f a c u l t é d e m é d e c i n e o r a n département de médecine thèse de...

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique Université 1 Ahmed Ben Bella d’Oran

F a c u l t é d e M é d e c i n e d’ O r a n Département de Médecine

Thèse de Doctorat En Sciences Médicales

Soutenue publiquement le 15 Décembre 2015 par

Docteur Amar Malika ép. Kachiche Maître Assistante en Hépato-gastroentérologie

Composition du jury

Président

Professeur BOUASRIA HAMZA Faculté de Médecine d’Oran

Membres

Professeur MIDOUN NORI Faculté de Médecine d’Oran Professeur BELAÏD ABDELKRIM Faculté de Médecine d’Oran Docteur DOUIDI KARA TURQUI (MCA) Faculté de Médecine de Sidi Bel Abbès

Directrice de thèse

Professeur HAKEM SHAHRAZADE Faculté de Médecine d’Oran

Année 2015

Récidives postopératoires de la maladie de Crohn Facteurs prédictifs et prévention

https://www.google.dz/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRxqFQoTCITax8nL7cgCFcjAFAodknwMPQ&url=http://sfapsy.com/index.php?option=com_content&view=category&layout=blog&id=38&Itemid=122&psig=AFQjCNEQQgf7XGxmSl753rs8ZGPqu_EQAw&ust=1446411151048044

Louange à dieu qui, grâce à son aide et a sa générosité,

nous a permis de réaliser ce travail

Remerciements

A mes Directeurs de thèse :

A Monsieur le Professeur Tayeb DJADEL

Chef de Service de Gastroentérologie du CHU de Sidi Bel Abbès

Je vous suis reconnaissante pour m’avoir accueilli dans votre service afin de réaliser ce travail

en me faisant l’honneur de le diriger et de l’encadrer.

Je vous remercie pour vos conseils précieux, et surtout pour votre patience dont vous avez su

faire preuve.

Nous vous prions d’accepter notre gratitude et notre respectueuse considération.

A Madame le Professeur Schahrazed HAKEM

Chef de Service de Gastroentérologie du CHU d’Oran.

Sans vous, Madame le Professeur, cette thèse n’aurait pu exister, progresser et aboutir.

Je vous remercie pour m’avoir secoué afin que je travaille plus vite et plus efficacement.

Je vous suis reconnaissante pour avoir été disponible tout au long de l’élaboration de ce

travail, pour vos conseils, votre humanisme et vos critiques constructives et argumentées.

Nous espérons avoir été à la hauteur de vos attentes.

Veuillez trouver ici, l’expression de nos sincères remerciements et de notre profond respect.

A Monsieur le Professeur Hamza BOUASRIA

Chef de Service de Gastroentérologie à l’EHU d’Oran

Vous nous avez fait le très grand honneur en acceptant de présider notre jury de thèse.

Nous vous remercions de votre confiance et de l’intérêt que vous avez bien voulu porter à

notre travail.

Nous vous prions d’accepter l’expression de notre plus profond respect et le témoignage de

notre sincère reconnaissance pour m’avoir soutenue et encouragé à réaliser cette thèse.

A Monsieur le Professeur Nori MIDOUN

Chef de Service d’Epidémiologie à l’EHU d’Oran.

Je ne pouvais espérer un meilleur accueil que celui qui m’a été octroyé au sein de votre

service.

Vos connaissances, votre précision dans le travail, et votre pédagogie vous honorent.

Veuillez accepter mes sincères remerciements pour votre contribution, votre disponibilité et

votre générosité.

Soyez assuré, Monsieur le Professeur, de notre respect le plus sincère et le plus profond.

A Monsieur le Professeur Abdelkrim BELAID

Chef de Service des Urgences Médico-chirurgicales au CHU d’Oran

Vous me faites l’honneur de juger ce travail.

Nous vous en sommes reconnaissants d’apporter vos connaissances à la critique de notre

travail et à son amélioration.

Vous nous avez toujours accueilli avec bienveillance et disponibilité dans votre service tant

lors de nos gardes que lors de nos activités hospitalières quotidiennes.

Veuillez trouver ici l’expression de mes sincères remerciements et de mon profond respect.

A Monsieur le Docteur Turqui DOUIDI KARA

Professeur Agrégé au Service de Gastroentérologie du CHU de SBA

Vous avez accepté de juger cette thèse et nous vous en sommes reconnaissants.

Nous avons su apprécier votre disponibilité, vos conseils au cours de l’élaboration de ce

travail et votre gentillesse.

Veuillez trouver ici l’expression de notre gratitude.

Dédicaces

Je dédie cette thèse :

A la mémoire de mes défunts parents qui, malgré leur absence qui me pèse lourdement,

tiendront toujours une place immense dans mon cœur.

Même s’ils ne sont pas à mes cotés en ces moments, ils seront toujours à l’origine de mes

succès car sans leur amour et sans leur aide, je n’y serais pas parvenu.

Puisse Dieu tout puissant vous accorder sa clémence et vous accueillir dans son saint

paradis.

A mon époux, Hadj Noureddine pour m’avoir encouragé, soutenu et surtout supporté tout

au long de l’élaboration de ce travail. Merci d’être là.

A mes filles adorées, Nabila, Ikram, et Nassima pour m’avoir aidé, encouragé et compris les

impératifs de la réalisation de ce manuscrit. Vous êtes mes plus beaux trésors. Que Dieu

vous garde. Une pensée également à ma regrettée fille Yasmine.

A mes proches, notamment mon cousin Fouad qui n’a pas cessé de m’encourager.

Au Docteur Mallem, dont j’ai grandement apprécié son aide, ses remarques et ses conseils

pertinents tout au long de ce travail.

A toute l’équipe du service de gastroentérologie, le personnel médical et paramédical que je

considère comme ma seconde famille. Leurs encouragements et leurs soutiens ont été

précieux pour la réalisation de cette thèse.

A tous mes collègues et amis de la profession qui m’ont encouragé à accomplir ce travail.

Un grand merci au Docteur Tidjani pour sa disponibilité, et sa collaboration sur la partie

statistique de ma thèse sans oublier le Docteur Guetarni qui m’a assisté au début de mon

travail malgré ses préoccupations et le Docteur Hamouda pour sa gentillesse, répondant

présent à chaque fois que je le sollicitais. Je vous souhaite plein de succès dans votre

carrière.

Pour conclure, je remercie toute personne qui a contribué à l’élaboration de ce travail.

Table des matières

INTITULES DES CHAPITRES ET SOUS CHAPITRES Page

Remerciements

Abréviations et acronymes

Liste des tableaux

Liste des figures

Liste des annexes

I.- Introduction et problématique 01

II.- Revue de la littérature Chapitre I : Historique Chapitre II : Epidémiologie de la maladie de Crohn Chapitre III : Physiopathologie de la maladie de Crohn 1.- Causes distales

1.1.- Facteurs exogènes environnementaux 1.1.1.- Hygiène domestique et alimentation 1.1.2.- Facteur tabac 1.2.- Facteurs endogènes génétiques

1.3.- Interaction entre facteurs endogènes et exogènes 2.- Causes proximales

2.1.- Microbiote intestinal 2.2.- Cellules épithéliales 2.3.- Perméabilité intestinale et système immunitaire muqueux 2.4.- Phénotype inflammatoire

08 09 10 11 12 12 13 13 14 14 14 14 14 14

16

Chapitre IV : Diagnostic initial de la maladie de Crohn

1.- Circonstances du diagnostic 2.- Manifestations extra-digestives

17 17 18

Chapitre V : Histoire naturelle de la maladie de Crohn

1.- Phénotype de l’atteinte intestinale 2.- Atteinte luminale et complications intestinales de la maladie de Crohn 3.- Atteinte anopérinéale de la maladie de Crohn 4.- Évolution de la maladie de Crohn

4.1.- Activité de la maladie et taux de rechutes 4.2.- Chirurgie de la maladie de Crohn 4.3.- Récidive post opératoire

5.- Facteurs prédictifs d’une évolution sévère 5.1.- Critères cliniques 5.2.- Critères biologiques 5.3.- Critères endoscopiques

6.- Complications extra-intestinales

19 19 19 20 20 20 21 21 22 22 23 23 23

6.1.- Complications osseuses 6.2.- Thromboses 6.3.- Autres complications et manifestations extra-intestinales

7.- Néoplasies intestinales et extra-intestinales 6.1.- Dysplasie colorectale 6.2- Cancer colorectal et adénocarcinome du grêle 6.3.- Lymphome 6.4.- Autres cancers extra-intestinaux

8.- Mortalité

23 23 24 24 24 24 24 24 24

Chapitre VI : Maladie de Crohn de l’intestin grêle

1.- Profils évolutifs de la maladie de Crohn du grêle 1.1.- Formes sténosantes de la maladie de Crohn du grêle 1.2.- Formes fistulisantes de la maladie de Crohn du grêle 1.3.- Abcès intra-abdominaux ou pelviens

2.- Imagerie de la maladie de Crohn du grêle 2.1.- Transit baryté de l’intestin grêle et lavement baryté 2.2.- Echographie abdominale 2.3.- Enteroscanner 2.4.- EntéroIRM 2.5.- ColoIRM 2.6.- Capsule endoscopique

3.- Score de destruction intestinale dans la maladie de Crohn

25 26 26 26 27 27 27 27 27 28 31 31 32

Chapitre VII : Lésions anopérinéales de la maladie de Crohn

1.- Classifications des lésions anopérinéales de la maladie de Crohn 2.- Imagerie des lésions anopérinéales de la maladie de Crohn 3.- Traitement des lésions anopérinéales de la maladie de Crohn

3.1.- Traitement des ulcérations anales 3.2.- Traitement des suppurations anopérinéales 3.3.- Traitement des fistules anopérinéales 3.4.- Traitement de la sténose anorectale

33 33 33 34 34 34 35 35

Chapitre VIII : Traitement de la maladie de Crohn non compliquée

1.- Traitement de la poussée 1.1.- Objectifs du traitement 1.2.- Indications du traitement anti-TNF alpha dans la maladie de Crohn

1.2.1.- Efficacité d’une combothérapie en cas de traitement par Infliximab 1.2.2.- Efficacité d’une combothérapie en cas de traitement par Adalimumab 1.2.3.- Risques de la combothérapie 1.2.4.- Durée optimale de la combothérapie

1.3.- Bilan préthérapeutique anti-TNF alpha

1.3.1.- Contre-indications absolues à l’utilisation des anti-TNFα

1.3.2.- Situations à risque 1.3.3.- Stratégies thérapeutiques conventionnelles

1.4.- Effets secondaires des biothérapies 1.4.1.- Réactions au traitement

1.4.2.- Nature des infections survenant sous anti-TNFα

36 36 36 36 37 38 38 38 39 39 40 40 43 43 43

1.4.3.- Manifestations dermatologiques paradoxales 1.4.4.- Manifestations articulaires paradoxales 1.4.5.- Manifestations neurologiques 1.4.6.- Anti-TNFalpha et cancer

1.5.- Perspectives thérapeutiques (UEGW 2014) 2.- Traitement d’entretien de la maladie de Crohn

44 44 44 44 45 45

Chapitre IX : Traitement de la maladie de Crohn compliquée

1.- Traitement des sténoses 2.- Traitement des formes fistulisantes de la maladie de Crohn du grêle 3.- Traitement d’un abcès intra-abdominal 4.- Stricturoplasties 5.- Place de la chirurgie laparoscopique dans le traitement de la MC du grêle 6.- Traitement chirurgical de la maladie de Crohn colorectale

6.1.- Intervention en urgence 6.2.- Intervention en différé

6.3.- Place de la laparoscopie

47 47 47 47 47 48 48 49 49 50

Chapitre X : Facteurs prédictifs des récidives postopératoires de la maladie de Crohn

1.- Histoire naturelle de la récidive postopératoire 2.- Facteurs prédictifs reconnus de la récidive postopératoire

2.1.- Facteur tabac 2.2.- Phénotype perforant ou fistulisant 2.3.- Localisation périnéale de la maladie de Crohn 2.4.- Antécédents de résection antérieure 2.5.- Résection étendue du grêle

3.- Autres facteurs prédictifs étudiés : la plexite myenterique 4.- Autres facteurs non prédictifs de récidives postopératoires

4.1.- Type d’anastomose 4.2.- Procédure chirurgicale (laparotomie ou laparoscopie) 4.3.- Age au moment du diagnostic 4.4.- Localisation de la maladie de Crohn 4.5.- Durée d’évolution de la maladie avant la chirurgie 4.6.- Résection intestinale en tissu sain ou atteint 4.7.- Facteurs génétiques 4.8.- Antécédents familiaux de la maladie de Crohn 4.9.- Sexe 4.10.- Valeur de la CRP

51 52 53 53 55 56 56 56 56 56 56 57 57 57 57 57 57 58 58 58

Chapitre XI : Diagnostic des récidives postopératoires de la maladie de Crohn

1.- Endoscopie 2.- Vidéocapsule 3.- EntéroIRM 4.- Echographie abdominale et double contraste 5.- Calprotectine fécale 6.- Scanner abdomino-pelvien

59 59 61 61 62 62 63

Chapitre XII : Prévention des récidives postopératoires de la maladie de Crohn

1.- Traitement préventif de la récidive postopératoire 1.1 - Sevrage tabagique 1.2 - Sulfasalazine et dérivés 5-Aminosalicylés 1.3 - Antibiotiques Imidazoles : Metronidazole et Ornidazole 1.4 - Thiopurines : Azathioprine et 6 Mercaptopurine 1.5 - Corticoïdes : Budésonide

1.6 - Anti-TNFα : Infliximab et Adalimumab 1.7 - Probiotiques

2.-Traitement « curatif » de la récidive post opératoire endoscopique 3.- Chirurgie de la récidive iléocolique et des formes étagées

64 64 64 65 65 66 66 67 68 70 71

Chapitre XIII : Recommandations ECCO 2014 sur la maladie de Crohn 72

III.- Objectifs de l’étude 1.- Objectifs principaux 2.- Objectifs secondaires

IV.- Patients et méthodes 1.- Type d’étude 2.- Population d’étude 3.- Définition des cas 4.- Critères d’éligibilité

4.1.- Critères d’inclusion 4.2.- Critères d’exclusion

5.- Déroulement de l’étude 6.- Critères d’évaluation 7.- Bilan pré6thérapeutique 8.- Stratégies thérapeutiques 9.- Surveillance thérapeutique 10.- Recueil, enregistrement et saisie des données

10.1.- Recueil et saisie des données 10.2.- Analyse statistique et application des tests statistiques

77 79 79

81 83 83 83 83 83 83 84 84 85 85 86 87 87 87

V.- Résultats et interprétation 1.- Caractéristiques générales de la population d’étude

1.1.- Répartition des patients selon le sexe 1.2.- Répartition des patients selon les tranches d’âge 1.3.- Répartition des patients selon les wilayas d’origine 1.4.- Répartition des patients selon les antécédents familiaux 1.5.- Répartition des patients selon les circonstances de chirurgie 1.6.- Répartition des patients selon le type de résection 1.7.- Répartition des patients selon le rétablissement de la continuité directe ou indirecte

89 91 91 92 93 93 94 95 96

2.- Répartition des patients selon les facteurs reconnus de risque de récidive postopératoire

2.1.- Répartition des patients selon le tabagisme actif postopératoire 2.2.- Répartition des patients selon la présence des lésions anopérinéales et le sexe 2.3.- Répartition des patients selon les diagnostics per opératoires

2.3.1.- Répartition des patients selon les profils chirurgicaux 2.4.- Répartition des patients selon l’étendue de la résection 2.5.- Répartition des patients selon l’antécédent de résection(s) antérieure(s)

3.- Répartition des patients selon la classe médicamenteuse 4.- Répartition des patients selon la surveillance postopératoire biologique et morphologique

4.1.- Répartition des patients selon la valeur de la CRP 4.2.- Répartition des patients selon les examens radiologiques 4.3.- Répartition des patients selon les résultats de l’ileocoloscopie et le Score endoscopique de Rutgeerts

5.- Répartition des patients selon les récidives postopératoires

5.1.- Répartition des patients selon les récidives cliniques 5.2.- Répartition des patients selon les récidives endoscopiques 5.3.- Répartition des patients selon les récidives chirurgicales

6.- Répartition des récidives postopératoires en fonction des facteurs de risque reconnus 6.1.- Répartition des récidives postopératoires selon le tabagisme actif postopératoire

6.1.1.- Répartition des récidives endoscopiques selon le tabagisme actif postopératoire 6.1.2.- Répartition des récidives cliniques selon le tabagisme actif postopératoire 6.1.3.- Répartition des récidives chirurgicales selon le tabagisme actif postopératoire

6.2.- Répartition des récidives postopératoires selon la présence des lésions anopérinéales 6.2.1.- Répartition des récidives endoscopiques selon la présence des lésions anopérinéales 6.2.2.- Répartition des récidives chirurgicales selon la présence des lésions anopérinéales

6.3.- Répartition des récidives selon les diagnostics per opératoires 6.3.1.- Répartition des récidives endoscopiques selon les diagnostics per opératoires 6.3.2.- Répartition des récidives cliniques selon les diagnostics per opératoires 6.3.3.- Répartition des récidives chirurgicales selon les diagnostics per opératoires

6.3.3.1- Répartition des récidives chirurgicales selon leur mode de survenue 6.4.- Répartition des récidives endoscopiques selon l’étendue de la résection intestinale 6.5.- Répartition des récidives selon la notion de résections antérieures

6.5.1.- Répartition des récidives endoscopiques selon la notion de résection antérieure 6.5.2.- Répartition des récidives chirurgicales selon la notion de résection antérieure

97

97 98 99 100 101 102

103 104 104 104 105

106 106 107 109

110 110 110 111 112 113 113 113 114 114 115 115 116 117 117 117 118

7.- Répartition des récidives postopératoires en fonction de facteurs de risque non établis 7.1.- Répartition des récidives postopératoires selon le sexe

7.1.1.-Répartition des récidives endoscopiques selon le sexe 7.1.2.- Répartition des récidives chirurgicales selon le sexe

7.2.- Répartition des récidives endoscopiques selon le rétablissement de continuité 7.3.- Répartition des récidives endoscopiques selon les antécédents familiaux de maladie de Crohn 7.4.- Répartition des récidives selon le type de résection

7.4.1 Répartition des récidives endoscopiques selon le type de résection 7.4.2- Répartition des récidives chirurgicales selon le type de résection

7.5.- Répartition des récidives postopératoires selon les circonstances de chirurgie 7.5.1.- Répartition des récidives endoscopiques selon les circonstances de chirurgie 7.5.2.- Répartition des récidives chirurgicales selon les circonstances de chirurgie

7.6.- Répartition des récidives selon les valeurs de la CRP 7.7.- Corrélation des récidives endoscopiques aux récidives cliniques 7.8.- Corrélation des récidives endoscopiques aux récidives chirurgicales

8.- Répartition des récidives postopératoires en fonction du traitement préventif postopératoire 8.1.- Répartition des récidives cliniques en fonction du traitement post opératoire 8.2.- Répartition des récidives endoscopiques en fonction du traitement post opératoire 8.3.- Répartition des récidives chirurgicales en fonction du traitement post opératoire

9.- Courbe de survie des patients sans récidives postopératoires 9.1.- Survie sans récidive endoscopique 9.2.- Survie sans récidive clinique 9.3.- Survie sans récidive chirurgicale

10.- Traitement des récidives postopératoires de la maladie de Crohn

118 118 118 119 119 120 120 120 121 122 122 122 123 124 125

125 125 126 127

128 129 130 131

131

VI.- Discussion

133

VII.- Conclusion

153

VIII.- Perspectives et recommandations

157

IX.- Références bibliographiques

161

X.- Annexes

187

XI.- Résumés

Liste des tableaux Numéro Intitulés Page

Tableau I Phénotype de l’atteinte intestinale de la maladie de Crohn 19

Tableau II Evolution de la maladie de Crohn 21

Tableau III Facteurs prédictifs d’une évolution sévère de la maladie de Crohn 23

Tableau IV Formes phénotypiques de la maladie de Crohn 26

Tableau V Signes IRM corrélés à l’inflammation et à la fibrose dans la maladie de Crohn du grêle 30

Tableau VI Les facteurs prédictifs des récidives postopératoires de la maladie de Crohn 58

Tableau VII Score endoscopique des lésions iléales postopératoires de Rutgeerts 59

Tableau VIII Répartition des patients selon le sexe 91

Tableau IX Répartition des patients selon les tranches d’âge 92

Tableau X Répartition des patients selon les antécédents familiaux de la maladie de Crohn 93

Tableau XI Répartition des patients selon les circonstances de chirurgie 94

Tableau XII Répartition des patients selon le type de résection 95

Tableau XIII Répartition des patients selon le rétablissement de continuité 96

Tableau XIV Répartition patients selon le tabagisme actif postopératoire 97

Tableau XV Répartition des patients selon la présence des lésions anopérinéales 98

Tableau XVI Répartition des patients selon le sexe et les lésions anopérinéales 99

Tableau XVII Répartition des patients selon les diagnostics per opératoires 99

Tableau XVIII Répartition des patients selon les profils opératoires 100

Tableau XIX Répartition des patients selon l’étendue de la résection 101

Tableau XX Répartition des patients selon l’antécédent de résection antérieure 102

Tableau XXI Répartition de patients selon la classe médicamenteuse 103

Tableau XXII Répartition des patients selon les résultats de la CRP 104

Tableau XXIII Répartition des patients selon les examens radiologiques 104

Tableau XXIV Répartition des patients selon les résultats de l’ileocoloscopie et du score endoscopique

de Rutgeerts 105

Tableau XXV Répartition des patients selon la fréquence des récidives cliniques 106

Tableau XXVI Répartition des patients selon la fréquence des récidives endoscopiques 107

Tableau XXVII Répartition des récidives endoscopiques selon le sexe 108

Tableau XXVIII Répartition des récidives endoscopiques selon les tranches d’âge 108

Tableau XXIX Répartition des patients selon la fréquence des récidives chirurgicales 109

Tableau XXX Répartition des récidives endoscopiques selon le tabagisme actif postopératoire 110

Tableau XXXI Répartition des récidives cliniques selon le tabagisme actif postopératoire 111

Tableau XXXII Répartition des récidives chirurgicales selon le tabagisme actif postopératoire 112

Tableau XXXIII Répartition des récidives endoscopiques selon la présence des lésions anopérinéales 113

Tableau XXXIV Répartition des récidives chirurgicales selon les lésions anopérinéales 113

Tableau XXXV Répartition des récidives endoscopiques selon les diagnostics per opératoires 114

Tableau XXXVI Répartition des récidives cliniques selon les diagnostics per opératoires 115

Tableau XXXVII Répartition des récidives chirurgicales selon les diagnostics per opératoires 115

Tableau XXXVIII Répartition des récidives chirurgicales selon leurs modes de survenue 116

Tableau XXXIX Répartition des récidives endoscopiques selon l’étendue de la résection intestinale 117

Tableau XL Répartition des récidives endoscopiques selon les résections antérieures 117

Tableau XLI Répartition des récidives chirurgicales selon les résections antérieures 118

Tableau XLII Répartition des récidives endoscopiques selon le sexe 118

Tableau XLIII Répartition des récidives chirurgicales selon le sexe 119

Tableau XLIV Répartition des récidives endoscopiques selon le rétablissement de continuité 119

Tableau XLV Répartition des récidives endoscopiques selon les antécédents familiaux de MC 120

Tableau XLVI Répartition des récidives endoscopiques selon les types de résection 120

Tableau XLVII Répartition des récidives chirurgicales selon le type de résection 121

Tableau XLVIII Répartition des récidives endoscopiques selon les circonstances de chirurgie 122

Tableau XLIX Répartition des récidives chirurgicales selon les circonstances de chirurgie 122

Tableau L Répartition des récidives endoscopiques selon la valeur de la CRP 123

Tableau LI Répartition des récidives cliniques selon la valeur de la CRP 123

Tableau LII Répartition des récidives chirurgicales selon la valeur de la CRP 124

Tableau LIII Corrélation des récidives endoscopiques aux récidives cliniques 124

Tableau LIV Corrélation des récidives endoscopiques aux récidives chirurgicales 125

Tableau LV Répartition des récidives cliniques en fonction du traitement post opératoire 125

Tableau LVI Répartition des récidives endoscopiques selon le traitement post opératoire 126

Tableau LVII Répartition des récidives chirurgicales selon le traitement post opératoire 127

