,9 80,8 0,61 79 81,3 0,38

Confirmation des études européennes :

PETACC 6, Accord 12, STAR 01

La RCT néo-adjuvante des cancers du rectum :

doit utiliser du 5 FU, de préférence oral ne doit pas utiliser d’oxaliplatine


Actualisations des données de R04 : conclusion

De plus, les auteurs recommandent l’utilisation de la pCR comme « surrogate marker » de la SG dans le cancer du rectum

rédacteurs diaporama asco gi 2014 p artru, hôpital jean mermoz, lyon f di fiore, chu rouen r...

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