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Quelles sont les indications des anti-TNF
dans la maladie de Crohn en 2014 ?
Pr Marc-André BIGARD (CHU de Nancy)
Symposium Abbvie Alger
13 décembre 2014
Pourquoi prescrire un anti-TNF
dans la maladie de Crohn?
Classe thérapeutique Induction rémission Maintien rémission
5-ASA - -
Corticoïdes + - Immunosuppresseurs - + Anti-TNF + +
Méta-analyse Stidham RW et al.
APT 2014;39:1349-62
• 506 études screenées, 10 études retenues
• 1771 patients en induction, 1690 en
maintien sous infliximab, adalimumab ou
certolizumab vs placebo
RR induction rémission: 1,66 (1,17-2,36)
RR induction réponse: 1,43 (1,17-1,73)
RR maintien rémission: 1,78 (1,51-2,09)
RR maintien réponse: 1,68 (1,46-1,93)
Méta-analyse Stidham RW et al.
APT 2014;39:1349-62
• Pas de différence d’efficacité entre
infliximab et adalimumab pour induction ou
pour maintien de rémission ou réponse
• Une étude face à face IFX vs ADA
nécessiterait 4780 malades pour l’essai
d’induction de rémission et 3076 malades
pour l’essai de maintien
Objectifs pédagogiques
• Connaître les indications d’un traitement
précoce par anti-TNF à la phase inaugurale de
la maladie de Crohn
• Connaître les critères d’échec dune
corticothérapie, d’une thérapie
immunosuppressive devant conduire à un
traitement par anti-TNF
• Connaître les manifestations extra-digestives
pouvant justifier un traitement par anti-TNF
Anti-TNF MC
fistulisante
MC luminale RCH
Infliximab
(Rémicade) + + +
Adalimumab
(Humira) + +
Golimumab
(Symponi) +
A.M.M. en France
AMM européennes de
l’adalimumab et de l’infliximab
• Maladie de Crohn (MC) :Traitement de la
maladie de Crohn active modérée à
sévère, chez les patients adultes qui n'ont
pas répondu malgré un traitement
approprié et bien conduit par un corticoïde
et/ou un immunosuppresseur; ou chez
lesquels ce traitement est contre-indiqué
ou mal toléré
Qu’est-ce qu’une réponse inadéquate à
un traitement conventionnel: les
corticoïdes
• Dose et durée à prendre en compte:
• 40 mg par jour de prednisolone (oral)
– 2-4 semaines dans la MC
Papay et al. JCC 2013
Qu’est-ce qu’une réponse inadéquate à
un traitement conventionnel: les
immunosuppresseurs
• Dose et durée à prendre en compte:
• ≥ 2,5 mg/kg/j pour azathioprine
– intérêt 6-TGN ?
• 25 mg par semaine pour méthotrexate
• 3-6 mois
Papay et al. JCC 2013
Traiter au-delà des symptômes pour
cicatriser la muqueuse dans les MICI
• Taux de réponse/rémission plus élevés
• Taux de rechute plus bas
• Moins d’hospitalisations
• Moins de destruction de la paroi intestinale (fistules)
• Moindre recours à la chirurgie
• Diminution du risque de cancer colorectal
Peyrin-Biroulet et al. JCC 2011
Rémission profonde à 6 mois dans
l’essai SONIC**
AZA
(n=54)
IFX
(n=62)
IFX + AZA
(n=72)
P-value*
IFX + AZA
vs. AZA
P-value*
IFX vs.
AZA
P-value*
IFX + AZA
vs. IFX
CR
(N=188)
57.4%
(31/54)
75.8%
(47/62)
80.6%
(58/72) 0.006 0.047 0.534
CR + MH
(N=188)
20.4%
(11/54)
32.3%
(20/62)
56.9%
(41/72) <0.001 0.207 0.005
MH + CRPnorm
(N=118)
19.4%
(6/31)
30.2%
(13/43)
56.8%
(25/44) 0.002 0.419 0.017
CR + CRPnorm
(N=118)
29.0%
(9/31)
51.2%
(22/43)
63.6%
(28/44) 0.005 0.094 0.282
CR + MH +
CRPnorm
(N=118)
12.9%
(4/31)
25.6%
(11/43)
52.3%
(23/44) <0.001 0.245 0.015
*Fisher exact test (two-tailed)
**This analysis takes into account CR. Please note, however, that the primary endpoint of SONIC was
corticosteroid-free clinical remission at Week 26.
SONIC
Cibler les patients avec des facteurs de mauvais
pronostic
Zallot and Peyrin-Biroulet. Dig Dis 2012 Lésions endoscopiques sévères
Pyoderma gangrenosum
• 36 patients traités par infliximab et/ou
adalimumab pour un pyoderma
gangrenosum compliquant une MICI
• Taux de réponse clinique = 92 % (33/36)
Anti-TNF en remplacement des corticoïdes
et de la ciclosporine ?