Tableau LVIII Répartition des récidives postopératoires de la maladie de Crohn selon notre étude 136

Tableau LIX Fréquence des récidives postopératoires selon la revue de la littérature et notre série 137

Tableau LX Caractéristiques démographiques des récidives postopératoires selon la revue de la

littérature et notre série 138

Tableau LXI Profils opératoires selon la revue de littérature et notre série 141

Tableau LXII Types de résection selon les données de la littérature et notre série 145

Tableau LXIII Efficacité de l’Adalimumab dans la prévention des récidives postopératoires de la MC

selon la revue de la littérature et notre série 149

Tableau LXIV Efficacité de l’ADA, l’AZA et le 5ASA dans la prévention des récidives postopératoires de

la MC (d’après Savarino) 150

Liste des Figures

Numéro Intitulés Page

Figure 1 Principales localisations de la maladie de Crohn 11 Figure 2 Représentation schématique de la physiopathologie de la maladie de Crohn 12

Figure 3 Maladie de Crohn, muqueuse colique avec un infiltrat inflammatoire (amas lymphoïde) et

un granulome épithélioïde sans nécrose 15

Figure 4 Granulome épithélioïde giganto cellulaire de la maladie de Crohn 15 Figure 5 Follicule lymphoïde de la maladie de Crohn 16 Figure 6 Complications intestinales de la maladie de Crohn 20

Figure 7 Risque cumulé de récidive postopératoire chez les patients avec une MC diagnostiquée

dans la région de Stockholm 22

Figure 8 Destruction de la paroi intestinale au cours du temps 25 Figure 9 EntéroIRM d’une atteinte iléale unique étendue de la maladie de Crohn 28 Figure 10 EntéroIRM de maladie de Crohn multifocale de l’iléon 30 Figure 11 Lésions endoscopiques de la maladie de Crohn en vidéocapsule 31 Figure 12 Score de destruction intestinale de Lémann 32 Figure 13 Stratégie ascendante thérapeutique de la maladie de Crohn 41 Figure 14 Stratégie thérapeutique descendante de la maladie de Crohn 42 Figure 15 Récidives clinique, chirurgicale, et morphologique de la maladie de Crohn 53 Figure 16 Récidive postopératoire de la maladie de Crohn et tabac 54 Figure 17 Malades blanchis chirurgicalement et récidives postopératoires et tabac 55 Figure 18 Maladie de crohn opérée. Score endoscopique de Rutgeerts 60 Figure 19 Courbe de survie actuarielle sans récidive en fonction du score endoscopique de Rutgeerts 61 Figure 20 Effet du tabagisme su le maintien en rémission après chirurgie pour maladie de Crohn 64 Figure 21 Algorithme de prise en charge thérapeutique de /’appréciation des risques de rechute 69

Figure 22 Algorithme d’adaptation thérapeutique en fonction de l’évaluation endoscopique

postopératoire 70

Figure 23 Répartition des patients selon le sexe 91 Figure 24 Répartition des patients selon les tranches d’âge 92 Figure 25 Répartition des patients selon la wilaya d’origine 93 Figure 26 Répartition des patients selon les antécédents familiaux de la maladie de Crohn 94 Figure 27 Répartition des patients selon les circonstances de chirurgie 95 Figure 28 Répartition des patients selon le type de résection 96 Figure 29 Répartition des patients selon le statut tabac postopératoire 97 Figure 30 Répartition patients selon le tabagisme actif postopératoire 98 Figure 31 Répartition des patients selon les diagnostics per opératoires de la maladie de Crohn 100 Figure 32 Répartition des patients selon les profils opératoires 101 Figure 33 Répartition des patients selon l’antécédent de résection intestinale antérieure 102 Figure 34 Répartition de patients selon la prise en charge médicale postopératoire 103 Figure 35 Répartition des patients selon les résultats de la CRP 104 Figure 36 Répartition des patients selon le score endoscopique de Rutgeerts 106

Figure 37 Répartition des patients selon la fréquence des récidives cliniques 107

Figure 38 Répartition des patients selon la fréquence des récidives endoscopiques 108 Figure 39 Répartition des récidives endoscopiques selon le sexe et l’âge 109

Figure 40 Répartition des patients selon les récidives chirurgicales 110 Figure 41 Répartition des récidives chirurgicales selon le tabagisme actif postopératoire 112 Figure 42 Courbe de survie des récidives postopératoires endoscopiques 129 Figure 43 Courbe de survie des récidives postopératoires cliniques 130 Figure 44 Courbe de survie des récidives postopératoires chirurgicales 131

Liste des Acronymes et abréviations

5ASA

6-MP

AC

ADA

AFSSAPS

Ag HBs

AIA

AIR

ASP

AZA

BK

CaF

CDAI

CDEIS

CMV

CP

CPT

CRP

CS

CST

CT

DALM

ECCO

ECR

ECT

FNS

GGT

GETAID

IBSEN

IDR

IFX

IO

IC

IRM

LAP

MaRIA

MC

MICI

MTX

NOD2

NP

OR

Dérivés salicylés

6 Mercaptopurine

Anticorps

Adalimumab

Agence française de sécurité sanitaire

Antigène HBs

Anastomose iléo anale

Anastomose iléorectale

Abdomen sans préparation

Azathioprine

Bacille de Koch

Calprotectine fécale

Score d’activité inflammatoire de la maladie de Crohn

Score endoscopique intestinal de la maladie de Crohn

Cytomégalovirus

Cellule de Paneth

Coloproctectomie totale

C-Réactive Protein

Colectomie segmentaire

Colectomie subtotale

Colectomie totale

Adenoma associated lesions or masses

European Based Consensus of Crohn’s Disease

Etudes contrôlées randomisées

Echographie transonore

Formule de Numération Sanguine

Gamma-glutamyl- transpeptidase

Groupe d’étude thérapeutique des affections

inflammatoires du tube digestif

Inflammatory Bowel South-Easthern Norway

Intradermoréaction à la tuberculine

Infliximab

Infection opportuniste

Intervalle de confiance

Imagerie par résonance magnétique

Lésions anopérinéales

Magnetic Resonance Index of Activity( score dérivé IRM)

Maladie de Crohn

Maladies inflammatoires chroniques intestinales

Methotrexate

Nucleotide – binding oligomerization domain containing 2

Niveau de preuve

Odds Ratio

OMED

PCR

RPO

TDM

TNF

UEGW

UAC

VCE

VZV

Organisation mondiale d’endoscopie digestive

Polymerase chain reaction

Récidive postopératoire

Tomodensitométrie

Tumor Necrosis Factor

United European Gastroenterology of the Week

Ulcération anale Crohnienne

Vidéocapsule endoscopique

Varicelle Zona Virus

I.- INTRODUCTION ET PROBLEMATIQUE

INTRODUCTION ET PROBLEMATIQUE

3

a Maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI), responsable d’une inflammation chronique de la paroi intestinale peut atteindre tous les segments du tube digestif avec une prédilection pour l’iléon et le

colon. Elle est considérée comme une affection de toute la vie, évoluant de façon imprévisible, par poussées entrecoupées de rémissions et survenant souvent chez le sujet jeune. Son étiologie est incomplètement élucidée et subséquemment le traitement médical ou chirurgical n’est que suspensif sans être curatif. L’histoire naturelle de cette affection la décrit comme une maladie précoce, chronique et surtout extensive. Malgré les avancées thérapeutiques avec l’avènement des immunosuppresseurs et des biothérapies, 75 à 80 % des patients seront opérés au minimum une fois dans leur vie, au décours d’une complication survenant au cours de l’évolution clinique (abcès abdominal, fistules internes, sténose grelique ou colique, péritonite, résistance au traitement médical, dégénérescence) ou parfois d’emblée devant une complication

inaugurale. 3 Toutefois le recours à la chirurgie ne blanchit pas le patient et la récidive postopératoire fréquente et précoce est souvent la règle. Il existe 4 types de récidives postopératoires : Les récidives endoscopiques asymptomatiques sont définies par la survenue de lésions endoscopiques sus anastomotiques ou récidives histologiques sans manifestations cliniques. Les récidives cliniques ou récidives symptomatiques sont définies par la réapparition des symptômes digestifs liés à l’activité de la maladie, mise en évidence par des examens complémentaires (biologiques, endoscopiques ou radiologiques). Les récidives chirurgicales sont les récidives nécessitant un nouveau geste d’exérèse. Les récidives globales sont définies par une récidive clinique et/ou endoscopique et/ou par optimisation du traitement médical et/ou aggravation des lésions endoscopiques et ou nouvelle chirurgie.[332] La récidive endoscopique précède nécessairement la récidive clinique et représente un facteur déterminant de l’évolution postopératoire, d’où l’intérêt est de la rechercher afin d’indiquer le traitement prophylactique adéquat des récidives cliniques. En l’absence du traitement préventif, le risque de survenue d’une récidive endoscopique est de 60 à 80% à1an et de la récidive clinique est de 30% à 1an. [202] L’ileocoloscopie couplée au score de Rutgeerts reste le gold standard dans le diagnostic de la récidive endoscopique après des résections iléales ou iléocoliques. Ce score pronostic peut prédire la survenue d’une récidive clinique et permet une prise en charge médicale adaptée au patient. [202]

L


4

La prévention de la récidive postopératoire constitue un problème majeur dans la prise en charge des malades préalablement blanchis par la chirurgie.

Le traitement préventif de ces récidives repose essentiellement sur la nécessité du sevrage tabagique ainsi que sur l’utilisation de 3 principales classes thérapeutiques que sont les dérivés de l’acide salicylique (5ASA), les thiopurines (Immunosuppresseurs), et les biothérapies (anti-TNF alpha). Ce traitement est proposé d’emblée au décours de la chirurgie devant l’existence d’un ou plusieurs facteurs de risque de récidive établis selon les recommandations du consensus ECCO). [60]

Les facteurs prédictifs de récidive postopératoire sont le tabagisme postopératoire actif, le profil perforant ou fistulisant de la maladie, la présence de lésions anopérinéales, l’étendue de la résection intestinale supérieure à 50 cm, et l’antécédent de résection(s) antérieure(s) [60]. D’autres alternatives intéressantes au score endoscopique de Rutgeerts existent mais non encore validées dans la prise en charge médicale des patients opérés, et dans le diagnostic d’une récidive. Il s’agit de l’entéroIRM avec l’utilisation de scores radiologiques, le dosage de la Calprotectine et de la lactoferine fécales, et la vidéocapsule endoscopique du grêle. [59]

Le sujet de récidives postopératoires de la maladie de Crohn a été largement débattu dans la revue de la littérature et les résultats sont divergents. Parfois aucun facteur de risque n’est identifié mais d’autres éléments sont retrouvés dans la survenue de ces récidives. Les résultats du centre de référence de L. Peyrin-Biroulet (Nancy) rapportent 20 à 37% de récidives cliniques et 48 à 93% de récidives endoscopiques à 1an ; les récidives chirurgicales sont plus tardives, de l’ordre de 30% à 5 ans [3]. Une étude maghrébine rapporte un taux de récidives cliniques de 10% à1an et un taux de 49% pour les récidives endoscopiques [203]. Un travail marocain retrouve un taux de récidives postopératoires de 4,5%. [204] Des études nationales ont largement traité l’aspect chirurgical de la maladie de Crohn, notamment des études algéroises mais nous n’avons retrouvé que quelques travaux qui rapportent des taux de récidives postopératoires cliniques estimés à 20% à 1 an [205], et des récidives chirurgicales à 24%. [206]

L’intérêt serait de dépister suffisamment tôt une récidive endoscopique et d’intervenir précocement afin de freiner l’évolutivité la maladie, notamment avec l’introduction de thérapies majeures telles les immunosuppresseurs et les biothérapies dans le but de prévenir la destruction intestinale [1,2].


5

Il est judicieux, par notre travail, d’identifier les facteurs de risque de récidives postopératoires chez nos patients porteurs de maladie de Crohn, ayant subi des résections intestinales en analysant les caractéristiques de leurs récidives. Nous évaluerons l’efficacité du traitement prophylactique postopératoire dans la diminution de la fréquence de ces récidives. L’objectif de cette prise en charge postopératoire est d’éviter de nouvelles résections intestinales itératives qui aboutiront au syndrome du grêle court avec risque de dénutrition, d’altération de la qualité de vie (douleurs, incontinence fécale, hospitalisations très fréquentes), et de traumatisme psychologique lié à la confection d’une stomie définitive et dramatique, souvent mal vécue par des patients jeunes.

II. - REVUE DE LA LITTERATURE

REVUE DE LA LITTERATURE

9

CHAPITRE I : HISTORIQUE

es premiers à parler de «granulome non spécifique de l’intestin grêle» furent Mosschowitz et Wilensky en 1923 et 1927, mais la paternité de cette maladie revient en 1932 à Burril B. Crohn, médecin américain âgé de 48 ans, qui a donné

son nom à la maladie avec l’aide de ses collaborateurs Ginsburg, Oppenheimer et Berg du Mount Sinaï Hospital (New York). Il a rapporté 14 cas de malades opérés « d’iléite terminale» nommée à l’époque « entérite » ou« iléite régionale ».

B. Crohn (1884-1983)

Source : ABCD, arq. bras. cir. dig. vol.26 no.4 São Paulo Nov. /Dec. 2013

La maladie existait probablement bien avant le début du siècle, car certaines descriptions anatomocliniques remontant à l'antiquité concordent rétrospectivement avec le diagnostic. La description de ces lésions par B. Crohn était déjà assez complète, et peu de nouveautés sont intervenues dans ce domaine par la suite. Il s’est avéré que les mêmes anomalies tissulaires (histologiques) étaient retrouvées en d'autres endroits du tube digestif. La coexistence possible d'une atteinte de l'iléon avec ces autres lésions chez un même malade laissait supposer qu'il s'agissait d'une seule et même maladie. Des années après sa découverte et après la première parution publique de ses symptômes et effets, la maladie reste encore aujourd’hui mal comprise et difficile à cerner.

L


10

CHAPITRE II : EPIDEMIOLOGIE DE LA MALADIE DE CROHN La maladie de Crohn (MC) touche habituellement les sujets jeunes, le pic diagnostic se situe autour de20 et 30 ans mais l’enfant et le sujet âgé ne sont pas épargnés. Le sex-ratio homme/femme pour la MC est de 0,8. L’incidence annuelle de la maladie, en augmentation dans les pays développés, est voisine de 5,6 à 6 nouveaux cas /an/100 000 habitants en France (d’après le registre EPIMAD) [1,2]. Sa prévalence est de 100/100000 habitants. Elle a augmenté de 1988 à 1999 pour se stabiliser ensuite, sauf pour le taux des formes pédiatriques (moins de 20 ans) qui continue d’augmenter. Elle est en augmentation dans les pays récemment industrialisés, comme la Croatie où l’incidence de la maladie a été multipliée par 10 entre 1980 et 2000. En France, la MC affecterait 80 000 à 100 000 personnes. L’incidence est élevée aux USA : 6,19/100000 habitants et en Europe du Nord, elle est de 7,10 /100000 habitants. Elle est exceptionnelle en Amérique du Sud. En Afrique, elle varie de 0,3 à 2,6 /100000 habitants. Selon une étude en population algéroise : [230] Le sexe ratio H/F = 0,94. La prévalence globale de la MC entre 2003 et 2006 = 22,35/100000 habitants et l’incidence annuelle est de 0 ,79 (1981-1985) ; 1,64 (1994 - 1998) ; 1,49 (2003 – 2006).


11

CHAPITRE III : PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE DE CROHN

La maladie de Crohn (MC) est considérée comme une maladie dite « complexe », multifactorielle et polygénique. L’évolution de la maladie au cours du temps est associée à l’apparition de complications intestinales représentées par les sténoses, les perforations et les abcès abdominaux ou pelviens. Ces complications, détectées fréquemment à un stade tardif, imposent souvent le recours à la chirurgie. Plus de 60 % des patients atteints de MC seront opérés au moins une fois dans leur vie [3] et un malade sur deux subira une seconde résection intestinale dans les 10 ans qui suivent la première chirurgie [4]. La MC peut toucher n’importe quelle partie du tube digestif avec une prédilection pour le grêle et le colon.

Fig 1 : Principales localisations de la maladie de Crohn

Source : L. Peyrin Biroulet. FMC HGE JFHOD 2012


12

Aujourd’hui malgré les travaux réalisés et les progrès obtenus, une chaîne de causalité

pouvant comprendre et traiter ces maladies n’a toujours pas été identifiée.

Fig 2 : Représentation schématique de la physiopathologie de la MC.

Source : JP Hugot FMC HGE 2015

Des facteurs génétiques (cercles) et environnementaux (carrés) contribuent au risque de développer la

maladie. Aucun d’eux n’est ni nécessaire ni suffisant. Les fonctions biologiques clés (ici quatre seulement

sont représentées) pour la MC prennent alors des états prémorbides compatibles avec l’apparition de la

maladie. Si toutes les fonctions biologiques clés sont dans un tel état, le phénotype morbide apparaît.

La physiopathologie de la MC fait appel à de nombreux facteurs de risque génétiques et environnementaux représentant les causes distales ou lointaines de la maladie. Ces derniers sont mal connus en dehors du tabac mais paraissent liés au mode de vie occidental moderne, particulièrement l’alimentation et l’hygiène domestique. 1.- Causes distales Elles permettent de définir une prédisposition pour une personne donnée à développer la maladie.

1.1.- Facteurs exogènes environnementaux

La MC est fréquente dans les pays développés et plus rare dans les pays en voie de développement [5,6].


13

1.1.1.- Hygiène domestique et alimentation

La recherche de facteurs de risque s’est dirigée vers deux grands thèmes : l’alimentation et l’hygiène domestique. La localisation intestinale de l’inflammation laisse supposer que l’alimentation peut jouer un rôle. De même que l’efficacité d’un régime alimentaire d’exclusion dans le traitement des poussées de MC pédiatrique renforce nettement cette hypothèse [7,8]. L’utilisation d’antibiotiques est un facteur de risque reconnu de la MC [9], confortant l’idée que ces derniers pourraient modifier l’équilibre du microbiote intestinal et favoriser la MC. Des facteurs d’hygiène et de confort domestique ont été associés à la MC, comme l’eau chaude au robinet par exemple faisant suggérer que la MC puisse survenir suite à une exposition différée aux antigènes dans l’enfance comme pour les maladies atopiques et probablement les maladies auto-immunes [10]. L’hypothèse qu’une diminution de l’exposition aux parasites intestinaux favoriserait le développement de la MC [11], mais des études à plus grande échelle restent encore à réaliser. Selon l’hypothèse de la chaîne du froid, le développement de la réfrigération domestique provoquerait un contact plus fréquent avec certaines bactéries qui se multiplieraient au froid (genres Yersinia et Pseudomonas) et qui peuvent provoquer une inflammation chez des sujets prédisposés [12].

1.1.2.- Facteur tabac

Les fumeurs ont 2 fois plus de risque de développer une MC par rapport aux non fumeurs et ce risque persiste jusqu’à 4 ans après le sevrage [13]. Ils développent des formes compliquées de la MC, particulièrement les sténoses et les fistules et sont ainsi plus fréquemment opérés avec un risque élevé de récidive postopératoire clinique et endoscopique [14] [15]. Le tabagisme passif dans l’enfance pourrait favoriser la survenue d’une MC [16]. Néanmoins, le rôle du tabac serait de moduler l’inflammation intestinale et, des études épidémiologiques montrent que les pays à forts taux de fumeurs comme en Asie et en Afrique ont des taux d’incidence de MC très faible par rapport au Canada et en Suède où malgré un nombre faible de fumeurs, le taux d’incidence de la MC est élevé [17]. Le tabac (à fumer mais pas à priser) est actuellement le seul facteur de risque exogène universellement reconnu dans la MC [2]. Il exerce un effet pathogène aggravant d’où la nécessité du sevrage tabagique, considéré comme objectif thérapeutique essentiel à atteindre.


14

1.2.- Facteurs endogènes génétiques

La mise en évidence de gènes de susceptibilité à la MC a débuté par l’identification de NOD2 dans la MC [18] [19]. Le NOD2 code pour un récepteur de produits de dégradation ou de renouvellement de la paroi bactérienne en favorisant un excès de perméabilité intestinale qui serait altérée en cas de déficit du NOD2. Cependant, Il n’y a pas d’intérêt à rechercher des variations génétiques chez les malades ou leurs apparentés en pratique clinique.

1.3.- Interaction entre facteurs endogènes et exogènes

Plusieurs facteurs de risque génétiques et de facteurs de risque environnementaux sont incriminés dans la physiopathologie de la MC [20]. 2. - Causes proximales

2.1. - Microbiote intestinal L’apparition de la MC est associée à un déséquilibre du microbiote intestinal connu sous le nom de dysbiose [21] dont l’origine est mal connue et qui provoquerait l’inflammation intestinale. La MC est associée à un excès de Bactéries du phylum, des Bacteroidetes et un déficit de Bactéries du phylum des Firmicutes[20]. Une séquence environnement-dysbiose-inflammation apparait [22]. Les modifications du microbiote sont retrouvées en zone iléale saine et sont prédictives de la rechute après résection iléocæcale.

2.2.- Cellules épithéliales La MC est une maladie caractérisée par des anomalies épithéliales. La cellule de Paneth (CP) est reconnue comme étant la cellule clé dans la MC depuis longtemps [23]. Les CP humaines regroupant des anomalies appelées crinophagie, associées à une inflammation iléale chez l’homme, s’expriment par une autophagie des granules de sécrétion [24].

2.3.- Perméabilité intestinale et système immunitaire muqueux La MC est caractérisée par une augmentation de la perméabilité épithéliale [25]. Elle peut persister entre les poussées et serait alors un facteur pronostic de rechute. Les lésions de la MC observées sont caractérisées par la présence de follicules lymphoïdes. Les ulcérations aphtoïdes sont centrées par des follicules isolés dans le colon ou groupées en amas dans les plaques de Peyer (PP).


15

Fig 3 : Maladie de Crohn, microscopie : muqueuse colique avec un infiltrat inflammatoire (amas lymphoïde) et un granulome épithélioïde sans nécrose (flèche).

Source : Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology (2007) 4, 347-351

Fig 4 : Granulome épithélioïde giganto cellulaire de la maladie de Crohn



16

Fig 5 : Follicule lymphoïde de la maladie de Crohn


C’est au niveau des follicules lymphoïdes que provient la réponse immunitaire

muqueuse exacerbée dans la MC, et qui est associée à la présence d’allo-anticorps de

type IgA dirigés contre de nombreux produits microbiens.

2.4. - Phénotype inflammatoire

Le phénotype inflammatoire est le maillon final auquel aboutit la chaîne de causalité. Les lymphocytes T ont un rôle essentiel dans la survenue de la réponse inflammatoire, comme en témoignent leur nombre élevé dans la muqueuse, la concentration en cytokines sécrétées par les lymphocytes, et l’amélioration de la MC par des traitements immunosuppresseurs [26]. Les lymphocytes T de la muqueuse sont fortement dépendants pour leur survie locale

de la présence de cytokines (IL6, TNFα). Les cytokines de type TH17 de la MC entrainent la sécrétion de TNF alpha. Ce dernier est produit par les cellules dendritiques, les macrophages, les adipocytes, les fibroblastes et les lymphocytes. Il entraine une angiogenèse, une augmentation des cytokines pro-inflammatoires et de la perméabilité intestinale, une destruction tissulaire et la survie des cellules T activées. Le rôle clé du TNF alpha dans l’inflammation muqueuse est confirmé par l’efficacité

thérapeutique des anti-TNFα.


17

CHAPITRE IV : DIAGNOSTIC INITIAL DE LA MALADIE DE CROHN Les manifestations cliniques de la MC varient en fonction des lésions anatomiques, étendues ou distales [27]. 1.- Circonstances du diagnostic La MC touche fréquemment l’adolescent et l’adulte jeune et n’est pas exceptionnelle chez l’enfant et le sujet âgé. La symptomatologie est variable et dépend essentiellement de la localisation de la maladie, de son mode évolutif, de sa sévérité, et peut être associée ou non aux manifestations extra-intestinales. Souvent, il s’agit d’une diarrhée chronique accompagnée de douleurs abdominales prédominant à la fosse iliaque droite, d’un syndrome dysentérique, s’accompagnant de réactions inflammatoires systémiques : fièvre, asthénie, amaigrissement, et manifestations extra-digestives. Les lésions anopérinéales à type de fissures multiples, abcès récidivants, fistules complexes ou récidivantes sont des localisations anales de la MC et sont associées parfois aux troubles digestifs. Biologiquement, il peut exister un syndrome inflammatoire, une anémie et des signes biologiques de malabsorption. 2.- Manifestations extra-digestives Des atteintes articulaires périphériques inflammatoires non destructrices pouvant toucher les grosses et les petites articulations ou, axiales telle une sacro iléite et une Spondyloarthropathie axiale. Des atteintes dermatologiques type aphtes buccaux et ou génitaux, érythème noueux,

 et pyoderma gangrenosum. Des atteintes oculaires type épisclérite, uvéite. Des atteintes hépatobiliaires type cholangite sclérosante [28].

L’endoscopie digestive est l’examen de référence pour établir le diagnostic, apprécier la sévérité de la MC et juger de l’efficacité du traitement médical immunosuppresseur ou biothérapies en permettant la description des lésions élémentaires ainsi que leur topographie et la réalisation des biopsies étagées en zones saines et en zones pathologiques.

L’atteinte de la valvule iléocæcale et de l’iléon terminal est un paramètre décisif pour le diagnostic de la MC. [29]. Les lésions élémentaires décrites sont les ulcérations superficielles ou creusantes, l’œdème et l’érythème, les pseudopolypes, les ulcérations aphtoïdes et les sténoses ulcérées et non ulcérées. Ces lésions sont souvent discontinues et séparées par des zones de muqueuse saine.


18

Les lésions cicatricielles apparaissent sous forme de cicatrices d’ulcérations sous

l’aspect de zones blanchâtres, linéaires, étoilées, planes ou légèrement déprimées et où la vascularisation est réapparue ; ou sous forme de pseudopolypes correspondant à des séquelles hypertrophiques d’ulcérations superficielles ou profondes cicatrisées et en dernier, des sténoses considérées comme cicatricielles lorsque la muqueuse présténotique est normale ou peu altérée.


19

CHAPITRE V : HISTOIRE NATURELLE DE LA MALADIE DE CROHN La MC est une maladie chronique, invalidante, et destructrice [30] [31]. 1.- Phénotype de l’atteinte intestinale Une atteinte iléale chez un sujet jeune est associée au risque de développer une forme agressive, pénétrante et un changement dans la localisation de l’atteinte intestinale qui pourrait apparaitre chez quelques patients durant une même période de suivi.

Tableau I : Phénotype de l’atteinte intestinale de la maladie de Crohn.

Localisation Au diagnostic Evolution au long cours

Iléale 1/3 des patients % stable au cours du temps Colique 1/3 des patients % stable au cours du temps

Iléo-colique 1/3 des patients % stable au cours du temps Non compliquée 60 - 80% des patients 50% des patients

Sténoses et ou fistules 20 - 40% des patients 50% des patients Fistules anopérinéales 10% des patients Chez un 1/4 à 1/3 des patients

Source : L.Peyrin-Biroulet. FMC HGE 2011

2.- Atteinte luminale et complications intestinales de la maladie de Crohn En Europe, l’étude en population Norvégienne IBSEN (Inflammatory Bowel South-Eastern Norway) a montré que parmi 200 patients avec une MC, 27% avaient une iléite, 45% avaient une colite, 26% avaient une iléo-colite, et 4% avaient une atteinte du tube digestif supérieur au diagnostic. Après 5 ans de suivi, ces chiffres étaient respectivement de 23%, 37%, 38% et 6% [32].


20

Fig 6 : Complications intestinales de la maladie de Crohn

Source : Thia KT, et al. Gastroenterology 2010; 139:1147–55

3.- Atteinte anopérinéale D’après les cas de MC diagnostiqués entre 1990 et 2001 dans la région de Stockholm, des fistules anorectales étaient observées chez 14 % des patients avant ou après le diagnostic de MC [11] [33] [34] [35]. 4.- Evolution de la maladie 4.1- Activité de la maladie et taux de rechutes Les auteurs ont pu prévoir l’évolution de la MC et montrer qu’après le diagnostic, un patient passait 24% de son temps en rémission clinique grâce à un traitement médical, 27% de son temps avec une maladie peu active, 1% du temps avec une forme sévère ayant bien répondu au traitement médical, 4% du temps avec une forme sévère dépendante d’un traitement médical, 1% du temps était consacré aux interventions chirurgicales, et 41% du temps en rémission clinique post chirurgie [36] [37].


21

Tableau II : Evolution de la maladie de Crohn.

Stades Evolution

Activité de maladie Maladie active (1%) Rémission prolongée 10%

Corticothérapie 50%des patients seront traité aux corticoïdes

Hospitalisations Durée moyenne de séjour est de 8à9 jours

Chirurgie 50% à 10 ans

Récidive postopératoire Un tiers des patients à 5 ans et un patient sur 2 à10 ans

Complications postopératoires 2% de décès postopératoire


Généralement, seul 1% des patients auront une maladie en permanence active et environ 10 % des patients seront en rémission prolongée spontanée. Les autres patients auront une évolution avec alternance de poussées et de rémissions.

4.2- Chirurgie de la maladie de Crohn Une récente mise à jour regroupant les cas de MC diagnostiqués jusqu’en 2001, a démontré que l’incidence cumulée de première résection intestinale était de 24% à un an et de 49% à 10 ans. (Fig. 9) et que 9% des patients devaient recourir à 2 interventions chirurgicales au minimum 10 ans après de suivi [37]. a probabilité de recourir à la chirurgie est de 40 à 55% à 10 ans et le risque de recourir à une seconde intervention chirurgicale est de 16% et de 28% respectivement à 1 an et à 10 ans après la première chirurgie [30].

4.3- Récidive postopératoire D’après une étude en population de Stockholm, la probabilité cumulée de récidive clinique postopératoire était de 30% à 5 ans et de 50% à 10 ans [38]. Ces résultats ont été récemment étendus à la période 1955-89, avec des chiffres stables de 33% à 5 ans et 44% à 10 ans.


22

Fig 7 : Risque cumulé de récidive postopératoire chez les patients avec une MC diagnostiquée entre 1995 et 1989 et suivis dans la région de Stockholm.

Source : Peyrin-Biroulet L et al. DDW 2010

Dans le comté d’Olmsted, le risque de RPO clinique, chirurgicale, endoscopique ou radiologique était de 40% à 5 ans, de 55% à 10 ans et de 70% après 20 ans. La récidive était [39]. 5.- Facteurs prédictifs d’une évolution sévère

5.1.- Critères cliniques Dans le comté d’Olmsted, une localisation iléale et iléocolique au diagnostic était corrélée à un risque 5 à 7 fois plus élevé de développer des complications de la MC (sténoses, fistules, abcès) qu’une localisation purement colique [40].


23

Tableau III : Facteurs prédictifs d’une évolution sévère de la maladie de Crohn

(Critères de Beaugerie)


Une localisation colique de la MC était associée à un risque moindre de recourir à la chirurgie [41].

5.2.- Critères biologiques

La protéine C-réactive (PCR) est le seul critère biologique qui a été identifiée comme un facteur prédictif d’une évolution péjorative avant la découverte de la Calprotectine fécale. Dans une étude Norvégienne, le risque de recours à la chirurgie à 5 ans était plus élevé en cas de localisation iléale de la MC associée à une PCR élevée, principalement dans le cas où la PCR au diagnostic est supérieure à 53 mg/l [42].

5.3.- Critères endoscopiques

En Norvège, 141 patients avec MC inclus dans l’étude IBSEN avaient une endoscopie au diagnostic et qui fut répétée un an plus tard [43].Une cicatrisation muqueuse endoscopique (obtenue sous forme de zones blanchâtres, de pseudopolypes) était associée à un moindre recours à la corticothérapie après le diagnostic. 6.- Complications extra-intestinales de la maladie de Crohn

6.1.- Complications osseuses Globalement, le risque de fracture osseuse est augmenté de 40% dans la MC chez les sujets âgés, sous corticothérapie [31].

6.2.-Thromboses

Le risque de thrombose artérielle au cours de la MC est semblable à celui observé dans la population générale [44]. Cependant, le risque de thromboses veineuses est significativement augmenté au cours des MC.

Critères de gravité Association

Critères cliniques de Beaugerie (âge<40 ans au diagnostic, atteinte anopérinéale, recours à la corticothérapie dés la première poussée)

Oui

Protéine-C-réactive Oui

Cicatrisation muqueuse endoscopique Non


24

6.3.- Autres complications et manifestations extra-intestinales

Les études en population ont confirmé les données provenant des centres experts concernant l’association de la cholangite sclérosante primitive, de la spondylarthrite ankylosante, de l’uvéite, du pyoderma gangrenosum, et de l’érythème noueux à la MC [31]. 7.- Néoplasies intestinales et extra-intestinales

7.1.- Dysplasie colorectale

Deux études en population ont analysé l’apparition des dysplasies colorectales au cours de la MC.Dans le comté d’Olmsted, et après un suivi médian de 10,8 ans, 1 seul cas de dysplasie de bas grade a été observé et 6 cas d’« adenoma associated lesions or masses DALM » [45]. Dans une étude multicentrique Européenne, 2 cas de dysplasie colorectale ont été identifiés parmi les 365 patients porteurs de la MC, après 10 ans de suivi, soit un taux de 0,5% [46].

7.2.- Cancer colorectal et adénocarcinome du grêle

Dans une étude Suédoise, chez 21 788 patients hospitalisés pour une MC, le ratio standardisé d’incidence était de 13,8 (IC à 95 % : 10,4-18) pour le cancer du grêle et de 2,9 pour le cancer du côlon (IC à 95 % : 2,5-3,4) [47].

7.3.- Lymphome

Dans une première méta-analyse, une légère augmentation du risque de lymphome chez les patients atteints de MC, était rapportée [48], alors qu’un risque similaire à celui de la population générale était apparu dans une autre metaanalyse plus récente [49].

7.4.- Autres cancers extra-intestinaux

Une metaanalyse ayant inclus 8 études en population et 17 052 patients avec une MC a démontré qu’il existait un risque accru de cancers du tractus digestif haut, de cancers bronchiques, de cancers de la vessie, et de cancers cutanés [37]. 8.- Mortalité Une métaanalyse a montré une légère augmentation, significative de la mortalité chez les patients avec une MC inclus dans les études en population. Cette surmortalité était particulièrement liée à une augmentation du risque de cancers bronchiques, de maladies gastro-intestinales, de maladies génito-urinaires, et de maladie pulmonaire obstructive chronique [50].


25

CHAPITRE VI : MALADIE DE CROHN DE L’INTESTIN GRELE

La MC entraine une inflammation chronique de la paroi intestinale qui aboutit progressivement à une perte du fonctionnement physiologique de l’intestin et l’intestin grêle représente la localisation la plus fréquente de la maladie. L’évolution de la maladie au cours du temps est caractérisée par l’apparition de complications intestinales représentées par les sténoses, les perforations et les abcès abdominaux ou pelviens, souvent détectées tardivement et imposant ainsi le recours à la chirurgie. En conséquence, plus de 60 % des patients atteints de MC seront opérés au moins une fois dans leur vie [3] et un malade sur deux subira une 2nde résection intestinale dans les 10 années qui suivent la première chirurgie [4].

Fig 8 : Destruction de la paroi intestinale au cours du temps

Thia et al. Gastroenterology 2010

Au diagnostic: A 10 ans:

80 %

20 %

50 %

50 %

Inflammation

Sténose

Fistule

Destruction de la paroi intestinale au cours

du temps

. Source : FMC- HGE 2008

Ainsi, l’objectif serait non seulement de surveiller les malades afin de diagnostiquer ces

complications et les traiter précocement, mais surtout d’identifier les lésions susceptibles

de conduire à ces complications afin d’intervenir au plus tôt pour freiner l’évolutivité de

la maladie [1 , 2].


26

1. Profils évolutifs de la maladie de Crohn du grêle Deux entités distinctes sont décrites dans la MC : la forme iléale (ou iléocæcale) et la forme colique pure. La topographie initiale de la maladie (iléale ou colique) reste généralement stable dans le temps, avec moins de 15% d’évolution d’une forme à une autre au terme de 10 ans de suivi [54]. Le risque cumulé de première résection intestinale a été réévalué dans une étude en population à 17% à1an, 46% à10 ans et 64% à 20 ans [3]. La classification de Montréal distingue trois phénotypes selon les caractéristiques initiales de la MC : sténosant, fistulisant et inflammatoire [55].

1.1.- Formes sténosantes de la maladie de Crohn du grêle Lors d’une atteinte iléale de la MC, le phénotype sténosant est observé dans 15 % des cas au diagnostic et dans 43 % des cas après 10 ans d’évolution [54] [56].

Tableau IV: Formes phénotypiques de la maladie (%) pour l’ensemble du tube digestif et pour l’intestin grêle au diagnostic et après 10 ans d’évolution.

Profils

Diagnostic (n=297) 10 ans (n=125 patients)

Toutes localisations confondues

Intestin grêle

Toutes localisations confondues

Intestin grêle

Formes sténosantes

10,8 14,9 32,2 43,1

Formes fistulisantes

15,5 8,3 37,2 19,6

Source : E. Louis. Gut 2001; 49(6) : 777-82

Les formes sténosantes de MC se manifestent souvent par une douleur postprandiale associée à une sensation de blocage des gaz, le tout cédant dans une débâcle gazeuse ou fécale définissant le syndrome de Koenig. Cependant, il n’existe pas de parallélisme entre la présence de sténose, la sévérité anatomique et l’expression clinique. Certaines sténoses serrées peuvent être complètement asymptomatiques ou se traduire par de simples épisodes de diarrhée.

1.2.- Formes fistulisantes de la maladie de Crohn du grêle

Le risque de développer une fistule intestinale était significativement plus élevé en cas d’atteinte iléale qu’en cas d’atteinte colique pure [40]. Les fistules intestinales seraient la complication d’une sténose dans près de 90 % des cas [57] [58].


27

1.3.- Abcès intra-abdominaux ou pelviens

Ils apparaissent chez 10 à 30 % des patients atteints de MC et sont consécutifs à une inflammation transmurale de la paroi intestinale qui aboutit à une perforation avec suppuration intrapéritonéale. La majorité des abcès intra-abdominaux surviennent au niveau de l’iléon terminal [59] et augmentent la morbidité et les complications septiques [60]. 2.- Imagerie de la maladie de Crohn grelique l’ileocoloscopie est toujours l’examen de référence pour l’évaluation des lésions luminales de l’iléon terminal et du côlon, en complémentarité avec les techniques de l’imagerie en coupe comme l’échographie (ECT), la tomodensitométrie (TDM) et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) [61] permettant la visualisation non seulement de la lumière intestinale mais aussi de la paroi et des espaces péridigestifs[62].

2.1.- Transit baryté de l’intestin grêle et lavement baryté

Ceux sont des techniques anciennes exigeant du temps, permettent d’obtenir une évaluation indirecte des lésions de la paroi intestinale. Ils ont été complètement supplantés par les techniques d’imagerie en coupe, à savoir l’échographie, la tomodensitométrie et l’IRM.

2.2.- Echographie abdominale

Elle fournit des renseignements précis sur la paroi intestinale et la présence de complications à type de sténose et d’abcès [63]. Ses indications actuelles se limitent à la recherche d’un abcès intra-abdominal si la tomodensitométrie est défaillante, ou chez l’enfant car les autres techniques sont difficiles à réaliser. L’échographie de contraste est un examen en développement et parait bien adaptée à l’évaluation de l’inflammation intestinale au cours de la MC [64].

2.3.- Enteroscanner

La TDM abdominale est un examen sûr chez les patients atteints de MC grâce à sa sensibilité et sa spécificité supérieures à 80% pour la détection des segments intestinaux pathologiques (en particulier pour la détection des lésions précoces) [65] [66]. Le consensus ECCO 2010 suggère d’éviter les examens irradiants chez les sujets jeunes car il existe un risque potentiel d’augmentation de cancers digestifs par l’utilisation répétée de la TDM abdominale, particulièrement chez cette population [59] [67] [68].


28

2.4.- EntéroIRM

L’IRM présente une sensibilité de 88% et une spécificité de 93% pour le diagnostic de MC. Les résultats obtenus avec l’entéroIRM sont comparables à ceux obtenus avec l’enteroscanner [65[69]. L’entéroIRM apparaît comme la technique la plus adaptée à l’exploration du grêle au cours de la MC car elle permet de diagnostiquer les lésions intestinales avec une forte précision. De plus, cet examen n’expose à aucune irradiation, pouvant être renouvelé sans risques pour évaluer l’évolution des lésions. La suspicion clinique d’une sténose intestinale, souvent iléale, doit être documentée par un ou plusieurs examens radiologiques de l’intestin afin d’orienter l’attitude thérapeutique. L’intérêt de ces explorations serait de préciser la nature inflammatoire ou fibreuse de la sténose, son caractère unique ou multiple, sa longueur et son retentissement sur le segment intestinal d’amont [75].

Fig 9 :. EntéroIRM montrant une atteinte iléale unique étendue sur 20 cm chez une patiente de 23 ans ayant une maladie de Crohn.

Source : Prassopoulos P, Radiographics 2001;161-72

A. Séquence en pondération T1 après injection de gadolinium dans le plan axial montrant l’épaississement

et la prise de contraste marquée avec aspect en cocarde de la paroi (flèches); signe du peigne en regard

de l’anse pathologique (tête de flèche).


29


B. Coupe en pondération T2 dans le plan axial montrant l’hypersignal de la paroi (flèche) associé à un

signe du peigne (tête de flèche).

C. Séquence en diffusion élevée montrant un hypersignal de la paroi de l’anse pathologique traduisant

une restriction de la diffusion [70].



30

Fig 10 : EntéroIRM chez un patient de 32 ans ayant une maladie de Crohn connue.

Séquence d’entéroIRM en pondération T1 après injection de gadolinium dans le plan coronal montrant

une atteinte multifocale de l’iléon avec sténoses et dilatations présténotiques entre les atteintes successives.


Chez les patients atteints de MC, la metaanalyse de Panes a montré que la sensibilité de l’ECT, de la TDM et de l’IRM dans l’évaluation de l’activité de la maladie était identique [71] [72,73].

Tableau V : Signes IRM corrélés à l’inflammation et à la fibrose dans la maladie de Crohn du grêle

Signes IRM Inflammation Fibrose

Zappa et al. Punwani et al. Zappa et al. Punwani et al.

Épaisseur pariétale + + + -

Intensité rehaussement pariétal + - + -

Aspect rehaussement pariétal(en couche ou homogène)

+ + - +

Signe du peigne (hyperhémie mésentérique)

+ Tendance + -

Sclérolipomatose - Non évalué - Non évalué

Adénopathies - - - -

Source : Punwani S, Mural inflammation in Crohn disease: location-matched histologic validation of MR imaging features. Radiology 2009; 252:712-20. Zappa M, Which magnetic resonance imaging findings accurately evaluate inflammation in small bowel Crohn's disease? A retrospective comparison with surgical pathologic analysis. Inflamm Bowel Dis 2011; 17:984-93.


31

2.5.- ColoIRM D’après une étude prospective de l’équipe de Barcelone, les auteurs ont évalué la précision de la colo IRM dans le diagnostic de l’activité et de la sévérité de la MC à localisation iléocolique chez 50 patients [76]. L’examen de référence était l’ileocoloscopie et le score utilisé le CDEIS. Les signes radiologiques étaient l’épaississement pariétal, la prise de contraste de la paroi et la présence d’œdème et d’ulcère. Le score IRM dérivé, MaRIA était significativement corrélé au CDEIS (p < 0,001) et avait une bonne précision diagnostique dans la détection d’une maladie active et dans l’évaluation de la sévérité des lésions [77].

2.6.- Vidéocapsule endoscopique

Le rôle principal de la VCE dans la MC est de fournir une exploration endoluminale et non invasive de l’intestin grêle. Sa sensibilité pour le diagnostic des lésions muqueuses superficielles de la MC est meilleure que l’entéroIRM et l’enteroscanner [78] et une VCE normale rend le diagnostic peu probable devant une suspicion de la MC [79]. Les recommandations de l’OMED et de l’ECCO [79] publiées en 2009 ne recommandent la réalisation de la VCE qu’en cas de forte suspicion clinique et biologique de MC, et si les examens endoscopiques standards et les examens d’imagerie de l’intestin grêle sont négatifs.

Fig 11 : Lésions endoscopiques de la maladie de Cohn en vidéocapsule. (ECCO 2009)

Source : Consensus Eeuropeen ECCO 2009

La VCE serait utile pour évaluer la cicatrisation muqueuse sous traitement, ou pour détecter une RPO de la MC si l’ileocoloscopie est contre-indiquée ou fait défaut [79]. Les contre-indications de la VCE sont basées sur le risque de blocage de la capsule au cours de la traversée du grêle. Avant de pratiquer cet examen, il est indispensable d’éliminer toute sténose de l’intestin grêle par les examens radiologiques (entéroIRM ou enteroscanner).


32

3.- Score de destruction intestinale dans la maladie de Crohn Les techniques d’imagerie en coupe sont devenues incontournables dans certains essais thérapeutiques internationaux prenant en compte la destruction intestinale et sa progression chez un patient donné [80,81].

Fig 12 : Score de Léman. Progression des lésions digestives et activité inflammatoire

chez un patient théorique atteint de maladie de Crohn

Source: Pariente B, et al. Development of the Crohn’s Disease Digestive Damage Score, the Lemann Score. Inflamm Bowel

Dis 2011;17(6)

Pour être validé, un tel score devra être capable d’identifier les lésions digestives irréversibles à un temps donné dans l’histoire de la maladie, d’évaluer la progression des lésions de destruction intestinale dans le temps au sein d’une cohorte de patients et dans des études cliniques, d’identifier les patients ayant un risque de progression rapide de la maladie et d’évaluer l’impact d’un traitement sur la destruction intestinale.

Les conditions pour l’élaboration d’un score de destruction digestive consacré à la MC ont été publiées et ce score est renommé « Score de Lémann », en hommage à son principal concepteur récemment disparu [82]. Il est en cours de validation comme critère de jugement dans des études de stratégies thérapeutiques au cours de la MC.


33

CHAPITRE VII : LESIONS ANOPERINEALES DE LA MALADIE DE CROHN

La survenue de lésions anopérinéales (LAP) représente une étape importante de l’évolution de la MC. Leur prise en charge demeure difficile en présence de leur caractère délabrant et récidivant et, surtout de leur important retentissement sur la continence, la sexualité et la qualité de vie des patients. La présence de LAP au moment du diagnostic, particulièrement chez le sujet jeune, est un facteur de mauvais pronostic [83, 84]. Dans 30% à 50% des cas, les LAP inaugurent la MC [85] [86] [87]. 1.- Classifications des lésions anopérinéales de la maladie de Crohn En pratique clinique, un grand nombre d’experts utilise la classification UFS de Cardiff [88] pour décrire les LAP, et la classification de l’AGA [89] pour les fistules. Le PDAI est le score le plus fréquemment utilisé pour évaluer la sévérité clinique de l’atteinte anopérinéale de la MC [90]. 2.- Imagerie des lésions anopérinéales de la maladie de Crohn Dans le cadre du bilan préopératoire de suppurations anopérinéales liées à une MC, la complexité des trajets fistuleux nécessite la réalisation d’une cartographie précise des lésions par un examen clinique couplé à une échographie endoanale et surtout à une IRM pelvienne qui est une imagerie à privilégier. 2.1.- IRM pelvienne Est un examen très performant, reproductible et ayant une précision estimée entre 76 et 100% [91] [92]. Il doit être l’examen de première intention et son association à un examen sous anesthésie générale pourrait permettrait d’atteindre un niveau de précision de 100 % [85] [97] [98] [99]. Devant une suppuration et ou une sténose, la majorité des auteurs recommandent d’emblée une évaluation radiologique, notamment chez les patients en échec d’un traitement médical ou chirurgical et chez les patients souffrant d’une incontinence anale [93] [94] [95] [96] [100] [101]. 2.2.- Echographie endoanale (EEA) Est considérée comme un examen rapide, économique, ne nécessitant pas de préparation et qui peut être combiné à l’examen sous AG avec une précision diagnostique pour les LAP de MC estimée entre 56 et 100% [102 ,103].