Agarwal et al. APT 2013
Disparition d’au moins une
manifestation extra-intestinale
était notée dans 79 % des cas
Disparition complète de
l’ensemble des manifestations
extra-intestinales dans un cas
sur deux
5 points forts
• Les anti-TNF doivent être débutés en première ligne en cas de facteurs de
mauvais pronostic, de destruction de la paroi intestinale, de fistule ou abcès
ano-périnéal et/ou de forme sévère de maladie de Crohn
• La place du traitement précoce par l’azathioprine dans la maladie de Crohn
reste débattue ; il peut être tenté en cas de forme modérée, non compliquée
• Les anti-TNF sont le traitement de première ligne de la RCH cortico-
résistante et sont de plus en plus souvent utilisés en cas de
corticodépendance
• En cas d’échec (persistance de signes objectifs d’inflammation) des
corticoïdes et/ou des immunosuppresseurs, la règle est une escalade
thérapeutique rapide avec un recours fréquent aux anti-TNF
• Les manifestations extra-intestinales telles que le pyoderma gangrenosum
sont une nouvelle indication des anti-TNF dans les MICI
Echec au traitement bien conduit de la
maladie de Crohn par anti-TNF: quelle
attitude en pratique ?
Pr Marc-André BIGARD (CHU de Nancy)
Symposium Abbvie Alger
13 décembre 2014
Objectifs pédagogiques
• Connaître les limites des traitements par anti-
TNF dans la maladie de Crohn
• Savoir reconnaître une perte de réponse au
cours d’un traitement par anti-TNF et connaître
les pièges dans l’interprétation d’une perte
d’efficacité
• Savoir optimiser un traitement anti-TNF
• Connaître les options thérapeutiques en cas de
perte de réponse ou d’intolérance à un
traitement anti-TNF
Les limites des traitements par anti-TNF
dans la maladie de Crohn
• Environ 1/3 des patients n’ont pas de réponse primaire
et 2/3 n’ont pas de rémission de leur maladie
• Dans les essais contrôlés, environ 50% des malades
sont en perte de réponse après 1 an de traitement
• L’optimisation thérapeutique avec augmentation de la
posologie ou raccourcissement de l’intervalle permet de
retrouver une réponse dans 50 à 90% des cas
• Dans la littérature, la perte annuelle de réponse malgré
une optimisation est de 13% pour l’infliximab et de 20%
pour l’adalimumab
Savoir reconnaître une perte de réponse au
cours d’un traitement par anti-TNF et
connaître les pièges dans l’interprétation
d’une perte d’efficacité
Que faire en pratique en cas de perte
de réponse?
• Vérifier que la patient reçoit les injections!
• Vérifier l’activité de la maladie:
- Présentation clinique
- Marqueurs biologiques d’inflammation:
PCR, calprotectine fécale
- Endoscopie
- Imagerie
Que faire en pratique en cas de perte
de réponse?
• Des pièges à éviter
- Inflammation non liée au Crohn:
Infections: Clostridium difficile
Autre origine: vascularite, ischémie
- Complications
Sténoses, fistules/abcès
Cancers
-Autres: SII, intolérance médicamenteuse
(réactions à la perfusion, psoriasis)
Connaître les options thérapeutiques
en cas de perte de réponse ou
d’intolérance à un traitement par anti-
TNF
Reprendre tout le dossier!
Passer en revue les options thérapeutiques:
• Chirurgie (résections segmentaires,
stricturoplasties)
• Corticothérapie courte
• Immunosuppresseurs
• Changement d’anti-TNF ou de biothérapie
(védolizumab, ustékinumab)
Physiopathologie des échecs
des anti-TNF • Cause pharmacocinétique: clairance
augmentée des anticorps monoclonaux
- Clairance immune (immunogénicité)
- Clairance non immune:
Charge inflammatoire
Exsudation digestive (colite aiguë grave)
• Cause immunologique: autres voies de
l’inflammation que le TNF
Utilisation des dosages des médicaments et
de leurs anticorps
Cas de l’infliximab
Anticorps
négatifs
Anticorps
permanents et
élevés
Anticorps bas
ou transitoires
TRI sous-
thérapeutiques
Optimisation IFX Switch vers
ADA
Optimisation ou
switch
TRI supra-
thérapeutiques
Changement de
classe
Changement
de classe
Changement de
classe
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
Algorithme décisionnel en cas de perte
de réponse à l’adalumumab fondé sur
la pharmacocinétique
• Méthode
– Étude prospective monocentrique, patients (n = 82) sous adalimumab (ADA)
– Dosage adalimumabémie et anti-corps anti-adalimumab (AAA) lors de la rechute
– Optimisation à 40 mg/sem. pendant 4 mois puis switch vers l’infliximab (IFX)
en l’absence de réponse
• Résultats
51
➜ Les dosages sanguins de l’adalimumab semblent utiles en pratique
quotidienne
UEGW 2014 - D’après Roblin X et al., abstr. OP368, actualisé
Rechute sous ADA 40 mg/2 sem.
Adalimumabémie > 4,9 μg/mL
Switch vers une autre classe thérapeutique car non réponse
le plus souvent après optimisation de l’ADA
Adalimumabémie < 4,9 μg/mL AAA < 10 ng/mL
Optimisation ADA 40 mg/sem.
Adalimumabémie < 4,9 μg/mL AAA > 10 ng/mL
Switch vers l’infliximab
65 % des patients répondeurs
à 6 mois
80 % des patients répondeurs
à 6 mois
Utilisation des dosages des médicaments et
de leurs anticorps
Cas de l’adalimumab
Adalimumab bas
sans anticorps
Adalimumab bas
avec anticorps
Adalimumab
élevé
Optimisation ADA Switch infliximab Changement de
classe