34

3.- Traitement des lésions anopérinéales de la maladie de Crohn Pas de réel consensus sur la prise en charge des lésions anales de MC à ce jour. Celle-ci nécessite un drainage chirurgical suivi de la mise en place d’un traitement de fond de la maladie. Les traitements antibiotiques administrés par voie orale (quinolones et metronidazole) n’ont qu’une efficacité provisoire. L’utilisation de l’IFX dans cette indication repose sur de larges études contrôlées randomisées [104, 105], mais l’efficacité des autres anti-TNF et des immunosuppresseurs classiques (Thiopurines, Methotrexate, Ciclosporine) n’est pas encore démontrée. 3.1.- Traitement des ulcérations anales

Le recours d’emblée aux anti-TNFα est recommandé en cas d’ulcérations anales sévères liées à la MC par crainte des complications. L’IFX est un traitement de choix des UAC en induction et en entretien, de préférence en association avec les Thiopurines. L’efficacité de l’ADA n’est pas nettement démontrée pour les UAC, mais elle pourrait être proche de l’IFX [106 107]. Le seul traitement chirurgical recommandé est le drainage d’une suppuration anorectale, abcès ou fistule complexe associée, qui doit être réalisé avant d’initier un traitement immunosuppresseur et en particulier avant la mise en route d’un anti-TNF. En raison des risques pour la continence anale, il est recommandé de ne pas réaliser de sphinctérotomie dans un contexte de MC prouvée. En cas d’échec du traitement médical sur des UAC très symptomatiques et invalidantes, une dérivation digestive d’amont ou une proctectomie peuvent être indiquées. 3.2.- Traitement des suppurations anopérinéales La maladie luminale doit toujours être évaluée et traitée avant de débuter le traitement de la fistule anale. Ce dernier comprend une phase chirurgicale qui doit rester conservatrice et qui consiste à drainer les abcès et à tenter de fermer les trajets fistuleux, et une phase médicale, spécifique des suppurations de la MC, qui agit sur la cause de la maladie, sur l’inflammation locale et luminale et qui améliore la réponse clinique [84 86 108]. [109 110 111].

Le drainage des éventuels abcès et la mise sur séton de la fistule, noué sans tension, afin d’éviter douleurs et section sphinctérienne sont une condition à toute prise en charge, sauf en cas de fistule sans abcès, sèche et non productive. Le recours temporaire à un traitement par Ciprofloxacine est indiqué en cas de fistule anale inflammatoire notamment au cours des premières semaines du traitement d’induction

par les anti-TNFα Infliximab ou Adalimumab [104 ,105] [112, 113].

Le risque de récidive des fistules malgré un traitement d’entretien pourrait être expliqué en partie par la fermeture des orifices secondaires avec persistance des trajets fistuleux sous-jacents [114, 115] malgré un drainage prolongé, supérieur à 3 mois [116] [117].


35

3.3.- traitement des fistules anales de la maladie de Crohn En cas de fistules simples, la réponse est temporaire à un traitement par Ciprofloxacine. L’utilisation de l’AZA est recommandée car justifiée par son efficacité modérée à fermer des fistules, et surtout à diminuer le risque de développement de lésion et le risque de chirurgie. Après un drainage prolongé de la fistule anale simple par une anse élastique souple ou séton non serré, et après mise en rémission luminale et périnéale par un traitement immunosuppresseur et/ou un anti-TNF, les options thérapeutiques chirurgicales à discuter sont soit l’ablation simple du séton, soit l’application de colle biologique [108].

En cas de fistules anales complexes, elles sont traitées efficacement par les Anti-TNFα particulièrement L’IFX en association avec un traitement immunosuppresseur alors que l’intérêt de l’association de l’ADA à un immunosuppresseur est moins évident que pour l’IFX. [118] [109]

Les autres alternatives thérapeutiques sont la Ligation of Intersphincteric Fistula Tract ou LIFT [119] , Le lambeau d’abaissement rectal qui peut être une option après une sélection très stricte des patients (absence de rectite et de sténose anale) [120 ,121] et la proctectomie avec amputation inter-sphinctérienne[122]

La stomie de dérivation permet une diminution de l’activité sévère des LAP, mais le taux de rétablissement de la continuité digestive reste faible. [123]

En cas de fistules anorectovaginales, les anti-TNFα demeurent le traitement le plus efficace essentiellement dans le cas de fistules recto-vaginales (FRV) liées à la MC et leur association à un traitement immunosuppresseur avec drainage prolongé par une anse élastique souple ou séton non serré, doit être discuté au cas par cas[105]. 3.4.- traitement de la sténose anorectale La dilatation est proposée en première intention en cas de sténose fibreuse, symptomatique et courte. La bonne réponse au traitement par dilatation permet d’éviter ou de différer la stomie [122] et d’assurer un contrôle endoscopique régulier [123]

Les indications de la dilatation d’une sténose de MC sont la sténose anale ou rectale de moins de 5 cm de longueur; lorsqu’elle est symptomatique malgré les mesures diététiques voir les laxatifs ; lorsqu’elle rend impossible la surveillance endoscopique et/ou lorsqu’elle empêche le drainage d’une suppuration, en particulier vers l’espace recto-vaginal ou suprasphinctérien. Avec le risque de dysplasie colique et anorectale qui augmente avec l’ancienneté et la gravité de la MC, il est indispensable de rechercher une éventuelle dysplasie associée, locale ou en amont [124] [105].


36

CHAPITRE VIII : TRAITEMENT DE LA MALADIE DE CROHN NON COMPLIQUEE 1.- Traitement de la poussée

Le traitement des formes inflammatoires non compliquées dépend de l’étendue et de la sévérité de la maladie. En cas d’atteinte iléo-cæcale localisée avec une activité modérée, le traitement de choix est le Budésonide. En cas de maladie sévère, la corticothérapie systémique par voie orale ou intraveineuse est recommandée en première intention. En cas d’échec du Budésonide, une corticothérapie systémique par voie orale ou intraveineuse doit être proposée. En cas de non réponse aux corticoïdes, l’utilisation des anti-TNF reste la meilleure option thérapeutique [126].

Deux anticorps monoclonaux ciblant le Tumor Necrosis Factor alpha (TNFα) : l’Infliximab (IFX) et l’Adalimumab (ADA) sont disponibles [127]. Une autre option serait la résection chirurgicale de lésions peu étendues au lieu

d’utiliser des anti-TNFα dans les formes sévères réfractaires aux corticoïdes. Une meilleure connaissance de l’histoire naturelle de la MC ainsi que l’avènement des anti-TNF ont considérablement modifié les objectifs thérapeutiques et la prise en charge de cette maladie au cours de ces dernières années [128]. [129].

1.1.- Objectifs du traitement

La disparition complète de l’activité et de l’évolution de la MC, l’absence de résection chirurgicale ainsi que la possibilité de mener une vie quasi normale tout en minimisant les risques liés aux traitements. Identification des patients à risque de développer les complications afin d’utiliser précocement les médicaments susceptibles d’éviter ce développement

(immunosuppresseurs et anti-TNFα).

1.2.- Indications du traitement anti-TNF

L’IFX est un anticorps chimérique humanisé à 75% et l’ADA est humanisé à 100%. Un troisième anticorps, le Certolizumab, n’a pas obtenu d’autorisation européenne d’utilisation au cours de la MC alors qu’il est largement utilisé aux États-Unis.

Les anti-TNFα sont réservés aux formes luminales actives modérées à sévères n’ayant pas répondu à un traitement approprié bien conduit par corticoïdes et/ou immunosuppresseurs ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré [60].

En pratique clinique, les anti-TNFα sont envisagés en cas de corticodépendance, corticorésistance, de récidives précoces ou répétées à l’arrêt des corticoïdes, ou en cas d’échec des immunosuppresseurs classiques.


37

La mise en route d’un anti-TNFα est envisagée en induction et d’emblée en entretien

[130]. Ils peuvent être utilisés seuls ou en association à un immunosuppresseur classique et sont également utilisables chez l’enfant de 6 à 17 ans. Les résultats des essais thérapeutiques récents sont en faveur d’une utilisation combinée des traitements pour une durée non encore déterminée [131]. Une combothérapie a en théorie pour objectif

de renforcer l’efficacité et la durée de la réponse thérapeutique aux anti-TNFα [133] en tentant de diminuer l’apparition d’AAT [134 ,135]. L’IFX, contrairement à l’ADA, a obtenu deux indications supplémentaires dans la MC ; dans le traitement des formes fistulisantes, en cas de non réponse à un traitement conventionnel comportant antibiotique, drainage et immunosuppresseur, principalement la localisation périnéale et entérocutanée. Les immunosuppresseurs ont un effet essentiellement antiprolifératif par inhibition compétitive de la synthèse de l’ADN nécessaire à la division cellulaire avec un certain degré de cytotoxicité en particulier sur les cellules de l’immunité responsable de son effet immunosuppressif [132].

Les anti-TNFα neutralisent l’action pro-inflammatoire d’une cytokine, le TNFα, et induisent l’apoptose et la mort des cellules activées par cette cytokine. Il existe une

relation étroite entre la concentration sérique de l’anti-TNFα et les résultats cliniques (réponse clinique, rémission clinique et cicatrisation muqueuse).

Le facteur qui influence la clairance des anti-TNFα est la présence d’anticorps anti-

TNFα (AAT). Ces derniers fixent les anti-TNFα et sont responsables d’une accélération

de l’élimination des traitements anti-TNFα et par conséquence d’une diminution de leur concentration sanguine et de leur efficacité.

1.2.1.- Efficacité d’une combothérapie en cas de traitement par Infliximab

L’essai SONIC qui a récemment démontré l’impact d’une combothérapie dans la MC a inclus 508 patients naïfs d’immunosuppresseurs ou de biothérapie, randomisés en trois groupes pour recevoir de l’AZA en monothérapie (l’AZA était prescrit à la dose de 2-2,5 mg/kg/jour); de l’IFX en monothérapie (administré selon le schéma habituel d’induction et d’entretien à la dose de 5 mg/kg/perfusion aux semaines 0, 2, 6 puis toutes les 8 semaines); ou l’association des deux traitements[136, 156 ,160, 161]. Les conclusions de cette étude ont confirmé que les patients traités par combothérapie développaient significativement moins d’anticorps anti-IFX et présentaient une infliximabémie résiduelle plus élevée [136]. L’association IFX et AZA est la stratégie la

plus efficace chez les patients jamais traités par anti-TNFα ou immunosuppresseurs [136]

[137].


38

1.2.2.- Efficacité d’une combothérapie en cas de traitement par Adalimumab

En termes d’augmentation de l’efficacité clinique, il n’a pas été prouvé d’intérêt à associer un immunosuppresseur à l’ADA au cours de la MC en dehors d’une étude rétrospective limitant principalement l’intérêt de la combothérapie au premier semestre de traitement par ADA [138]. Deux études rétrospectives monocentrique et multicentrique belges ont démontré que, l’absence de traitement immunosuppresseur concomitant était associée à une perte de réponse précoce et à une nécessité d’une optimisation thérapeutique plus fréquente du traitement par ADA [139, 140].

1.2.3.- Risques de la combothérapie

L’infection sévère : en particulier l’infection opportuniste, est élevée en cas de combothérapie comparativement à l’absence de traitement mais n’est pas l’importante

dans le cas d’une monothérapie par immunosuppresseur ou anti-TNFα [141, 142]. Le cancer et le lymphome : Chez le sujet jeune de sexe masculin, malgré un risque absolu faible, le risque de survenue d’un lymphome T hépatosplénique est plus sérieux. L’apparition de cette entité mortelle a été principalement décrite après un minimum d’un an, souvent, après 4 ans de combothérapie et semble particulièrement liée aux Thiopurines (AZA) [143]. 1.2.4.- Durée optimale de la combothérapie Lors de la désescalade thérapeutique, des options sont envisageables : arrêter l’anti-

TNFα ou bien arrêter l’AZA [144]; ou poursuivre le traitement anti-TNFα en monothérapie [145]. Une durée de 2 à 3 ans de combothérapie présente le meilleur rapport bénéfice/risque. Chez le jeune garçon, dans la crainte du lymphome T hépatosplénique (qui survient préférentiellement après 4 ans de combothérapie), un traitement par Methotrexate est une alternative thérapeutique. L’IFX pourrait être utilisé également en situation postopératoire immédiate chez des patients à haut risque de récidive [146] tels un tabagisme persistant, une résection antérieure, une forme fistulisante, une résection étendue du grêle, (avec des résultats spectaculaires sur la récidive endoscopique sur quelques séries) ou postopératoire différée, après constatation d’une récidive endoscopique 6 et 12 mois en postopératoire.


39

1.3.- Bilan préthérapeutique Anti-TNFα

Il existe des contre-indications temporaires à l’utilisation des anti-TNFα qui doivent être recherchées avant de débuter le traitement : infection évolutive, abcès abdominal, abcès périnéal non drainé.

1.3.1- Contre-indications absolues à l’utilisation des anti-TNFα

Eliminer une infection aiguë non contrôlée (contre-indication absolue).

Éliminer une infection chronique à risque de réactivation grave (contre-indication absolue) : une infection chronique latente peut être réactivée à la faveur d’un traitement anti-TNF notamment une infection mortelle comme cela a été rapporté avec la tuberculose ou l’hépatite virale B [147, 148].

Le dépistage de la tuberculose est indispensable avant d’instaurer un traitement anti-TNF (une radiographie pulmonaire, un test antituberculeux spécifique, l’ IDR à la tuberculine considérée comme positive si l’induration est supérieure ou égale à 5 mm, ou test sérique basé sur le relargage d’interféron-g par les lymphocytes T au contact -d’antigènes

Mycobactériens (Quantiferon TB Gold® ou T-SPOT TB®).

En cas de tuberculose active, l’anti-TNFα ne pourra être débuté qu’à la guérison ou après un délai minimum de deux mois de traitement. En cas de tuberculose latente, un traitement antibiotique sera également nécessaire et l’anti-TNF pourra être administré trois semaines plus tard (recommandations AFSSAPS).

Le dépistage d’une infection VIH est nécessaire car c’est une contre-indication relative à l’utilisation des anti-TNF.

La réactivation virale de l’HBV est l’autre infection chronique à dépister systématiquement avant le recours aux anti-TNF [149]. Une sérologie B complète, avec l’antigène HBs, les anticorps anti-HBs et l’anti-HBc et l’ADN viral en cas de positivité de l’antigène HBs. Une vaccination anti-Hépatite B est exigée si les marqueurs sont négatifs. Si l’antigène HBs est positif, un traitement préemptif par analogues nucléosidiques doit être débuté au moins deux semaines avant l’anti-TNF afin d’éviter une réactivation grave voire mortelle [150].

Éliminer une affection chronique à risque d’aggravation sous anti-TNF telle une infection VIH, une maladie démyélinisante, une insuffisance cardiaque, un cancer (une tumeur solide dans les cinq dernières années constitue une contre-indication aux anti-

TNFα, à l’exception des carcinomes baso-cellulaires et des cancers in situ du col utérin).


40

Les affections suivantes ne constituent pas une contre-indication aux anti-TNF, si bien que leur dépistage à l’occasion du bilan préthérapeutique est optionnel et recommandé dans certaines conditions [5] :une hépatite virale C, une infection à CMV (contre-indication temporaire en cas de localisation viscérale notamment colique), une infection à EBV, une infection à HPV (examen gynécologique avec frottis cervical), une pneumocystose pulmonaire (chémo-prévention conseillée chez les malades recevant trois Immunomodulateurs simultanément à base de Cotrimoxazole ou aérosol de Pentamidine ), une tumeur cutanée (examen dermatologique annuel conseillé). Les principaux effets secondaires cutanés, allergiques et articulaires doivent être évoqués et la mortalité de MC avoisine celle de la population générale. 1.3.2.- Situations à risque

Grossesse : Les anti-TNFα n’ont pas d’AMM chez la femme enceinte. Ils franchissent la barrière placentaire au troisième trimestre, et sont détectables chez le nouveau-né

jusqu’au sixième mois. Il n’y a pas de sur-risque malformatif décrit avec les anti-TNFα. En l’absence d’alternative thérapeutique, ils peuvent être poursuivis jusqu’au deuxième trimestre, voire jusqu’à l’accouchement. En cas d’interruption, ils peuvent être repris rapidement après l’accouchement. Le nouveau-né doit être considéré comme immunodéprimé et les vaccins vivants sont interdits pendant ses 6 premiers mois.

Allaitement : Les anti-TNFα ne sont pas détectables dans le lait maternel, l’allaitement est permis.

1.3.3.-Stratégies thérapeutiques conventionnelles

La stratégie thérapeutique conventionnelle dans la MC est fondée sur une escalade thérapeutique en fonction de l’évolution clinique.


41

Fig 13 : Stratégie ascendante thérapeutique de la maladie de Crohn

Source : FMC-HGE 2011

Les premières lignes thérapeutiques sont constituées des dérivés de la mesalazine et des corticoïdes topiques ou systémiques. Le recours aux immunosuppresseurs est préconisé lorsqu’il existe une corticodépendance ou une corticorésistance.

Depuis le début des années 2000, les anti-TNFα ont d’abord été utilisés dans les cas résistants aux immunosuppresseurs et après des cures répétées de corticoïdes. Cette stratégie thérapeutique ascendante (step-up) dans laquelle l’escalade thérapeutique est motivée par l’échappement aux lignes de traitement précédentes avec le développement de complication, n’a pas permis de diminuer le recours à la chirurgie et n’a pas modifié l’histoire naturelle de la MC ; de même que l’augmentation récente et progressive au cours des 10-20 dernières années des immunosuppresseurs n’a pas modifié le recours à la chirurgie [151]. Ce résultat décevant s’explique par un contrôle insuffisant de la maladie par les immunosuppresseurs, mais aussi par une utilisation trop tardive de ceux-ci. Leur mise en route étant souvent faite après le développement des complications et après le recours aux premières chirurgies [151].

D’autres critères de sévérité de la MC ont été établis comme l’existence d’une forme extensive iléo-colique de la maladie et l’existence d’ulcères creusants couvrant plus de 10 % de la surface d’au moins un segment colique et qui étaient associées à un risque de colectomie supérieur à 50 % à 8 ans [152,153] [154].


42

Les médicaments susceptibles de modifier l’histoire naturelle de la MC, les anti-TNFα, ont une capacité à induire une cicatrisation muqueuse totale chez près de la moitié des patients traités, évoquant la possibilité d’un contrôle profond de la maladie [155] [156]. Ceci est confirmé par la corrélation entre cette cicatrisation muqueuse obtenue lors d’un traitement d’entretien systématique par IFX ou par ADA, et une réduction des hospitalisations et des recours à la chirurgie [157, 158].

Dans les formes rapidement sévères ou à risque élevé d’évolution péjorative, le

traitement précoce par anti-TNFα parait meilleur que le traitement par immunosuppresseur, et l’association systématique à un immunosuppresseur doit être réservée aux formes les plus sévères ou les plus à risque.

Fig 14 : Stratégies thérapeutiques descendantes de la maladie de Crohn

Source : FMC-HGE 2O11

Par comparaison avec la situation dite de blanchiment chirurgical, dans laquelle l’ensemble des lésions a été réséqué, la cicatrisation complète des lésions obtenue par les immunosuppresseurs et surtout les anti-TNF permettra des phases de rémission prolongées malgré une réduction de traitement. Après résection iléale « curative », une absence de rechute sans traitement a pu être obtenue chez près d’un tiers des patients à 10 ans [159]. La fréquence de rechute à 1 an après l’arrêt de l’IFX était légèrement inférieure à 50 % alors que, l’immunosuppresseur était maintenu.


43

1.4.- Effets secondaires des Biothérapies 1.4.1.- Réactions au traitement Secondaires à la voie d’administration (intraveineuse pour l’IFX et sous-cutanée pour l’ADA) et à l’immunogénicité qui est liée en grande partie au degré d’humanisation de l’anticorps.

Réactions à l’IFX Les réactions d’hypersensibilité immédiate apparaissent généralement dès les premières minutes de perfusion [162]. Les symptômes sont modérés et résolutifs sous corticoïdes et anti-anti-histaminiques. La perfusion peut être poursuivie en réduisant le débit. La prise simultanée d’un immunosuppresseur et l’administration régulière d’IFX réduisent ce risque de réaction aiguë. Un traitement en épisodique et la réintroduction de l’IFX après une pause de plus de 50 semaines sont un risque de réaction d’intolérance [163]. Les réactions d’hypersensibilité retardée surviennent 1à 14 jours après la perfusion. Les symptômes sont ceux d’une maladie sérique et associent fièvre, arthralgies, myalgies et parfois rash. 92% des malades ayant développé une réaction retardée ont dû interrompre l’IFX, en raison d’une intolérance confirmée et ou d’une perte de réponse [162], contrairement aux réactions aiguës.

Réactions à l’ADA Apparaissent sous forme de réactions locales au point d’injection, rencontrées chez 5 % des malades traités par l’ADA [164]. Elles se présentent sous forme d’une douleur au site de l’injection, parfois d’une rougeur. Ces manifestations sont de courte durée et ne nécessitent pas l’interruption du traitement. Les réactions allergiques systémiques à L’ADA semblent exceptionnelles.

1.4.2.- Nature des infections survenant sous anti-TNFα Infection banale chez un malade immunodéprimé

Il s’agirait d’infections bactériennes non opportunistes : pneumopathie, septicémie, abcès intra-abdominal ou ano-périnéal, cellulite, ou infection urinaire [165].

La gravité de ces infections est à prendre au sérieux car des malades sont morts. Un âge supérieur à 65 ans est aussi un facteur de risque indépendant d’infection sévère et

de décès sous anti-TNFα comme l’a montré une étude cas-témoin italienne récemment publiée [166].

Dans l’ensemble, les malades recevant un anti-TNFα ne font pas plus d’infection que les autres, mais ces infections sont plus graves, surtout chez les sujets âgés. Selon les recommandations ECCO, une infection non contrôlée est une contre-indication absolue à

l’administration d’un anti-TNFα [167]. Infections opportunistes

Une IO est occasionnée par un micro-organisme qui n’a pas ou peu d’effet pathogène en situation normale, mais qui est responsable d’une infection grave à l’occasion d’une autre affection ou de son traitement [168].

http://www.fmcgastro.org/postu-main/archives/postu-2012-paris/textes-postu-2012-paris/tolerance-aux-biotherapies/


44

Le risque d’IO existe quelque soit l’immunomodulateur : corticoïde, immunosuppresseur

ou anti-TNFα. En dépit de la nature du traitement administré, ceux sont les associations thérapeutiques qui majorent le risque d’IO. Lorsque trois immunomodulateurs sont prescrits ensemble, le risque d’IO devient maximal comme le BK, le VZV, le CMV, et le MAC [169] [170]. 1.4.3.- Manifestations dermatologiques paradoxales Des éruptions psoriasiformes et/ou eczématiformes ont été observées et elles sont regroupées sous la terminologie de manifestations dermatologiques paradoxales dans la mesure où les anti-TNF ont démontré leur efficacité dans le traitement du psoriasis sévère ou réfractaire [171].

Plusieurs arguments sont en faveur de l’imputabilité des anti-TNFα dans le déclenchement de ces dermatoses paradoxales : apparition de la dermatose après le début du traitement, existence d’un nombre élevé de cas publiés, guérison à l’arrêt du

traitement, et rechute de la dermatose lors de la reprise d’un autre anti-TNFα.

Dans les formes les plus sévères, un arrêt du traitement anti-TNFα est parfois nécessaire et doit alors être décidé en concertation avec le dermatologue et le malade. 1.4.4.- Manifestations articulaires paradoxales

Des cas de rhumatismes paradoxaux ont été récemment décrits sous anti-TNFα à type de polyarthralgies périphériques avec une légère prédominance féminine [172] contrairement aux rhumatismes inflammatoires associés aux MICI qui répondent favorablement aux anti-TNF. Risque de survenue de manifestations lupiques induites [173, 174]. La prise en charge thérapeutique de ces rhumatismes induits n’est pas codifiée à ce jour. 1.4.5.- Manifestations neurologiques Plusieurs cas d’aggravation ou d’apparition de maladies démyélinisantes comme la

sclérose en plaques, ont été signalés chez des malades recevant des anti-TNFα [175].

Lorsque de telles manifestations surviennent sous anti-TNFα, le traitement est habituellement interrompu par mesure de précaution.

1.4.6.- Anti-TNFα et cancer La mortalité de la MC étant voisine de celle de la population générale, le risque

d’induire une affection maligne par les anti-TNFα constitue une crainte majeure [176]. Il ne semblait pas exister un risque élevé de cancer chez les malades traités par anti-

TNFα. Parmi les cancers observés dans l’étude CESAME, il existait une proportion importante de cancers cutanés non mélanocytaires.


45

A ce jour, avec un recul de près de 10 ans, il ne semble pas exister de surcroît de

cancers chez les malades traités par les anti-TNFα [165][177].

1.5.-Perspectives thérapeutiques de la maladie de Crohn (UEGW 2014) L’obtention d’une rémission endoscopique est aussi de plus en plus retenue comme un critère de succès. Cette rémission endoscopique est associée à une diminution du taux de rechute et de complication et représente un facteur prédictif plus fort que la rémission clinique. Plusieurs travaux se sont intéressés à cette problématique lors du congrès de l’édition Viennoise de l’UEGW(2014). Au-delà du simple contrôle durable des symptômes et du sevrage en corticoïdes, l’objectif est de normaliser les biomarqueurs quand ils sont élevés et de cicatriser l’ensemble des anomalies morphologiques, à commencer par les lésions endoscopiques, afin de prévenir la destruction intestinale et ainsi la résection chirurgicale. L’objectif thérapeutique ultime serait alors de modifier l’histoire naturelle de la MC. Les résultats du nouveau traitement, le Mongersen qui est un oligonucléotide qui bloque le SMAD7 et restaure la voie de signalisation anti-inflammatoire TGF-ß1, ont été présentés par Monteleone G, et al. [178] Le Mongersen par voie orale est bien toléré avec peu d’effets systémiques, en raison de sa libération locale au niveau du colon droit et de l’iléon. Il permet une rémission clinique dans plus de la moitié des cas à des doses de 40 mg/j et de 160 mg/j à la semaine 4 et un maintien significatif de la rémission à J 84 après deux semaines de traitement, chez des patients atteints de MC modérée, corticorésistante ou corticodépendantes. Deux essais GEMINI LTS [179, 180] ont été menés en ouvert à la suite de GEMINI 1 montrant l’efficacité du VDL : le Védolizumab. Des résultats très encourageants montrent le maintien de la rémission clinique du Védolizumab à 2 ans de traitement de la MC. Concernant le Golimumab [181], les résultats ne démontrent pas d’intérêt à continuer le golimumab au-delà de la semaine 14 en cas de non réponse primaire. 2.- Traitement d’entretien de la maladie de Crohn

L’arrêt du tabac doit être fortement encouragé pour aider au maintien de la rémission des patients atteints de MC. Il a été montré que la poursuite du tabac augmentait le risque de récidive, de recours à la corticothérapie et à la chirurgie. Inversement, l’arrêt du tabac améliore significativement l’histoire naturelle de la maladie [182].


46

Les traitements usuels dont l’efficacité est bien établie pour le maintien de la rémission de la MC sont l’AZA à la posologie de 2-2,5 mg par kg par jour et son équivalent la 6-mercaptopurine (1 à 1,5 mg par kg par jour) [183, 184], le Methotrexate par voie intramusculaire ou sous-cutané (15 ou 25 mg par semaine) [185,186] et les anti-

TNFα (IFX et ADA) chez les patients ayant obtenu une réponse clinique en traitement d’induction [136].

La durée du traitement d’entretien reste à l’heure actuelle débattue. Chez

certains patients sous traitement combiné anti-TNFα et immunosuppresseur en rémission « profonde », sans aucun signe clinique, biologique, endoscopique d’activité, l’arrêt de l’anti-TNF peut être discuté [187]. L’effet des traitements actuels que sont les thiopurines (Azathioprine, 6-mercaptopurine)

et les anti-Tumor Necrosis Factor (TNFα) sur l’évolution de la MC reste mal connu. En analyse multivariée, un usage de l’Azathioprine(AZA) durant la première année suivant le diagnostic était un facteur de risque indépendant de moindre recours à la chirurgie [51]. Peu de données sont disponibles concernant l’apport des Anti-TNF dans la diminution du taux de chirurgie chez les patients porteurs de la MC inclus dans des études en population. Une seule étude scandinave a retrouvé un taux de chirurgie abdominale majeur, égal à 17% chez des patients traités en moyenne par 2, et 6 perfusions d’Infliximab entre 1999 et 2001[52].

Seule l’étude qui provient du CHU de Nancy, provenant d’un centre expert a

analysé l’impact de l’AZA et des anti-TNFα sur le risque de chirurgie dans la MC. Dans cette étude, 26% des 296 patients diagnostiqués avec une MC entre 2000 et 2008 ont dû recourir à la chirurgie au cours du suivi dont la durée médiane était de 57 mois.

En analyse multivariée, une durée d’exposition aux anti-TNFα inférieure à 16 mois et une durée de traitement par Azathioprine inférieure à 1,5 mois étaient associées à un risque plus élevé de recours à la chirurgie [53].


47

CHAPITRE IX : TRAITEMENT DE LA MALADIE DE COHN COMPLIQUEE

1.- Traitement des sténoses Une communication remarquable de l’UEGW 2014 fut l’essai CREOLE [191], menée par le GETAID, à propos d’une étude de cohorte observationnelle, prospective, contrôlée, multicentrique ayant pour objectif d’identifier les facteurs prédictifs d’échec de l’ADA chez des patients suivis pour une MC ayant une sténose symptomatique de l’intestin grêle (SSIG). Malgré l’apparition de nouveaux traitements médicamenteux et les progrès de l’endoscopie interventionnelle, la chirurgie reste le traitement de choix des sténoses courtes réfractaires aux corticoïdes [188, 189, 190]. 2.- Traitement des formes fistulisantes de la maladie de Crohn du grêle Actuellement, le traitement des fistules intestinales reste chirurgical dans plus de 95% des cas. En cas de fistule asymptomatique, aucun traitement n’est nécessaire mais si elle est symptomatique, le traitement chirurgical est alors indiqué192]. Cependant, une fermeture complète des fistules entérocutanées était obtenue chez des

patients ayant reçu un traitement par anti- TNFα alors que cette situation était auparavant chirurgicale. 3.- Traitement d’un abcès intra-abdominal La prise en charge initiale comporte un traitement de l’infection au moyen d’antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse associés à un drainage de la collection abcédée [109]. L’antibiothérapie recommandée en première ligne est une céphalosporine de 3eeme génération (cefotaxime, ceftriaxone…) associée au metronidazole, pour une durée de 2 semaines si l’abcès est correctement drainé, et de 3 semaines en l’absence de drainage. Le drainage radioguidé par voie percutanée a montré son efficacité et sa moindre morbidité par rapport au drainage chirurgical [193], et doit toujours être envisagé, si la collection dépasse 30 à 40 mm de grand axe et qu’elle est accessible radiologiquement. Un drainage chirurgical doit être envisagé dans le cas où l’antibiothérapie seule n’a pas été efficace ou que la collection est volumineuse [109]. 4.- Stricturoplasties Dans le cas de sténoses multiples, diffuses et éloignées de l’intestin grêle, ne jamais effectuer une résection unique emportant toutes les sténoses mais tenter plusieurs résections intestinales ou mieux réaliser des stricturoplasties. Ces dernières consistent en une plastie d’élargissement des sténoses, si celles-ci sont courtes et fibreuses et devant le risque important de syndrome de grêle court. La récidive est principalement


48

localisée en dehors des zones de plastie et correspond à de nouvelles localisations de la maladie [201]. 5.- Place de la chirurgie laparoscopique La laparoscopie a pris une place de plus en plus importante dans la prise en charge chirurgicale de la MC au cours des dernières années. Sa faisabilité est une question majeure compte tenu de l’importance des lésions inflammatoires et du caractère itératif des interventions chirurgicales. La chirurgie laparoscopique est maintenant recommandée en première intention dans les formes non compliquées de la MC du grêle particulièrement les formes sténosantes nécessitant une résection iléocæcale avec un taux de conversion en laparotomie inférieur à 10%[194]. A court terme, la laparoscopie permet une diminution de la morbidité globale et de la durée d’hospitalisation, ainsi qu’une accélération de la reprise du transit [194]. Dans les formes compliquées (abcès, fistule, récidive), elle peut être proposée. Trois facteurs de risque indépendants de conversion en laparotomie ont été identifiés : les poussées itératives de MC, l’existence d’un abcès et l’existence d’une fistule, imposant une surveillance particulière chez ces patients [195]. A long terme, le taux et le délai d’apparition des récidives de la maladie sont comparables à ceux observés avec la laparotomie [196 ,197]. Les facteurs de risque de conversion en analyse univariée retrouvés étaient : la découverte préopératoire d’une fistule (p = 0,02) et la survenue d’une plaie digestive (p < 0,001) [198, 199, 200]. 6.- Traitement chirurgical de la maladie de Crohn colorectale La prise en charge chirurgicale des atteintes coliques et rectales dans la MC semble plus difficile que pour l’intestin grêle. Ainsi lors des atteintes coliques et rectales, la succession d’interventions (colectomie segmentaire, colectomie totale avec anastomose iléo rectale et coloproctectomie totale avec anastomose iléo anale a pour but de repousser autant que possible la réalisation d’une iléostomie terminale définitive [202]. Contrairement à l’intestin grêle, l’atteinte colique reste longtemps inflammatoire, sans sténose ni perforation.


49

6.1.- Interventions en urgence Colectomie subtotale pour colite aiguë grave La colite aiguë grave (CAG) représente la principale indication chirurgicale en urgence en cas de MC de localisation colorectale. Malgré les progrès des thérapeutiques médicales, environ 40% des patients avec CAG seront opérés [203]. Le geste consiste en la réalisation d’une colectomie subtotale (CST) sans rétablissement de la continuité digestive. En postopératoire, des irrigations biquotidiennes du recto-sigmoïde par une solution de corticoïdes et de dérivés salicylés sont souvent proposées jusqu’à la deuxième intervention [202]. La deuxième chirurgie après colectomie subtotale a lieu en général 2-3 mois plus tard En cas de rectum conservable et en l’absence de lésion anopérinéale sévère, l’AIR (qui est plutôt une anastomose iléo-sigmoïdienne avec conservation de la charnière recto-sigmoïdienne) doit être privilégiée En cas de rectum non conservable et en présence de lésions anopérinéales majeures compromettant la fonction sphinctérienne, l’amputation abdomino-périnéale (AAP) avec iléostomie terminale définitive est nécessaire. En cas de rectum non conservable et en l’absence de lésion anopérinéale : l’AIA avec réservoir iléale en J est à discuter chez des patients très sélectionnés [204].

6.2.- Intervention en différé Colectomie totale avec anastomose iléorectale Indiquée à froid en cas de colite résistante au traitement médical, de colite compliquée de sténose symptomatique ou d’une dysplasie sévère ou d’un cancer colique invasif [202]. Coloproctectomie totale avec iléostomie définitive Elle est le plus souvent effectuée par nécessité, en cas de MC de localisation colorectale avec microrectum et lésions anopérinéales sévères mettant en jeu la fonction sphinctérienne (fistule complexe, fistule recto-vaginale, incontinence). Cette intervention est associée au risque le plus faible de récidive, avec un taux de réintervention d’environ 20% à 10 ans. Coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale La seule intervention envisageable en cas de MC colique avec rectum non conservable était la CPT avec iléostomie terminale définitive [205]. L’AIA est proposée, comme une alternative à l’iléostomie définitive (quand la résection rectale devenait nécessaire), et non pas à la place d’une AIR [206].


50

Colectomies segmentaires C’est une attitude conservatrice avec résection du seul segment atteint, par analogie à celle recommandée pour la chirurgie de l’intestin grêle, avec un avantage théorique d’une épargne digestive maximale afin de préserver le résultat fonctionnel. Elle est indiquée en cas d’atteinte colique limitée, chez des patients n’ayant jamais présenté des lésions coliques diffuses au cours de l’évolution de la maladie. Elle est contre-indiquée en cas de dysplasie colique sévère ou d’un cancer colique invasif [207]. Concernant le taux de récidive clinique après colectomie segmentaire, il varie entre 31 et 66% à 10 ans dans les différentes études, contre 53 à 67% après colectomie totale et anastomose iléorectale [208]. 6.3.- Place de la laparoscopie Deux études ont comparé la laparoscopie à la laparotomie pour la chirurgie colique dans la MC, quel que soit le type de résection réalisée [209, 210]. Une étude prospective de 125 patients dont 13 furent opérés d’une CST avec AIR, retrouvait un taux de conversion de 11% et un bénéfice significatif de la laparoscopie en terme de durée opératoire, de pertes sanguines, de reprise du transit et de durée d’hospitalisation [ 211] [212]. .


51

CHAPITRE X : FACTEURS PREDICTIFS DES RECIDIVES POSTOPERATOIRES DE LA MALADIE DE CROHN La MC est une maladie inflammatoire cryptogénétique touchant n’importe quel segment du tube digestif, de la bouche à l’anus mais essentiellement le grêle et le colon, et pour laquelle aucun traitement curatif médical ou chirurgical « définitif » n’a été découvert à ce jour. Il s’agit d’une affection discontinue et transmurale, évoluant toute la vie par poussées entrecoupées de rémission de façon peu prévisible [213].

Selon les recommandations du consensus européen ECCO 2009 [59], le profil évolutif de la maladie doit être classé selon la classification phénotypique de Montréal [55]. Cette classification est dérivée de la classification de Vienne [54]. Le profil pénétrant correspond à la survenue de perforation, d’abcès, et de fistules digestives associées ou non aux fistules périnéales. Le profil sténosant est caractérisé par la survenue du rétrécissement d’un segment digestif. La prise en charge de la MC est multidisciplinaire. Malgré les avancées thérapeutiques et les nouvelles stratégies avec l’avènement des biothérapies, 80% des patients seront opérés au moins une fois au cours de leur vie, à l’occasion d’une poussée inaugurale, réfractaire aux traitements conventionnels ou lors d’une complication [215] [216] [217] [214]. Ultérieurement un malade sur deux subira une seconde résection intestinale10 ans après la première chirurgie [4]. Toutefois, ces interventions doivent obéir au concept d’économie en termes de résection intestinale et de prévention des rechutes par un traitement prophylactique afin d’éviter les conséquences nutritionnelles et fonctionnelles du syndrome du grêle court et psychologiques des stomies définitives.

La chirurgie reste dans bien des situations le recours ultime, cependant elle demeure difficile à « blanchir » le patient. La récidive est une évolution de« novo »chez un malade « blanchi » par la chirurgie et son étiologie comme celle de la maladie reste inconnue. Le risque cumulé de première résection à 1an est de17% ; à10 ans, est de 46%, et de 64% à 20 ans. Après résection iléocolique droite, le risque de récidive postopératoire (RPO) clinique et chirurgicale est de 10% à 1an [218]. Les indications chirurgicales sont bien définies par le consensus ECCO [219] [109]

Sténoses fibreuses iléo-caecales avec symptômes obstructifs ;

Complications à type d’abcès abdominaux et pelviens après antibiothérapie et drainage percutané ou chirurgical ;

Perforations, fistules, colites graves ;

Certaines formes non compliquées mais résistantes au traitement médical.


52

Le taux de rechute nécessitant un second geste d’exérèse est de 25 à 60% à 10 ans [221 ,220]. Sous laparoscopie, le risque de RPO est plus élevé car l’identification de tous les segments digestifs est difficile (résultats à long terme) [222]. 1.- Histoire naturelle de la récidive postopératoire de la maladie de Crohn La récidive est la réapparition des lésions, presque toujours périanastomotique, chez un malade qui avait été préalablement blanchi par un geste chirurgical avec exérèse de l’ensemble des lésions macroscopiques. Il existe 3 types de récidives postopératoires : Les récidives endoscopiques asymptomatiques sont définies par la survenue de lésions endoscopiques ou récidives histologiques sans manifestations cliniques. Les récidives cliniques ou récidives symptomatiques sont définies par la réapparition des symptômes digestifs liés à l’activité de la maladie, mise en évidence par des examens complémentaires (biologiques, endoscopiques ou radiologiques). Cependant, elles sont de diagnostic difficile car la survenue d’une diarrhée peut être due à une pullulation microbienne, ou à une malabsorption des sels biliaires et les douleurs abdominales peuvent être dues aux brides lâches postopératoires. Le CDAI n’est pas validé en situation postopératoire [223]. Les récidives chirurgicales sont les récidives nécessitant un nouveau geste d’exérèse. Les récidives globales sont définies par une récidive clinique et/ou endoscopique et/ou par optimisation du traitement médical et/ou aggravation des lésions endoscopiques et ou nouvelle chirurgie.[333] La connaissance de l’histoire naturelle de la RPO a été approfondie grâce à l’équipe de LOUVAIN qui a décrit ces RPO depuis plus de 30 ans [224]. La réapparition des lésions endoscopiques est précoce après résection iléo-caecale au cours de la première année qui suit la résection chirurgicale chez des patients asymptomatiques [225]. Ces lésions surviennent essentiellement en périanastomotique, au niveau du néo iléon terminal. La lésion inaugurale, observée dés les 8 premiers jours, est un infiltrat inflammatoire focal sur le néo iléon terminal, suivie par l’apparition des ulcérations aphtoïdes, visibles chez 2 patients sur 3 à 6 mois de la chirurgie puis des ulcérations superficielles plus larges, qui évoluent vers des ulcérations creusantes, précédant ainsi la constitution d’une sténose. Dans le travail princeps de Rutgeerts et al, la variable la plus déterminante sur l’évolution de la maladie en termes de survie sans récidive était le statut endoscopique du néo iléon terminal durant la première année suivant la chirurgie [225].


53

En l’absence de traitement prophylactique postopératoire, le taux de récidive endoscopique est de 65 à 90% à 1 an et de 80 à 100% à 3 ans tandis que la RPO clinique est de 25% à 1 an, de 30 à 50% à 3 ans et de 60% à 10 ans [225]. La RPO chirurgicale est rare. Elle est de 3% dans l’année qui suit la chirurgie et le risque de réintervention est de 24 à 45% à 10 ans. [225]

Fig 15 : Récidives clinique, chirurgicale, morphologique.

Source : Nos P, et al. World J Gastroenterol 2008;14:5540-8

2.- Facteurs prédictifs reconnus de la récidive postopératoire de la maladie de Crohn La prise en charge postopératoire implique l’identification de facteurs de risque de survenue d’une récidive. Leur connaissance est d’un intérêt majeur puisqu’elle permet de disposer d’outils simples en pratique courante pour déterminer les patients à haut risque de récidive nécessitant un traitement prophylactique plus ou moins agressif en post opératoire immédiat. Au cours de ces 20 dernières années, plusieurs facteurs ont été analysés et sont répartis en facteurs établis dont la valeur prédictive est forte, et en facteurs discutables dont le niveau de preuve reste faible ou contesté (ECCO) [59].

2.1.- Facteur tabac Le tabagisme actif est considéré comme le seul facteur hautement prédictif de récidive chirurgicale, démontré et reconnu à ce jour. Certaines études expérimentales ont démontré que le tabac aurait un effet délétère au cours de la MC en [226], [15]:


54

Altérant le mucus colique,

Agissant sur le système immunitaire avec réduction du taux des immunoglobulines IgG, IgM, IgA et une augmentation des IgE chez les fumeurs,

Réduisant le rapport des lymphocytes T helper/lymphocytes T suppressor empêchant la défense de l’organisme contre les infections,

Et par son effet sur l’irrigation vasculaire des segments diverticulaires. Chez les 174 patients opérés, le taux de récidive chirurgicale à 10 ans, était de 70% chez les fumeurs contre 41% chez les non fumeurs. Cette différence était plus significative chez les femmes [109]. Ces résultats ont été confirmés par plusieurs études indépendantes [227]. La relation effet dose a été étudiée avec un taux de rémission plus important chez les fumeurs légers que les gros fumeurs. Le sevrage est capital et impératif chez ces patients afin de diminuer les risques de récidive, surtout que le risque de RPO persiste même après arrêt de la consommation du tabac et ceci jusqu’à 4 ans après le sevrage [4] [16] [14] [15]

[13]. Les patients ayant cessé de fumer retrouvent le même taux de rechute que les non fumeurs. Les lésions observées au niveau de l’anastomose seraient plus fréquentes [225

Fig 16 : Récidive postopératoire de la maladie de Crohn et tabac.

Source : Sutherland LR, Gastroenterology 1990.

Le rôle aggravant du tabac n’a pas été retrouvé chez les malades sous immunosuppresseurs [225].


55

Fig 17 : Malades blanchis chirurgicalement et récidives postopératoires et tabac

Source : FMC gastroenterology, 2008

Dans la série Italienne de Cottonne et al [227], le taux de rémission postopératoire à 6 ans était de 60% pour les non fumeurs, de 41% pour les ex-fumeurs et de 27% pour les fumeurs. Le risque de récidive lié au tabac parait élevé chez les patients opérés, sous immunosuppresseurs en postopératoire (prouvé par le groupe GETAID) [16].

2.2.- Phénotype perforant ou fistulisant Le phénotype pénétrant ou fistulisant ou perforant a été retenu comme facteur prédictif de récidive. Les résultats de l’étude de Sachar et al, relatifs à l’évolution postopératoire en termes de survie sans récidive clinique précoce (dans les 3 ans) chez des patients opérés, et ayant eu une première résection iléocolique en fonction du phénotype perforant ou sténosant de la maladie, révèlent que aucun patient à profil sténosant ne récidivait contre 54,5% de patients à profil perforant qui récidivaient. Après 3 ans, 100% des patients à profil perforant présentaient une récidive clinique [228]. De même, selon Greenstein et al, la RPO était deux fois plus précoce dans le phénotype pénétrant (abcès, fistules, péritonite) que le non pénétrant (cas de résistance au traitement médical, une sténose, une hémorragie, ou une dilatation toxique sans perforation). Le délai entre une réintervention chirurgicale pour le profil perforant est de 2,3 ans contre 5,2 ans pour le non perforant [229].


56

2.3.- Localisation périnéale de la maladie de Crohn C’est un facteur prédictif de RPO avec un risque relatif estimé entre 1,6 et 16 [230, 231].

2.4.- Antécédents de résection antérieure

La notion de résection antérieure représente un risque de développer une autre récidive susceptible d’évoluer vers une nouvelle résection intestinale [218] [109]. 2.5.- Résection étendue du grêle En cas de résection étendue intestinale supérieure à 50 cm, le risque de récidive est majoré [218] [109]. Tous les facteurs cités ci-dessus permettent de sélectionner les patients à risque élevé de RPO qui requièrent un traitement préventif immédiat. 3.- Autres facteurs prédictifs étudiés : la plexite myenterique D’après les travaux de Louvain, la présence et la sévérité des lésions neuronales de la marge de résection proximale et distale étaient associées à la récidive endoscopique dans 75% des cas à 3 mois et dans 93% des cas à1an contre 41% et 59% des cas en l’absence de plexite. Dans la cohorte de Lariboisière- Beaujon, sur 171 pièces opératoires, la plexite sous muqueuse était prédictive de RPO clinique précoce. Cette dernière est définie par la présence d’au moins 3 mastocytes et elle était prédictive de RPO clinique précoce. La place de l’analyse de la pièce opératoire devra être reconsidérée afin de tenter de relire avec attention les comptes rendus anatomopathologiques après une résection pour maladie de Crohn. D’autres auteurs ont démontré le rôle de la plexite myenterique dans l’apparition des récidives postopératoires [233] [234] [232]. 4.- Autres facteurs considérés comme non prédictifs de RPO 4.1.- Type d’anastomose [218] [109] Après une résection iléale ou iléocæcale, un taux de récidive élevé a été noté, estimé à 50% à cinq ans et à 60% à dix ans [235]. Après une résection colique avec une anastomose colo-colique, des taux plus faibles de RPO ont été rapportés, entre 8,5 à 42% à cinq ans et 22 à 40% à 15 ans [231]. Le taux de RPO est faible après coloproctectomie totale et après iléostomie définitive qu’après une colectomie avec anastomose iléorectale, soit 5 à 27 % à cinq ans et 10 à 40 % à dix ans contre 28 à 52 % à cinq ans et 43 à 63 % à dix ans respectivement [236].


57

Au cours de la coloproctectomie totale, la récidive est fréquemment distale et l’existence d’une atteinte rectale augmente le risque de RPO de la maladie et de proctectomie secondaire [237]. 4.2.- Procédure chirurgicale (laparotomie ou laparoscopie) Sous laparoscopie, le risque de récidive postopératoire est plus élevé car l’identification de tous les segments digestifs est difficile [222]. 4.3.- Age au moment du diagnostic Le taux de RPO est plus important lorsque le sujet est opéré à un âge jeune [238] [239]. D’après De Dombal et al, une relation décroissante était retrouvée entre l’âge à la première chirurgie et le taux de récidive, allant de 52,6% quand la chirurgie était réalisée à la seconde décennie, à 6,7% à la septième décennie [240]. Dans l’étude de Cooke et al, un haut risque de récidive était retrouvé chez les malades de moins de 30ans [241]. Cependant ces résultats n’ont pas été confirmés par d’autres études [242] [226]. 4.4.- Localisation de la maladie Certains auteurs ont découvert que le risque de RPO était élevé en cas d’atteinte iléocolique ou grelique pure surtout s’il existe des lésions anopérinéales [242] [243] [244] . La localisation haute de la MC serait un facteur prédictif de RPO [245]. 4.5.- Durée d’évolution de la maladie avant la chirurgie Lautenbach et al ont tenté de définir l’existence d’une association significative entre une longue durée d’évolution préopératoire entre 1,3 et 8,9 ans et une durée supérieure à 8,9 ans et une récidive précoce de la MC, ainsi qu’une élévation du risque opératoire chez les patients à profil très agressif malgré une courte durée d’évolution de la maladie [246]. 4.6.-Résection intestinale en tissu sain ou atteint Certains auteurs ont rapporté un taux de RPO élevé si le malade n’est pas blanchi par une résection radicale tandis que d’autres auteurs ne confirment pas ces notions [248],

[249], De même qu’au décours des stricturoplasties où le tissu malade est laissé en place, le risque de récidive est négligeable [250]. 4.7.- Facteurs génétiques Alvarez-Lobos a rapporté que le taux de RPO était élevé chez les malades porteurs des mutations du gène NOD2/CARD15 [251] [252].


58

4.8.- Antécédents familiaux de maladie de Crohn Leur rôle dans la récidive postopératoire n’est pas démontré [8].

4.9.- Sexe Le sexe comme facteur de risque de RPO est diversement analysé. Il existe un haut risque de RPO clinique chez les femmes mais non confirmé par d’autres études [262].

4.10.- Valeur de la CRP

Une valeur élevée de la CRP au moment de la chirurgie témoigne de l’activité inflammatoire de la MC et d’une éventuelle récidive mais cette donnée n’est pas retenue par d’autres études [320, 321].

Tableau VI : Les facteurs prédictifs des RPO de la maladie de Crohn Facteurs de risque des récidives post opératoires de la maladie de Crohn

Cohortes Centre de référence

Essais randomisés contrôlés

Facteur hautement prédictif des RPO

Tabagisme actif - + +

Facteurs prédictifs établis de RPO

Profil pénétrant - + + Atteinte périnéale + + NA Résection intestinale antérieure + + NA Etendue de la résection de l’intestin (>50 cm) + + NA

Facteurs non prédictifs des RPO Type d’anastomose NA - NA Procédure chirurgicale NA - NA Marge des resections NA - NA Age de début de la MC + ± - Sexe NA - NA Localisation de la maladie ± ± NA Durée de la maladie - ± NA Complications chirurgicales NA - NA Granulome NA ± NA Antécédents familiaux de MC NA - NA CRP élevée NA - NA

Facteurs non validés Plexite myentérique NA + NA Mutation NOD2/CARD15 NA ± NA

MC : maladie de Crohn ; NA : non valable ; RPO : récidive postopératoire ; CRP : C-réactive protéine. Source : Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Predictability of the postoperative course of Crohn‘s Disease

.Gastroenterology 1990; 99:956-63.


59

CHAPITRE XI : DIAGNOSTIC DE LA RECIDIVE POSTOPERATOIRE DE LA MALADIE DE CROHN L’enjeu principal au cours de la RPO est de reconnaitre celle-ci avant la récidive clinique afin de pouvoir indiquer un traitement qui pourrait retarder ou éviter la réapparition des symptômes. Le diagnostic de la récidive postopératoire de la maladie de Crohn est fait grâce aux examens morphologiques suivants : 1.- Endoscopie L’ileoscopie ou la coloscopie demeure l’examen de référence et le gold standard dans la recherche de la RPO. Elle permet de prédire l’évolutivité de la maladie en décrivant la gravité des lésions endoscopiques quand elles sont présentes précédant ainsi la rechute clinique. En principe, elle devrait être réalisée dans les 4 à 12 mois après la chirurgie ou le rétablissement de la continuité et dans les 2 ans en cas de normalité de la première exploration selon les recommandations du consensus ECCO [109]. Elle permet, par l’utilisation du Score de Rutgeerts, de déterminer la corrélation entre l’intensité des lésions endoscopiques et le délai de la récidive clinique et ainsi, d’établir un pronostic de rechute nécessitant par conséquent d’adapter le traitement postopératoire. La classification des lésions endoscopiques au cours de l’ileocoloscopie repose sur un score de 5 grades de sévérité croissante et elle a été décrite dés 1984) [225].

Tableau VII : Score endoscopique des lésions iléales postopératoires de Rutgeerts et al

Score Description des lesions Risque de récidive

clinique à 3 ans

Stade i, 0 Absence de lesion ˂ 10%

Stade i, 1 Ulcérations iléales aphtoïdes peu nombreuses (< ou =5) ˂ 10%

Stade i, 2 Ulcérations aphtoïdes multiples (> 5) avec muqueuse

intercalaire normale ou zones isolées de lésions plus larges ou lésions confinées à l‘anastomose (sur moins d’1 cm de long)

˂ 15%

Stade i, 3 Iléite aphtoïde diffuse avec muqueuse intercalaire inflammatoire ˃ 40%

Stade i, 4 Iléite diffuse avec ulcérations plus larges, nodules et/ou sténose ˃ 90%

(plutôt dans l’année)

Source : Valeur pronostic validée par Sokol Gut 2009 et Rutggerts. Gastroenterology 1990;99 ; 956-63


60

Fig 18 : Maladie de Crohn opérée. Score endoscopique de Rutgeerts.

Source : Rutggerts. Gastroenterology 1990;99 ; 956-63

Cependant, il existe certaines limites à ce score chez certains patients car si ce score est valide pour les patients classés : i0, i1 et i3, i4, le devenir des patients i,2 est plus discuté puisque les 5 ou les 6 ulcérations observées sur des longueurs d’iléon cathétérisées sont très variables d’un patient à un autre et n’ont pas la même signification pronostique pour tous. La difficulté à franchir une anastomose serrée mais saine, ne permet pas de calculer correctement le score (i,0 ou i,4). Le score n’est valide qu’en cas d’anastomose iléocolique et il n’est pas reproduit pour l’ensemble des situations cliniques. La prédiction du score dans la rechute clinique après traitement par biothérapies n’est pas encore valide.


61

Par le score de Rutgeerts, les attitudes ne sont claires qu’après résection iléale ou iléocolique mais après résection colique ou colorectale, les attitudes le sont moins.

Fig 19 : Courbe de survie actuarielle sans récidive en fonction du score endoscopique observé à l’endoscopie réalisée 1 an suivant la chirurgie d’après Rutgeerts et al.

Source : Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies.

Lancet.2007 May; 369(9573):1641–57

2.- Vidéocapsule

La vidéocapsule a l’avantage de « voir » les lésions comme en endoscopie sans être un examen invasif avec une exploration plus importante du grêle d’amont mais existe le risque d’impaction dans l’anastomose aussi, une sténose intestinale doit être impérativement recherchée avant cette exploration car il y aurait risque de rétention de la vidéocapsule. Sa spécificité est de 94 à 100% et sa sensibilité est de 50 à 79% selon le travail de Boureille et al [223]. Toutefois, les ulcérations creusantes étaient méconnues par la VCE. La vidéocapsule est considérée comme une méthode alternative émergente par le consensus ECCO [15], elle serait capable de déterminer le risque lésionnel postopératoire de façon identique à la coloscopie [253].

3.- EntéroIRM

Sa sensibilité et sa spécificité dans les lésions sévères décrites en IRM atteignent 89 et 100% pour prédire la présence des lésions i,3 ou i,4 de Rutgeerts [254].


62

La présence d’une récidive en IRM était associée à une récidive clinique ultérieure [255].

Cette technique sous réserve de la diffusion du savoir faire pour son interprétation, a des capacités de concurrencer l’endoscopie dans la détection d’une récidive postopératoire car elle reste une alternative intéressante mais sans pouvoir définir un score de sévérité des lésions et leur corrélation avec une rechute clinique [256] [257]. Elle permet de distinguer les lésions inflammatoires des lésions cicatricielles et notamment, elle permet de limiter les irradiations chez les jeunes patients. 4.- Echographie abdominale et double contraste L’échographie avec prise de contraste orale serait retenue par le consensus et possède une spécificité de 95% et une sensibilité de 85% mais elle demeure cependant opérateur dépendant et ne peut remplacer l’ileocoloscopie [258, 259, 260].

5.- Calprotectine fécale Les polynucléaires font également partie des cellules immunitaires intervenant dans l’inflammation intestinale de la MC. Au sein de ces cellules, deux protéines S100A8 etS100A9 peuvent s’assembler en protéines composées de sous-unités différentes (hétéro-dimères ou tétramères) et former ce que l’on appelle la Calprotectine, et représentent jusqu’à 60% des protéines du cytosol. De par sa résistance à la dégradation, c’est un excellent marqueur qui se retrouve de façon stable dans les selles. Elle est sécrétée principalement par les neutrophiles, directement proportionnelle à leur migration dans la lumière intestinale, et ainsi elle augmente lors d’un processus inflammatoire. Elle est un marqueur de l’inflammation et de la cicatrisation muqueuse intestinale et un facteur prédictif de rechute clinique mais elle n’est pas spécifique des maladies inflammatoires chroniques intestinales. Les taux fécaux de Calprotectine augmentent proportionnellement à la sévérité de l’inflammation mais ce marqueur, très sensible, est déjà augmenté même en cas de lésions peu sévères et peu étendues et peut s’élever également dans d’autres cas d’inflammation comme les cancers coliques. La valeur de la Calprotectine fécale considérée en général comme normale est inférieure à 50µg/g. Le seuil optimal pour détecter une maladie inactive au niveau endoscopique serait de 250µg/g (avec une sensibilité de 82% et une spécificité de 53%). La Calprotectine est considérée comme le troisième challenger de l’endoscopie dans le diagnostic de la récidive postopératoire de la MC, qui tend à se développer de par sa stabilité (c’est une protéine issue des polynucléaires neutrophiles dans les selles), sa robustesse du dosage, et surtout son caractère non invasif.


63

Le niveau du seuil et le timing de son utilisation par rapport à la chirurgie devront être précisés [261]. Récemment pour comparer l’apport de la Calprotectine fécale et l’endoscopie dans la prévention de RPO, une étude française prospective colligeant les patients ayant une résection iléo-colique (RIC) avec anastomose iléo-colique a été réalisée [114]. 54 patients furent inclus dont 18 patients i,2 (RPO modérée) et 36 patients ≥ i,3 (RPO sévères). La Calprotectine fécale et l’endoscopie étaient réalisées dans le même temps post-opératoire. La RPO était définie par un score de Rutgeerts ≥ i,2. La CaF était significativement plus élevée chez les patients ayant une RPO endoscopique versus

ceux en rémission (484.3 ± 71 μg/g vs 118 ± 17 μg/g; p < 0.0001).

Avec un seuil de100 μg/g, la sensibilité et la valeur prédictive négative de la CaF pour déterminer la RPO sont respectivement de 93 % et 89%.

Ainsi, après une résection iléocolique, une CaF < à100 μg/g est prédictive d’une rémission endoscopique. L’utilisation de ce marqueur non invasif pourrait à l’avenir guider les indications de coloscopie pour le dépistage de la RPO. 6.- Scanner abdominopelvien Malgré des résultats performants obtenus avec le scanner, les recommandations de l’ECCO ne le préconisent pas dans ces situations en raison du risque de l’irradiation au cours de l’évolution de la maladie surtout chez le sujet jeune et devant la disponibilité des autres alternatives [109].


64

CHAPITRE XII : PREVENTION DES RECIDIVES POSTOPERATOIRES DE LA MALADIE DE CROHN Les principaux objectifs à atteindre dans la prise en charge des patients opérés seraient d’une part, d’envisager le traitement préventif d’une récidive par des traitements initiés après le traitement chirurgical et d’autre part le traitement de la récidive endoscopique ou clinique constatée. De nombreux essais thérapeutiques sont disponibles ainsi qu’une metaanalyse [262]. 1.-Traitement préventif de la récidive postopératoire 1.1.- Sevrage tabagique C’est la première mesure capitale à prendre avant toute prescription médicale. Il est impératif chez ces patients d’arrêter de fumer afin de diminuer les risques de rechute, sachant que le risque de RPO persiste même après arrêt de la consommation du tabac et jusqu’à 4 ans après le sevrage [13],[16],[14],[15]. Cet effet bénéfique est perceptible dés la première année de sevrage [263].

Fig 20 : Effet du tabagisme sur le maintien en rémission après chirurgie pour la maladie de Crohn.

Source : Cottone et al. Gastroenterology 1994; 106:641


65

1.2.- Sulfasalazine et dérivés 5-Aminosalicylés La Sulfasalazine n’a pas démontré d’effet bénéfique dans la prévention des RPO selon les études menées par Bergman, Kruse, et Wenkert [264]. Une metaanalyse regroupant 6 études a démontré que les 5 ASA permettaient une diminution du taux de RPO endoscopique de 18% [265]. Un effet bénéfique sur la prévention de la RPO clinique a été rapporté par les études de Caprilli et al, de McLeod et al et de Camm et al [266], [267], [268], [269]. Dans une autre metaanalyse regroupant 5 études évaluant la Mesalazine contre placebo dans la prévention des RPO endoscopiques (score de Rutgeerts ≥ i,2), la réduction globale du risque était de13,5% et dans la prévention des récidives cliniques, son efficacité était significativement supérieure [270]. La posologie préconisée varie de 3 à 4g/jour pendant 2 à 3 ans mais une étude récente randomisée n’a pas démontré une réponse objective en utilisant 2,4 ou 4 g de Mesalazine par jour [265] et son efficacité est démontrée principalement en cas de localisations iléales de la MC [267]. Les résultats de la méta-analyse de 6 études (1141 patients) [269] ont mis en évidence une réduction de 18 % du taux de récidive endoscopique et, une réduction de 15 % du taux de récidive clinique. 1.3.- Antibiotiques Imidazoles : Metronidazole et Ornidazole Ces antibiotiques modifient les bactéries intestinales et semblent intéressants dans la prévention des RPO. Le Metronidazole est donné à raison de 20 mg /kg/jour pendant 3 mois, et son efficacité à diminuer le risque de RPO cliniques est prouvée à 1an mais pas à 3 ans. Lorsque l’Ornidazole est donné à 1g/jour dés la première semaine postopératoire et poursuivi pendant 1 an, le risque des RPO cliniques à 1 an était plus faible mais les RPO endoscopiques étaient de 53,6% contre 79% (placebo). Ces résultats sont en faveur d’une efficacité des Imidazolés dans la prévention des RPO, toutefois les effets indésirables liés à l’exposition prolongée de ce traitement comme la survenue de polyneuropathies périphériques, plus ou moins réversibles à l’arrêt du traitement et le risque de sélection des souches limitent leur utilisation au long cours et deviennent ainsi mal tolérés par les patients [271].


66

1.4.- Thiopurines : Azathioprine et 6 Mercaptopurine Leur efficacité est toujours débattue mais leur indication est justifiée en raison des mécanismes physiopathologiques de l’inflammation au cours de la MC, car favorisent l’activation du système immunitaire muqueux. Une metaanalyse de 4 essais contrôlés incluant 433 patients et comparant l’AZA, les ATB et la Mesalazine pendant 1 an ont montré leur supériorité par rapport au placebo avec une diminution de 13% du taux de rechute clinique et de 23% du taux de récidive endoscopique sévère ( i,2 et i,3 du score de Rutgeerts) mais sans effet notable sur les récidives très sévères [272]. Domenech et al ont comparés l’effet de l’AZA et la Mesalazine chez 142 patients pendant 2ans dans la prophylaxie des RPO et ont démontré que l’effet bénéfique était plus significatif dans le bras AZA que celui de la Mesalazine en réduisant de 5 fois le risque de récidive clinique [273], [274], [275]. Les taux d’arrêt du traitement pour intolérance étaient plus élevés chez les malades sous Thiopurines et atteignait 17,2% contre moins de 10 % dans les groupes recevant le placebo. Une autre méta-analyse avec Azathioprine versus placebo (433 patients) a rapporté un taux de récurrence clinique à 1 an de 8%, et à 2 ans 13%, 2–24%, p=0.018, NNT=8).Selon le consensus ECCO, l’indication comme traitement prophylactique est justifiée chez tout patient opéré et à haut risque de récidive [109]. Les thiopurines (AZA) et 6MP ont montré une plus grande efficacité que le placébo dans la prévention de la RPO clinique, endoscopique ou chirurgicale. Toutefois, ce bénéfice reste modeste et les meilleurs résultats ont été obtenus avec une bithérapie AZA/Metronidazole montrant une diminution de 23% de la RPO endoscopique à 12 mois [272]. 1.5.- Corticoïdes Ils ne peuvent être donnés au long cours pour prévenir les RPO à cause de leurs effets secondaires. Malgré sa bonne tolérance, un travail concernant l’utilisation du Budésonide, à la dose de 3 à 6 mg/jour dans les 15 jours suivant la chirurgie pendant 1an, n’a pas fait sa preuve dans la diminution des récidives endoscopiques et cliniques [276] et donc n’est pas recommandé dans le traitement postopératoire de la MC.


67

1.6.- Anti-TNFα : Infliximab et Adalimumab

1.6.1.- Infliximab (IFX)

Est un anticorps monoclonal chimérique IgG1qui se fixe au facteur de nécrose tumorale alpha humain (humain tumor necrosis factor alpha ou TNF alpha) et provoque une réponse cytotoxique envers les cellules révélant le TNF alpha et donc est considéré comme un traitement immunomodulateur diminuant l’inflammation dans la MC. Ces biothérapies sont considérées comme les drogues les plus efficaces actuellement parmi tous les médicaments utilisés dans la prise en charge de la MC. Regueiro et al ont mené une étude randomisée, contrôlée contre placebo évaluant l’IFX à la dose de 5mg/kg et, administré dans les 4 semaines postopératoires. L’efficacité dans la prévention des RPO endoscopiques et cliniques était de 20%, supérieure à celle de la mesalazine (70% de rechute) et de l’AZA (50% de rechute) [146]. La cohorte était composée de 24 patients ayant reçu le schéma d’induction aux semaines 0,2, et 6 puis toutes les 8 semaines pendant une année. Le taux de récidive endoscopique (score ≥ i,2) à un an était significativement diminué, un seul patient (9,1%) sous IFX a récidivé avec un score i,3 contre11 patients dans le groupe placebo. La rémission clinique sous IFX était plus efficace avec taux de rémission à 1 an de 80% contre 54% dans le groupe placebo et pour la récidive clinique, aucun patient n’a récidivé à 1 an. La première étude faite par Sorrentino et al a remarqué une efficacité de ce traitement associé à de petites doses de Methotrexate dans la prévention de la RPO endoscopique et clinique chez les 7 malades inclus dans l’étude à 2 ans [277]. Par ailleurs une autre étude plus récente de Sorrentino, comportant 12 patients qui ont reçu pendant 2 ans de l’IFX, étaient en rémission endoscopique et clinique et chez lesquels ce dernier fut interrompu. Une récidive endoscopique était constatée chez10 patients au bout de 4 mois d’arrêt et après un retraitement reconduit, il y’avait restauration de l’intégrité muqueuse pendant 1an. Les conclusions retenues étaient la nécessité de prolonger les cures d’IFX en traitement d’entretien sur une longue période [278].

1.6.2.- Adalimumab (ADA)

Une étude pilote ouverte par Papamichael et al [279] a évalué son efficacité dans les

RPO chez 23 patients ayant subi une résection iléocæcale, à haut risques de RPO et

qui ont reçu l’ADA dans les 14 jours postopératoires ou à 6 mois d’intervention suite à

la découverte d’une récidive endoscopique. Parmi les 8 patients traités à ADA en

prévention d’une récidive, un seul a présenté une récidive endoscopique.


68

Les premiers résultats POCER confirment l’efficacité de l’ADA dans les RPO

endoscopiques et sa supériorité par rapport aux Thiopurines puisque 15 patients sur

16 (94%) étaient en rémission endoscopique à 6 mois dans le bras ADA, et 28 patients

sur 45 (62%) l’étaient à 6 mois dans le bras Thiopurines [280].

1.7.- Probiotiques Ceux sont des bactéries viables, qui une fois ingérées sont bénéfiques pour la santhumaine et pourraient influencer la réponse immunitaire locale. La metaanalyse incluant 3 études de Prantera et al, de Desreumaux et al, et de Marteau et al, contrôlées, publiées in extenso n’a pas démontré d’efficacité des probiotiques pour la prophylaxie des RPO endoscopique et clinique [281],[282],[283],[284],[285].


69

Fig 21 : Algorithme de prise en charge thérapeutique en fonction

de l’appréciation des risques de rechute.

Source : Buisson A. Dig liv dis 2012.sous presse


70

2.- Traitement « curatif » de la récidive postopératoire endoscopique Lors de l’évaluation endoscopique réalisée entre 6 et 12 mois après la chirurgie deux situations peuvent se présenter :

Le patient est toujours en rémission endoscopique avec un score de Rutgeerts ˂ i2 et dans ce cas, l’option thérapeutique choisie en post-opératoire sera maintenue. Le patient est en récidive endoscopique significative (≥ i,2), une stratégie de « step up » est souhaitable. Ce « step-up » comportera l’introduction de l’AZA si le patient recevait de la Mesalazine, l’introduction d’un anti-TNF si le patient recevait une

Thiopurine, une combothérapie avec une Thiopurine associée à un Anti TNFα, une optimisation de l'Anti-TNF ou un switch d’Anti-TNF en cas d'échec si le patient recevait déjà un traitement.

Fig 22 : Algorithme d’adaptation thérapeutique

en fonction de l’évaluation endoscopique postopératoire.


71

3.- Chirurgie de la récidive iléocolique et des formes étagées Les résections intestinales itératives de nécessité peuvent aboutir à un grêle court dont les conséquences dépendent de la longueur réséquée. La résection iléo-caecale est moins tolérée qu'une résection jéjunale en raison de la perte de la valvule de Bauhin. Les conséquences fonctionnelles sont une diarrhée par accélération du transit colique due à l'absorption insuffisante des sels biliaires par l'iléon, une malabsorption des graisses, principalement des triglycérides à chaînes longues (palliée en partie par la consommation de triglycérides à chaînes moyennes), une malabsorption de la vitamine B12 à corriger par des injections IM de vitamine B12, parfois une lithiase biliaire secondaire à la réduction du pool des sels biliaires ou une lithiase urinaire oxalique par excès d'acide oxalique, formé dans le grêle et arrivant au côlon. L’indication d’une réintervention n’est portée qu’en cas d’échec du traitement médical, et consiste en une résection de l’anastomose iléocolique et du grêle sus-anastomotique, en respectant les mêmes principes que lors de la chirurgie initiale (marges macroscopiques saines de 2 cm). Il est toujours important de mesurer le grêle restant à partir de l’angle de Treitz. En résumant, la RPO est fréquente et il existe des traitements efficaces pour sa prévention, essentiellement représentés par les Immunosuppresseurs et les Biothérapies

(Anti-TNFα). Les traitements préventifs efficaces sur la RPO sont par ordre de croissance : la Mesalazine (5ASA), l’Azathioprine, les Antibiotiques Imidazolés et les Anti-TNF, sans négliger la tolérance délicate des Imidazolés et de l’Azathioprine au long cours. L’évaluation endoscopique de l’efficacité du traitement est jugée sur la détermination du score de Rutgeerts 4 à 12 mois après l’intervention. L’indication d’une réintervention n’est posée qu’après échec d’un traitement médical. Le geste consiste en une résection de l’anastomose iléocolique et du grêle sus anastomotique [201].

http://www.snfge.org/lexique#Lithiase

http://www.snfge.org/lexique#Lithiase


72

CHAPITRE XIII : Les Recommandations ECCO 2014 sur la maladie de Crohn (European Evidence based Consensus on Surgery for Ulcerative Colitis) Trente-huit auteurs de 17 pays différents ont rédigé la mise à jour 2014 permettant un véritable consensus européen [287].

Les recommandations ECCO 2014 constituent l’état de l’art du diagnostic et de la prise en charge de la MC, vu d’Europe et qui doit être individualisée à chaque malade. Les recommandations ECCO sont une aide à la décision.

GT1 : Diagnostic et classification 1.1.- Imagerie : consécration de l’échographie L’imagerie en coupe (IRM et scanner) et l’échographie du grêle sont complémentaires de l’endoscopie et permettent la détection de l’inflammation, des sténoses et des fistules [NP 1] (NP : niveau de preuve)

L’IRM, le scanner et l’échographie du grêle sont fiables pour le diagnostic de sténose du grêle [NP2], de complication pénétrante [NP1] et peuvent aider à différencier les sténoses à prédominance inflammatoire et fibreuse [NP5]. 1.2.- Imagerie : les indications de l’entéroscopie, avec ou sans fil La vidéo capsule endoscopique (VCE) doit être réservée aux patients qui ont une suspicion élevée de MC malgré une iléo-coloscopie négative et des examens d’imagerie normaux (transit du grêle, scanner ou IRM) [NP2].

La VCE a une valeur prédictive négative élevée pour la MC du grêle [NP4].

L’entéroscopie conventionnelle peut être effectuée par des endoscopistes expérimentés si un diagnostic histologique est nécessaire [EL3] ou quand un traitement endoscopique est indiqué : dilatation de sténoses, récupération de capsules impactées et hémostase endoscopique [NP4]. 1.3.- Marqueurs fécaux d’inflammation intestinale : intérêt pour le suivi et les ajustements thérapeutiques

La CRP et les marqueurs fécaux d’inflammation intestinale comme la Calprotectine ou la lactoferine peuvent être utilisés pour guider le traitement, le suivi à court terme [NP2] et prédire la rechute clinique [NP2].

La Calprotectine fécale peut aider à différencier la MC du syndrome de l’intestin irritable [NP2].

GT2 : Traitement médical 2.1.- La présence d’une inflammation active, due à la MC, doit être confirmée avant d’initier ou de modifier le traitement médical 2.2.- MC localisée à l’iléocæcum, moyennement active

La MC localisée à l’iléocæcum moyennement active devrait être traitée par Budésonide [NP1] ou corticoïdes systémiques [NP1].


73

Une stratégie fondée sur les anti-TNFα peut être utilisée comme une alternative pour les patients, réfractaires ou intolérants aux corticoïdes [NP1].

Pour certains patients, qui ont des poussées peu fréquentes, il peut être approprié de reprendre les corticoïdes avec un immunosuppresseur [NP2]. 2.3.- MC localisée à l’iléocæcum, sévèrement active

Une MC localisée à l’iléocæcum, sévèrement active, devrait être traitée initialement par les corticoïdes systémiques [NP1].

Une stratégie fondée sur les anti-TNFα est appropriée chez ceux qui rechutent [NP1].

La chirurgie est une alternative raisonnable chez les malades réfractaires au traitement médical et devrait aussi être discutée [NP3].

Pour certains patients, qui ont des poussées peu fréquentes, il peut être approprié de reprendre les corticoïdes avec un immunosuppresseur [NP2]. 2.4.- MC étendue du grêle

Les malades atteints de MC étendue du grêle devraient être traités initialement

par les corticoïdes systémiques, mais l’introduction précoce des anti-TNFα devrait aussi être discutée [NP5].

Pour les malades qui ont une maladie sévère et qui rechutent, une stratégie fondée

sur les anti-TNFα est appropriée [NP5]. 2.5.- Patients avec des critères de mauvais pronostic

Les malades qui ont des critères cliniques suggérant un mauvais pronostic paraissent les meilleurs candidats à l’introduction précoce des immunosuppresseurs.

Les anti-TNFα devraient être initiés au début de la maladie chez les malades ayant une maladie très active et des critères de mauvais pronostic.

GT3 : Maintien de la rémission après traitement médical d’induction 3.1.- Pertinence de la cicatrisation muqueuse

L’inflammation muqueuse devrait être évaluée même si les symptômes sont contrôlés car la cicatrisation muqueuse est corrélée à une diminution des interventions chirurgicales et des hospitalisations [NP3].

3.2.- Perte de réponse et monitoring des anti-TNFα

La perte de réponse à un anti-TNFα devrait être prise en charge initialement par l’optimisation de la dose [NP3].

L’augmentation de la dose ou la diminution de l’interdose sont des stratégies équivalentes [NP 4].

Si l’optimisation de la dose est inefficace, le changement d’anti TNFα est recommandé [NP 2].

Si elle est disponible, la mesure des taux résiduels d’anti-TNFα et des anticorps anti-drogue (ADA) peuvent être utilisés pour guider la stratégie d’optimisation [NP4].


74

GT4 : Chirurgie 4.1. Chirurgie pour MC localisée du côlon

Si une chirurgie est nécessaire pour une MC localisée du côlon (moins du tiers du côlon atteint), alors une résection limitée au côlon malade est préférable.

Quand la MC atteint macroscopiquement deux segments distincts du côlon et que l’indication chirurgicale est portée, on peut discuter la réalisation de deux résections segmentaires [NP3].

Lorsqu’il y a plus de deux localisations, une colectomie subtotale est préférable [NP3].

La stricturoplastie du côlon n’est pas recommandée [NP3]. 4.2.- Anastomose iléo-anale dans la MC

Une anastomose iléo-anale peut être discutée chez des malades hautement sélectionnés et motivés atteints de MC du côlon, à condition que l’on ait la preuve de l’absence de MC du grêle et du périnée (ni passée ni actuelle).

Une prise en charge intensive, -combinée, gérée par des gastroentérologues spécialistes des MICI, est nécessaire pour le maintien d’un fonctionnement acceptable du réservoir iléal chez ces malades [NP4]. 4.3.- Diagnostic de la récidive postopératoire

L’ileocoloscopie est l’examen de référence pour le diagnostic de récidive postopératoire et permet de diagnostiquer la présence et la sévérité de la récidive morphologique et de prédire l’évolution clinique [NP2].

L’ileocoloscopie est recommandée dans la première année après la chirurgie, si le traitement médical peut être affecté par son résultat [NP2].

Des méthodes diagnostiques moins invasives telles que le dosage de la Calprotectine fécale, l’échographie du grêle, l’entéro IRM et la VCE sont des outils optionnels émergents pour identifier la récidive postopératoire. 4.4.- Prévention de la récidive post-opératoire

Un traitement préventif de la récidive après résection iléocolique est indiqué chez les patients ayant au moins un facteur de risque de récidive [NP2].

Le médicament de choix pour prévenir la récidive postopératoire est l’Azathioprine

ou la 6-mercaptopurine [NP2] ou les anti-TNFα [NP2].

La mesalazine à forte dose est une option chez les patients avec une résection iléale isolée [NP2].

Les antibiotiques de la classe des imidazoles se sont montrés efficaces après résection iléocolique mais sont moins bien tolérés [NP1].

Un traitement préventif à long terme est recommandé [NP2].


75

GT5 : Maladie de Crohn fistulisante 5.1.- Fistule anale symptomatique simple

Une fistule anale simple symptomatique doit être traitée.

La mise en place d’un séton, combinée avec un traitement antibiotique (metronidazole et/ou ciprofloxacine) est la stratégie de choix [NP3].

Les thiopurines et les anti-TNFα peuvent être utilisés en deuxième ligne chez les malades ayant une fistule simple, récidivante ou réfractaire aux antibiotiques [NP4]. 5.2.- Fistule anale complexe Chez les malades ayant une fistule anale complexe, l’Infliximab [NP1] ou l’Adalimumab [NP2] peuvent être utilisés en première ligne après drainage chirurgical efficace, si nécessaire.

Un traitement combiné par ciprofloxacine et anti-TNFα améliore le pronostic à court terme [NP1].

La combinaison d’anti-TNFα et de thiopurines peut être discutée afin de

potentialiser l’effet des anti-TNFα dans la MC fistulisante [NP5].

Les thiopurines [NP2], l’Infliximab [NP1], l’Adalimumab [NP2], le drainage par séton ou le traitement médical combinant drainage et traitement médical peut être utilisé en traitement d’entretien [NP3].

Les patients réfractaires au traitement médical devraient être discutés pour une iléostomie de dérivation et, en dernier ressort, une proctectomie [NP5].

GT6 : Manifestations extra-intestinales Prophylaxie de la thrombose veineuse

Un traitement prophylactique de la thrombose doit être discuté chez les malades hospitalisés ou non, ayant une MC sévère [NP4].

Le traitement de la thrombose veineuse chez les malades atteints de MICI doit être conforme aux recommandations établies [NP1].

III.- OBJECTIFS DE L’ETUDE

OBJECTIFS DE L’ETUDE

79

Les objectifs assignés à cette recherche sont :

Objectifs principaux :

Identifier les facteurs de risque des récidives postopératoires de la maladie de

Crohn.

Evaluer l’efficacité du traitement prophylactique postopératoire dans la survenue des

récidives postopératoires.

Connaitre les modalités de suivi des patients opérés de la maladie de Crohn.

Objectifs secondaires :

Décrire les profils épidémiologiques des patients ayant présenté des récidives

postopératoires dans la maladie de Crohn.

Connaitre l’apport des Anti-TNF alpha type Adalimumab (Humira*) dans la

prévention des récidives postopératoires de la maladie de Crohn.

V.- PATIENTS ET METHODES

PATIENTS ET METHODES

83

1.- Type d’étude

Il s’agit d’une cohorte à visée descriptive et analytique à la recherche des facteurs pronostiques dans la survenue des récidives postopératoires de la maladie de Crohn. La période d’étude s’est étalée de janvier 2007 à décembre 2014.

2.- Population d’étude

Nous avons colligé 89 patients, recrutés par le biais de la consultation de gastroentérologie et des services de chirurgie à savoir les urgences médicochirurgicales et les autres services de chirurgie viscérale du CHU d’Oran, des services de chirurgie de l’EHU, et du CHU de Tlemcen. Des patients de wilayas limitrophes font partie de notre population d’étude.

3.- Définition des cas

Le diagnostic de la maladie de Crohn est fréquemment histologique en retrouvant le granulome épithélioïde-giganto-cellulaire sur les résultats anatomo-pathologiques des biopsies de lésions iléales ou coliques, réalisées au décours d’une endoscopie ou en postopératoire sur une pièce de résection.

Le diagnostic peut être également posé sur un faisceau d’arguments cliniques, endoscopiques, et radiologiques. Les récidives endoscopiques asymptomatiques sont définies par la survenue de lésions endoscopiques sus anastomotiques ou récidives histologiques sans manifestations cliniques.

Les récidives cliniques ou récidives symptomatiques sont définies par la réapparition des symptômes digestifs liés à l’activité de la maladie, mise en évidence par des examens complémentaires (biologiques, endoscopiques ou radiologiques).

Les récidives chirurgicales sont les récidives nécessitant un nouveau geste de résection.

4.- Critères d’éligibilité

4.1.-Critères d’inclusion Tout patient porteur d’une maladie de Crohn opéré, âgé de 18 ans et plus au

moment de l’inclusion, ayant subi des résections greliques ou coliques et dont le diagnostic est retenu sur un examen anatomopathologique de la pièce opératoire, est inclus dans notre étude.

4.2.-Critères d’exclusion Les patients chez qui le diagnostic de maladie de Crohn n’est pas histologique

ou, posé uniquement sur pièce d’appendicectomie, les patients dont le protocole opératoire n’est pas disponible et, les patients non soumis au contrôle endoscopique, ont été exclus.


84

5.- Déroulement de l’étude

Ont été inclus dans notre étude, les patients colligés âgés de 18 à 65 ans, porteurs d’une maladie de Crohn grelique ou colique, ayant subi des résections iléales, iléocæcales, iléocoliques et des colectomies segmentaires ou totales, et recrutés au niveau de notre service de gastro-entérologie, du Centre Hospitalo-universitaire d’Oran, sur une période qui s’est étalée de janvier 2007 à décembre 2014.

6.- Critères d’évaluation

L’évaluation comprend un interrogatoire minutieux notamment à la recherche d’une notion de tabagisme actif postopératoire et une enquête clinique à la recherche de signes digestifs pouvant évoquer une récidive postopératoire telles qu’une diarrhée, des douleurs abdominales, une fièvre, une sensibilité abdominale au niveau de la FID en tentant d’écarter les autres diagnostics différentiels comme des troubles fonctionnels intestinaux, une pullulation microbienne, une malabsorption des sels biliaires et des douleurs abdominales secondaires aux brides des adhérences.

Le contrôle endoscopique sera envisagé, s’il n’a pas été réalisé, selon les recommandations ECCO au cours de la première année après la chirurgie de résection. Nous tenterons de respecter cette condition au maximum dés la réception du malade en consultation, mais celle-ci est parfois non respectée car nous sommes heurtés souvent à la réticence des patients à réaliser une endoscopie basse surtout s’ils sont a priori asymptomatiques ou si le patient est reçu après un délai postopératoire plus ou moins long.

Nous complétons notre examen par des explorations moins agressives, demandées systématiquement, comme une FNS, un bilan hépatique, une albuminémie, une CRP et d’autres seront demandées ultérieurement en fonction de la symptomatologie du patient comme un ASP en cas de syndromes subocclusifs, une échographie abdominopelvienne, un Enteroscanner en cas de suspicion d’une collection profonde, une EnteroIRM à la recherche de signes radiologiques en faveur d’une récidive radiologique et qui, pourrait pallier à l ileocoloscopie dans certains cas, surtout si le patient n’est pas coopératif lors de l’examen endoscopique et ou que celui-ci a été incomplet.

Des examens biologiques plus spécifiques sont demandés dans le cadre du bilan préthérapeutique, ou du bilan de surveillance des effets secondaires. Il s’agit essentiellement des bilans spécifiques à chaque classe thérapeutique type 5-ASA, immunosuppresseurs et biothérapies.

Ces différents examens biologiques et morphologiques sont recommandés, au cas par cas notamment chez les patients à haut risque de RPO comme ceux présentant un tabagisme postopératoire actif, des lésions anopérinéales, un profil pénétrant de la maladie, un antécédent de résection antérieure et/ou une résection intestinale étendue supérieure à 50 cm.


85

7.- Bilan préthérapeutique

Avant d’indiquer le traitement médical prophylactique des RPO, tout patient doit subir un bilan préthérapeutique rigoureux, particulièrement en cas d’indication des

immunosuppresseurs et ou des biothérapies type Anti TNFα.

Le bilan biologique standard comprend une FNS, une CRP, un bilan hépatique (TGO, TGP, gamma gt), rénal (urée, créatinine), une albumine et un bilan plus spécifique comme le bilan auto-immun : les AC antinucléaires, une électrophorèse des protéines, un examen cardiovasculaire.

Ces précautions sont à prendre avant l’instauration des traitements immunosuppresseurs et ou des anti-TNF afin d’éliminer une contre-indication absolue ou temporaire comme le cas du diagnostic d’une tuberculose latente, confirmée par une IDR à la tuberculine et ou un Quantiferon positifs, et qui justifie de recourir au traitement antituberculeux préemptif.

Un téléthorax est demandé afin d’éliminer les signes radiologiques évocateurs d’une tuberculose pulmonaire patente, qui doit être obligatoirement recherchée, pour éviter les conséquences néfastes de l’utilisation des traitements immunosuppresseurs et

ou des anti-TNFα dans ces situations à risque.

Une sérologie virale complète à la recherche de l’Ag HBs, complétée par la vaccination contre l’hépatite B ainsi que la vaccination antipneumococcique sont également recommandées.

Selon l’évolution clinique, le bilan sera complété par une échographie et ou une IRM abdomino-pelvienne.

8.- Stratégies thérapeutiques

Les patients porteurs d’une maladie de Crohn ayant subi une chirurgie de résection bénéficient d’une prise en charge thérapeutique selon la présence ou l’absence de facteurs de risque, au terme d’une évaluation clinico-biologique et morphologique et sont classés en patients à faible risque, à risque intermédiaire ou à haut risque de RPO selon la présence ou l’absence des facteurs pronostics décrits.

Les patients à faible risque de RPO sont traités aux 5-ASA (les acides aminosalicylés) représentés par la mesalazine sous forme de comprimés dosés à 500mg, donnés à une posologie supérieure ou égale à 2 g/jour. Son principe d’action est d’être rapidement absorbé dans le grêle et le colon.


86

Les patients à risque intermédiaire de RPO sont traités par les immunosuppresseurs type Azathioprine sous forme de comprimés dosés à 50 mg, donnés à la posologie de 2 à 2,5 mg/Kg/jour. Leur réponse clinique est souvent lente (en moyenne de 3 mois) et de ce fait ne sont pas considérés comme des traitements d’attaque. Ils sont utilisés en monothérapie ou en combothérapie avec l’anti-TNF pour renforcer l’efficacité de ce dernier, évitant ainsi les phénomènes d’iso-immunisation. Ceux sont les seuls immunosuppresseurs utilisés dans notre service.

Les patients à haut risque de RPO ou ne répondant pas aux thérapeutiques

précédentes ou deviennent intolérants sont traités par les Anti-TNF α type Adalimumab

représenté par Humira* sous forme de seringues pré remplies et dosées à 40 mg. C’est l’unique biothérapie actuellement disponible au CHU d’Oran. La posologie est de 80 mg en sous cutané à la semaine S0 en traitement d’induction, renouvelée tous les 15 jours à la dose de 40 mg en traitement d’entretien. La fréquence des injections peut être raccourcie en cas de mauvaise réponse clinique afin d’optimiser le traitement.

Toutefois ces stratégies thérapeutiques peuvent être modifiées chez un même patient au cours de l’évolution de sa maladie et selon la gravité de la situation.

9.- Surveillance thérapeutique

Elle est d’abord clinique en recherchant des effets secondaires (comme des réactions allergiques, une pancréatite) et ou une intolérance au médicament nécessitant une adaptation des doses ou parfois un arrêt définitif de la molécule. Il faut surtout rechercher une infection banale afin de différer le traitement qui sera poursuivi une fois l’infection guérie, ou au contraire si le patient développe une infection grave, mal jugulée par un traitement antibiotique, prévoir l’arrêt définitif du traitement.

Les syndromes infectieux peuvent survenir chez ces patients à cause de l’immunodépression acquise avec les immunosuppresseurs et les biothérapies.

La surveillance des patients sous 5ASA est régulée tous les 6 mois par le biais du bilan biologique, à la recherche d’une toxicité médicamenteuse : FNS, TGO, TGP, gamma gt, urée, créatinine et protéinurie des 24 heures. La surveillance biologique des patients sous Azathioprine est indiquée chaque semaine le premier mois puis tous les 15 jours le second mois puis une fois tous les 3 mois en cas d’absence d’anomalies biologiques. Au cours de la 1ere semaine, sont demandés une FNS à la recherche d’une leucopénie avec lymphopénie et ou une anémie, un bilan hépatique à la recherche d’une cytolyse et surtout le dosage de la lipasémie dans la crainte d’une pancréatite qui imposera l’arrêt définitif du médicament.


87

La surveillance biologique des biothérapies est axée sur la recherche d’anomalies hématologiques telles une anémie, une thrombopénie mais qui sont souvent tolérables, n’imposant pas l’arrêt du traitement.

10.- Recueil, saisie et enregistrement des données 10.1.- Recueil et saisie des données

Les données relatives aux caractéristiques des patients étaient recueillies à partir du dossier médico-chirurgical sur une fiche d’enquête (voir annexes) puis saisie sur des fiches uniformisées établies à partir d’un questionnaire comportant des informations sur les différents variables de l’étude et servant de support pour le suivi ultérieure. Ces variables étaient codées par des chiffres.

Toutes les caractéristiques démographiques concernant l’âge, le sexe, les antécédents chirurgicaux, le tabagisme persistant sont notées et complétées par les données médicales clinico-biologiques, endoscopiques, et radiologiques.

Les données opératoires sont notées à partir des compte rendus chirurgicaux, détaillés pour chaque malade avec le motif de la chirurgie, la notion de chirurgie antérieure, le type de résection réalisée, les modalités de rétablissement de la continuité (en un ou en deux temps), et la longueur du segment réséqué.

Tous ces renseignements sont recueillis à travers le dossier médico-chirurgical, réactualisé à chaque consultation selon les modalités du suivi de chaque patient et selon la stratégie thérapeutique préventive adoptée en informant aux patients les contraintes et les risques des traitements utlisés.

10.2.- Analyses statistiques et application des tests statistiques

L ̒analyse des données était réalisée avec le logiciel SPSS2O.

L’analyse descriptive des données est fondée sur la transformation des variables en utilisant à chaque fois des codes pour chaque modalité qualitative. Les résultats ont été exprimés en pourcentage pour les variables qualitatives et en moyenne ± erreur standard pour les variables quantitatives.

Pour la comparaison des variables qualitatives, nous avons utilisé le test du Chi

Deux χ², et dans des conditions plus spécifiques, nous avons utilisé le test exact

bilatéral de Fisher. Le test T de Student a été utilisé pour la comparaison des moyennes. Des tableaux croises 2×2 ont été établi et des Odds Ratio (OR) ont pu être calculés pour la mesure des risques. Les courbes de survie ont été réalisées grâce à la méthode Kaplan-Meier.

L’interprétation des résultats se fera pour un risque α à 5%.

Résultats et Interprétation

RESULTATS ET INTERPRETATION

91

1.- Caractéristiques générales de la population d’étude 1.1.- Répartition des patients selon le sexe

Tableau VIII : Répartition des patients selon le sexe

Dans une population de 89 patients, la répartition selon le sexe rapporte une prédominance masculine non significative avec une fréquence de 61,7% pour les hommes (n=55) et une fréquence de 38,3% pour les femmes (n=34). Le sex-ratio est de 1,61.

62%

38%

Fig 23 : Répartition des patients selon le sexe

Masculin

Féminin

Sexe Nbre %

Masculin 55 61,7

Féminin 34 38,3

Total 89 100,0


92

1.2. - Répartition des patients selon les tranches d’âge

Tableau IX : Répartition des patients selon les tranches d’âge décennaux

Tranches d’âge Nbre %

˂ 20 4 4,5

20- 29 23 25,8 30 -39 26 29,2 40 -49 22 24,7 50 -59 11 12,4 60 – 65 3 3,4

Total 89 100,0

La moyenne d’âge des patients inclus dans l’étude est de 36,8±3,2 ans avec des extrêmes d’âge de 18 et 65 ans. L’étude de la fréquence des patients ayant subi une chirurgie de résection dans les 2 sexes selon les tranches d’âge montre que la classe d’âge la plus touchée (classe modale) est celle des 30 -39 ans avec une fréquence de 29,2% (26 patients), suivie de la classe d’âge des 20-29 ans (25,8%). Le calcul des fréquences cumulées montre que plus de 59% de nos patients sont âgés de moins de 40 ans et que plus de 80% ont moins de 50 ans d’âge. La fréquence des patients opérés diminue avec l’âge à partir de 50 ans pour atteindre une fréquence de 3,4% chez les sujets âgés de plus de 60 ans.

4,5%

25,8%

29,2%

24,7%

12,4%

3,4%

≥18 20- 29 30 -39 40-49 50- 59 60-65

Age (ans)

Fig 24 : Répartition des patients selon les tranches d'age décennaux


93

1.3.- Répartition des patients selon la wilaya d’origine

La majorité des patients inclus dans l’étude sont originaires de la wilaya d’Oran, et représentent 83% des patients pris en charge. Le reste de l’effectif estimé à 17% provient des wilayas limitrophes. 1.4.- Répartition des patients selon les antécédents familiaux de la maladie de Crohn

Tableau X : Répartition des patients selon les antécédents familiaux de la maladie de Crohn

Antécédents familiaux Nbre (%)

Absents 77 86,4 Ascendants 1 1,1 Collatéraux 9 10,3 Ascendants et Collatéraux 2 2,2

Total 89 100,0

La répartition des patients qui ont des antécédents familiaux de maladie de Crohn montre une fréquence de 13,6% (12 patients) alors que la fréquence des patients qui n’ont pas d’antécédents familiaux est plus importante, estimée à 86,4% (77 patients).

83%

11%

4%1%

1%

Fig 25 : Répartition des patients selon la wilaya d'origine

ORAN

TLEMCEN

MOSTAGANEM

MASCARA

SBA


94

Nous notons chez 9 patients des antécédents collatéraux, 2 des collatéraux et ascendants tandis que 1 patient ainsi que son parent sont porteurs de la maladie de Crohn.

1.5.- Répartition des patients selon les circonstances de chirurgie

Tableau XI : Répartition des patients selon les circonstances de chirurgie

Circonstances de chirurgie Nbre %

MC connue 48 53,9 MC révélée par une complication chirurgicale 41 46,1

Total 89 100,0

Nous remarquons qu’il n’y a pas de différence notable concernant le moment de la chirurgie par rapport à l’évolution de la MC puisque la fréquence des complications chirurgicales au cours de l’évolution de la MC est de 54% (48 patients), est estimée à 46% (41 malades), proche de celle des patients chez qui, la chirurgie de la complication était d’emblée révélatrice de la MC, et dont le diagnostic est posé sur la pièce de résection.

14%

86%

Fig 26 : Répartition des patients selon les antécédents familiaux de maladie de Crohn

antécedents familiaux

pas d'antécedentsfamiliaux


95

1.6.- Répartition des patients selon le type de résection

Tableau XII : Répartition des patients selon le type de résection

Type de résection Nbre (%)

Iléale 16 18,0 Iléocaecale 37 41,6 Iléocolique 30 33,7 Colectomie segmentaire 2 2,2 Colectomie totale 3 3,4 Colectomie segmentaire et résection iléocaecale 1 1,1

Total 89 100,0

L’étude des divers types de résections intestinales réalisées dans notre série rapporte une grande majorité de résections iléo-caecales estimée à 41,6% (37 patients) suivie de prés des résections iléocoliques avec une fréquence de 33,7% (30 patients). Peu de patients ont été opérés pour une MC colique comme le montre la fréquence de 5,6% (5 patients), parmi lesquels 3 patients ont subi des colectomies totales, 2 des colectomies segmentaires et un patient a subi des résections : colique segmentaire et iléale.

54%

46%

Fig 27: Répartition des patients selon le mode révelateur de la chirurgie

MC connue

MC chirugicale


96

La localisation la plus fréquente de la MC, semble être iléocolique avec des taux de 94,4% contrairement à la localisation colique qui représente 5,6% toute localisation confondue.

1.7.- Répartition des patients selon le rétablissement de la continuité : directe

ou indirecte

Tableau XIII : Répartition des patients selon le rétablissement de continuité

Rétablissement de continuité Nbre %

Directe 66 74,2 En 2 temps 20 22,4 Stomie definitive 3 3,4

Total 89 100,0

Les patients opérés ont bénéficié dans la majorité des cas d’un rétablissement de

la continuité en un seul temps opératoire avec une fréquence élevée de 74,2%

(66 patients) contre 22,4% patients qui ont été rétablis secondairement (20

patients).

41,6%

33,7%

18%

3,4%

2,2%

1,1%

0 10 20 30 40 50

iléo-caecale

Iléocolique

iléale

Colectomie totale

Colectomie segmentaire

Colectomie segmentaire et résectioniléoceacale

FIg 28 : Répartition des patients selon le type de résection


97

Des stomies définitives ont été réalisées chez 3 patients.

2.- Répartition des patients selon les facteurs de risque reconnus de récidive postopératoire 2.1.- Répartition des patients selon le tabagisme actif postopératoire

Tableau XIV : Répartition patients selon le tabagisme actif postopératoire

Statut tabac postopératoire Nbre %

Fumeurs (tabagisme actif) 15 16,9 Non fumeurs 54 60,7 Ex-fumeurs 20 22,4

Total 89 100,0

La fréquence des patients n’ayant jamais fumé est retrouvée dans 60,7% (54 patients) alors que la fréquence de ceux qui n’ont pas cessé de fumer après chirurgie est de 16,9 % (15 patients) Les patients sevrés, ayant arrêté de fumer après l’intervention chirurgicale sont estimés à 22,4 % (20 patients).

Fumeurs17%

Non fumeurs61%

Sevrés22%

Fig 29 : Répartition des patients selon le satut tabac postopératoire


98

2.2.- Répartition des patients selon la présence des lésions anopérinéales et selon le sexe 2.2.1.- Répartition des patients selon la présence des lésions anopérinéales

Tableau XV : Répartition des patients selon la présence des lésions anopérinéales

Lésions anopérinéales Nbre %

Présentes 25 28 Absentes 64 72

Total 89 100

Les lésions anopérinéales chez les patients opérés sont retrouvées dans 28% des cas (25 patients) et sont absentes dans 72% des cas (64 patients).

28%

72%

Fig 30 : Répartition des patients selon les LAP

LAP Présentes

LAP Absentes


99

2.2.2.- Répartition des patients selon la présence des lésions anopérinéales et

selon le sexe

Tableau XVI : Répartition des patients selon le sexe et les LAP

Sexe/LAP Nbre %

Hommes 19 76 Femmes 6 24

Total 25 100

Les lésions anopérinéales réparties selon le sexe dans la population de MC

étudiée sont prédominantes chez 76% de patients de sexe masculin (19

patients) et seulement 24% de patients de sexe féminin (6 patientes) sont

porteuses des LAP au moment de la chirurgie.

2.3.- Répartition des patients selon les diagnostics per opératoires

Tableau XVII : Répartition des patients selon les diagnostics per opératoires

Motifs de chirurgie Nbre %

Abcès 1 1,1 Perforation 10 11,3 Perforation + Abcès 2 2,2 Perforation + Fistule 3 3,4 Fistules internes 6 6,7 Fistules internes + Abcès 8 9,0 Perforation + Sténose 3 3,4 Sténose 43 48,3 Sténose + Abcès 1 1,1 Sténose + Fistule 11 12,4 Résistance au traitement médical 1 1,1

Total 89 100,0

Au terme de ces résultats, nous remarquons un taux élevé de patients opérés pour une sténose intestinale qui semble être la complication chirurgicale la plus fréquemment rencontrée au cours de la MC.

Sa fréquence est estimée à 48% (43 patients), représentant environ la moitié de notre population, suivie par les perforations, fistules et abcès avec un taux de 34% (30 patients) mais nous retrouvons également plusieurs étiologies en association (sténose et fistules) chez un même patient et dans le même temps opératoire avec une fréquence de 17% (15 patients).

Un patient fut opéré à la suite d’une résistance au traitement médical (1%).


100

2.3.1. Répartition des patients selon les profils opératoires

Tableau XVIII : Répartition des patients selon les profils opératoires

Profil de la MC opérée Nbre %

Sténosant 43 48 Perforant (abcès, fistules, péritonite) 30 34 Sténosant + Perforant 15 17 Inflammatoire 1 1

Total 89 100,0

La fréquence du profil sténosant de la MC opérée chez notre population est de 48% (n=43) dépassant la fréquence du profil perforant ou fistulisant (qui inclus les abcès, les fistules internes et les péritonites) estimée à 34% (30 patients). Nous avons intégré un nouveau profil, présent chez les 15 malades opérés pour l’association des 2 profils (sténosant et pénétrant) de découverte per opératoire avec une fréquence de 17%. Un patient était opéré pour une MC réfractaire au traitement médical.

48,3%

12,4%

11,2%

9,0%

6,7%

3,4%

3,4%

2,2%

1,1%

1,1%

1,1%

Sténose

Sténose +fistule

perforation

fistules internes + abces

FIstules internes

perforation + sténose

perforation + fistule

perforation + abcès

sténose + abcès

abcés

resistance au TRT médical

Fig 31 : Répartition des patients selon les diagnostics per opératoires de la MC


101

2.4.- Répartition des patients selon l’étendue de la résection

Tableau XIX : Répartition des patients selon l’étendue de la résection

Etendue de la résection intestinale Nbre %

Etendue ˂ 50cm 83 93,3

Etendue ˃ 50cm + Résection colique 6 6,7

Total 89 100,0

La plupart de nos patients ont subi des résections économes avec une longueur d’intestin réséqué inférieure à 50 cm dans 93,3% des cas (83 patients). Une proportion minime de malades dont la fréquence est estimée à 6,7% (6 patients) a subi une exérèse étendue de plus de 50 cm, associée à des résections coliques au cours de la localisation colique de la MC.

48%

34%

17%

1%

Sténosant Perforant (abcès,fistules, péritonite)

Sténosant+perforant

Inflammatoire

Fig 32 : Répartition des patients selon les profils opératoires


102

2.5.- Répartition des patients selon l’antécédent de résection antérieure

Tableau XX : Répartition des patients selon l’antécédent de résection antérieure

Antécédent de résection antérieure Nbre %

Présence 14 15,7 Abence 75 84,3

Total 89 100,0

Le nombre de malades n’ayant pas d’antécédent de résection antérieure par rapport à la chirurgie index est estimé à 84% (75 patients) alors que celui des patients ayant déjà subi une chirurgie antérieure est de 14, soit une fréquence de 16% pouvant correspondre par rapport à la résection actuelle à une nouvelle récidive chirurgicale.

84%

16%

Fig 33: Répartition des patients selon l'antécédent de resection antérieure

Resection antérieure

Pas de resection antérieure


103

3.- Répartition des patients selon la classe médicamenteuse

Tableau XXI : Répartition de patients selon la classe médicamenteuse

Médicaments Nbre %

5ASA 49 55,1 AZATHIOPRINE 12 13,5 5ASA + AZATHIOPRINE 14 15,7 5ASA + AZATHIOPRINE + ADALIMUMAB 4 4,5 ADALIMUMAB + AZATHIOPRINE 10 11,2

Total 89 100,0

Les dérivés salicylés sont largement préscrits dans notre population d’étude à une

fréquence estimée à 55,1% (49 patients), suivi de l’association AZA et 5ASA à

une fréquence estimée à 15,7%(14patients) puis par ordre décroissant AZA

seule (13,5%), ADA +AZA (11,2%) et en dernier , la trithérapie :

ADA + AZA + 5ASA (4,5%).

55,1%

15,7%

13,5%

11,2%

4,5%

5ASA

5ASA + AZA

AZATHIOPRINE

ADA + AZA +

ADA+AZA+ 5ASA

Fig 34 : Répartition des patients selon la prise en charge médicale postopératoire


104

4.- Répartition des patients selon la surveillance postopératoire biologique et morphologique 4.-1.- Répartition des patients selon la valeur de la CRP

Tableau XXII : Répartition des patients selon les résultats de la CRP

CRP Nbre %

Positive 25 28,1 Négative 64 71,9

Total 89 100,0

La CRP était positive, supérieure à 5mg/l chez 25 patients représentant 28,1% de l’effectif de nos patients témoignant de l’activité inflammatoire et était négative dans 71,9% des cas (64 patients) évoquant une absence d’activité inflammatoire de la maladie.

4.2.- Répartition des patients selon les examens radiologiques

Tableau XXIII : Répartition des patients selon les examens radiologiques

Examen radiologique Nbre %

Echographie abdominopelvienne 17 19,1

EntéroScanner 18 20,2 EntéroIRM 1 1,1 Aucun examen 53 59,6

Total 89 100,0

28%72%

Fig 35 : Répartition des patients selon la valeur de la CRP

CRP positive

CRP Négative


105

Le nombre de patients soumis aux examens radiologiques est estimé à 40,4% (36 patients) alors que 59,6% (53 patients) de l’effectif n’a pas bénéficié de ces explorations qui étaient réalisées selon le contexte clinique de chaque patient. 4.3.- Répartition des patients selon les résultats de l’ileocoloscopie et du score endoscopique de Rutgeerts

Tableau XXIV : Répartition des patients selon les résultats de l’iléocoloscopie et du score endoscopique de Rutgeerts

Score de Rutgeerts Nbre %

Stade i,0 36 40 Stade i,1 22 25 Stade i,2 15 17 Stade i,3 7 8

Stade i,4 4 4 Non calculable 5 6

Total 89 100,0

D’après les résultats des contrôles endoscopiques effectués chez nos patients en post opératoire et en écartant ceux ayant subi des colectomies (5patients chez qui le score de Rutgeerts n’est pas valide), les patients présentant une RPO endoscopique sont ceux ayant subi des résections iléales, iléocæcales, et iléocoliques en incluant un patient chez qui fut réalisé une double résection colique segmentaire et iléale et dont le score de Rutgeerts est supérieur ou égal à i,2. Le score de Rutgeerts n’est pas applicable dans le groupe de patients chez qui des colectomies segmentaires furent réalisées, cependant ils ont bénéficié de coloscopie de contrôle sans retrouver de lésions endoscopiques (3patients). Dans le cas des colectomies totales, une iléoscopie était réalisée par la bouche de stomie et sans mettre en évidence de récidive endoscopique. La fréquence des patients scorés i, 0 et i, 1 et qui sont considérés comme des patients en rémission endoscopique est estimée à 65,3% (58 patients). La fréquence des patients scorés i, 2 ; i, 4 ; et i, 3 sont ceux qui présentent une RPO endoscopique sévère, et qui est estimée à 29,% (26 patients). Le nombre de patients en rémission endoscopique est de 63, soit une fréquence estimée à 71% toute localisation confondue.


106

5.- Répartition des patients selon les récidives postopératoires de la maladie de Crohn 5.1.- Répartition des patients selon les récidives cliniques

Tableau XXV : Répartition des patients selon la fréquence des récidives cliniques

Récidive Nbre %

Récidive clinique 24 27 Rémission clinique 54 61 Perdus de vue 11 12

Total 89 100

Ces résultats ont permis d’évaluer le taux de RPO cliniques estimé à 27% (24 patients) tandis que les patients qui sont en rémission clinique sont plus nombreux avec une fréquence de 61% (n= 54). Cependant 11 patients de l’étude ont été perdus de vue (12,%) après avoir été contrôlés endoscopiquement.

40%

25%

17%

8%

4%

6%

Stade i,0

Stade i,1

Stade i,2

Stade i,3

Stade i,4

Non calculable

fig 36 : Répartition des patients selon le score endoscopique de Rutgeerts


107

5.2.- Répartition des patients selon les récidives endoscopiques

Tableau XXVI : Répartition des patients selon les récidives endoscopiques

Récidive Nbre %

Récidive endoscopique 26 29 Rémission endoscopique 63 71

Total 89 100

Environ le 1/3 de notre population a présenté une RPO endoscopique, soit une fréquence de 29 % (26 patients) tandis que 71% des patients sont restés en rémission endoscopique (63 patients). Les récidives et les remissions endoscopiques concernent tous les patients ayant subi une chirurgie de résection colique et iléocolique.

RPO clinique Rémission clinique Perdus de vue

27%

61%

12%

Fig 37 : Répartition des patients selon les récidives cliniques


108

5.2.1.- Répartition des récidives endoscopiques selon le sexe

Tableau XXVII : Répartition des récidives endoscopiques selon le sexe

Sexe Masculin Féminin Total

Récidive endoscopique 34%(19) 20%(7) 29%(26) Rémission endoscopique 66%(36) 80%(27) 71%(63)

Total 54 34 89

Nous remarquons qu’il existe une prédominance masculine dans la survenue des RPO endoscopiques avec 34% de patients de sexe masculin ayant récidivé (19 patients) contre 20% de patients de sexe féminin qui ont présenté une RPO endoscopique (7patientes). La fréquence des remissions endoscopiques est estimée à 66% (36 patients) pour le sexe masculin et à 80% (27 patientes) pour le sexe féminin.

5.2.2.- Répartition des récidives endoscopiques selon les tranches d’âge

Tableau XXVIII : Répartition des récidives endoscopiques selon les tranches d’âge

Age à la récidive endoscopique Masculin Feminin Total

19- 29 42%(8) 29%(2) 10

30- 39 31%(6) 29%(2) 8

40- 59 27%(5) 42%(3) 8

Total 19 7 26

29%

71%

Fig 38: Répartition des patients selon les récidives endoscopiques

Récidive endoscopique

Rémission endoscopique


109

La tranche d’âge qui présent une grande fréquence de récidive endoscopique est celle comprise entre 19 et 29 ans, estimée à 42% pour le sexe masculin et 29% pour le sexe féminin. La moyenne d’âge des patients présentant une récidive postopératoire est de 32,9 ans.

5.3.- Répartition des patients selon les récidives chirurgicales

Tableau XXIX : Répartition des patients selon les récidives chirurgicales

Récidives chirurgicales Nbre %

Présentes 21 24 Absentes 57 64 Perdus de vue 11 12

Total 89 100

La fréquence des patients qui avaient présenté une RPO chirurgicale est moindre par rapport aux RPO endoscopiques at cliniques. Elle est estimée à 24% (21 patients). Le taux de rémission chirurgicale est de 64% (57 patients). Nous avons perdus de vue 11 patients, soit une fréquence estimée à 12%.

19- 29 ans 30 -39 ans 40- 59 ans

42%

31%27%29% 29%

42%

Fig 39 : Répartition des patients selon les tranches d'age et le sexe

masculin féminin


110

6.- Répartition des récidives postopératoires en fonction des facteurs de risque reconnus 6.1.- Répartition des récidives postopératoires selon le tabagisme actif postopératoire 6.1.1.- Répartition des récidives endoscopiques selon le tabagisme actif postopératoire

Tableau XXX : Répartition des récidives endoscopiques selon le tabagisme actif postopératoire

Statut tabac



Total

P

Fumeurs 60%(9) 40%(6) 15 Non fumeurs 22%(12) 78%(42) 54 0,026 Ex fumeurs 25%(5) 75%(15) 20

Total 26 63 89

La fréquence des patients fumeurs qui ont présenté une récidive endoscopique est estimée à 60% (9/15patients) et représente 35% de l’ensemble des récidives endoscopiques (9/26 cas) alors que le taux des patients qui sont en rémission endoscopique est à 40% (6/15 patients) et représente 9% de l’ensemble des rémissions endoscopiques (6/63 cas).

RPO CHIRURGICALE RPO CHIRURGICALEABSENTE

PERDUS DE VUE

24%

64%

12%

Fig 40 : Répartition des patients selon les récidives chirurgicales


111

La fréquence des récidives endoscopiques des patients n’ayant jamais fumé et ceux qui ont cessé de fumer après chirurgie est estimée à 22% (12/54 patients) et à 25% (5/20) respectivement, ce qui correspond à 46% (12/26 cas) et 19% (5/26 cas) de l’ensemble des récidives endoscopiques. La fréquence des rémissions endoscopiques observée chez les patients non fumeurs et les ex-fumeurs est estimée à 78% (42/54patients) et à 75% (15/20 patients) respectivement, ce qui représente respectivement 67% (42/63cas) et 24% (15/63 cas) de l’ensemble des rémissions endoscopiques.

6.1.2.- Répartition des récidives cliniques selon le tabagisme actif postopératoire

Tableau XXXI : Répartition des récidives cliniques selon le tabagisme actif postopératoire

Tabagisme postopératoire actif

Fumeurs Non fumeurs Ex fumeurs P

Récidive clinique 47%(7) 25%(14) 15% (3) Rémission clinique 40%(6) 61%(33) 75%(15) NS Perdus de vue 13%(2) 14%(7) 10%(2)

Total 100%(15) 100%(54) 100%(20)

La fréquence des récidives cliniques chez les patients fumeurs, les non fumeurs et les sevrés est estimée à 47%(7/15 patients), 25% (14/54 patients) et 15% (3/20 patients) respectivement. Ces taux représentent respectivement 29% (7/24), 58%(14/24) et13% (3/24) de l’ensemble des récidives clinique La fréquence des rémissions cliniques chez les patients fumeurs, les non fumeurs et les sevrés est estimée à 40%(6/15 patients), 61% (33/54 patients) et 75% (15/ 20 patients) respectivement. Ce taux représente respectivement 11% (6/54), 61%(33/54) et 28%(7/54) de l’ensemble des rémissions cliniques. Le taux des patients perdus de vue est de 12%.


112

6.1.3.- Répartition des récidives chirurgicales selon le tabagisme actif postopératoire

Tableau XXXII : Répartition des récidives chirurgicales selon le tabagisme actif postopératoire

Tabagisme Postopératoire actif

Fumeurs %

Non fumeurs %

Ex fumeurs %

P

Récidive chirurgicale 47%(7) 19%(10) 20%(4) Rémission chirurgicale 40%(6) 68%(37) 70%(14) NS Perdus de vue 13%(2) 13%(7) 10%(2)

Total 100%(15) 100%(54) 100%(20)

La fréquence des récidives chirurgicales chez les patients fumeurs, les non fumeurs et les sevrés est estimée à 47% (7/15patients) ,19% (10/54 patients) et 20% (4/20 patients) respectivement. Ce taux représente respectivement 33% (7/21), 48%(10/21) et 19%(4/21) de l’ensemble des récidives endoscopiques. La fréquence des rémissions chirurgicales chez les patients fumeurs, les non fumeurs et les sevrés est estimée à 40%(6 patients), 68% (37 patients) et 70% (14 patients) respectivement. Ce taux représente respectivement 11% (6/57) 65% (37/57) et 24%(14/57). Le nombre des patients perdus de vue est de 11patients, soit une fréquence estimée à 12%.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

REC ENDO REC CLIN REC CHIR REM END REM CLIN REM CHIR

Fig 41 : Répartition des récidives selon le tabagisme postopératoire

FUMEURS

NON FUMEURS

EX-FUMEURS


113

6.2.- Répartition des récidives postopératoires selon les lésions anopérinéales 6.2.1.- Répartition des récidives endoscopiques selon les lésions anopérinéales

Tableau XXXIII : Répartition des récidives endoscopiques selon les lésions anopérinéales




Total

P

Présentes 32% (8) 68% (17 25

NS Absentes 28% (18) 72% (46) 64

Total 26 63 89

Nous remarquons d’après les résultats du tableau, que le taux des patients porteurs des LAP ayant présente des RPO endoscopiques est de 31% (8/25), alors que le taux des patients sans LAP ayant récidivé est de 28% (18/64 patients), ce qui représente des taux respectifs de 31% (8/26) et 69% (18/26) de l’ensemble des récidives endoscopiques. La fréquence des remissions endoscopiques est respectivement de 68% et de 72%, ce qui représente respectivement 27% (17/63cas) et 73%(46/63cas) de la totalité des rémissions endoscopiques. 6.2.2.- Répartition des récidives chirurgicales selon les lésions anopérinéales

Tableau XXXIV : Répartition des récidives chirurgicales selon les lésions anopérinéales


Récidive chirurgicale

Rémission chirurgicale

Perdus de vue P

Présentes 24% (6) 56% (14) 20% (5)

NS Absentes 23%(15) 67% (43) 10% (6)

Total 24% (21) 64% (57) 12% (11)

La fréquence des RPO chirurgicales chez les patients avec LAP est estimée à 24% (6 /25) et sans LAP, elle est estimée à 23%(15/64). Les taux correspondants à l’ensemble des RPO chirurgicales sont respectivement de 28%(6/21) et 72%(15/21). La fréquence des rémissions chirurgicales des patients avec LAP est estimée à 56% (14 /64) et sans LAP, elle est estimée à 67%(43/64). Les taux correspondants à l’ensemble des rémissions chirurgicales sont respectivement de 25%(14/57) et 75%(43/57).


114

6.3 : Répartition des récidives postopératoires selon les diagnostics per opératoires 6.3.1. Répartition des récidives endoscopiques selon les diagnostics per opératoires

Tableau XXXV : Répartition des récidives endoscopiques selon les diagnostics per opératoires

Profil chirurgical peropératoire


Remission endoscopique

P

Perforant (n=30) 30% (9) 70% (21)

NS Sténosant (n=43) 23% (10) 77% (33)

Les 2 profils (n=15) 47%(7) 53% (8)

Inflammatoire (n=1) 0% (0) 100% (1)

Total (N=89) (29%)26 63(71%)

Les patients opérés pour une sténose (43 patients) ont récidivé avec une fréquence estimée à 23% (10/43 cas) et représentent un taux de récidives endoscopiques de 39% (10/26 cas) de l’ensemble des récidives postopératoires endoscopiques. Les patients opérés pour une pathologie perforante (30 patients) ont récidivé avec une fréquence estimée à 30% (9/30 patients) et représentent un taux de récidives endoscopiques de 35% de l’ensemble des récidives postopératoires endoscopiques (9/26 cas). Les patients opérés pour des lésions simultanées sténosantes et perforantes (15 patients) ont récidivé avec une fréquence estimée à 47% (7/15 patients) et représentent un taux de récidives endoscopiques de 27% de l’ensemble des récidives postopératoires endoscopiques (7/26 cas). Au terme de ces résultats, nous remarquons que les patients opérés simultanément pour des lésions perforantes et sténosantes ont présenté le taux le plus élevé des récidives endoscopiques soit de 47% des cas.


115

6.3.2.- Répartition des récidives cliniques selon les diagnostics per opératoires

Tableau XXXVI : Répartition des récidives cliniques selon les diagnostics per opératoires

Profil chirurgical peropératoire

Récidive clinique

Rémission clinique

Perdus de vue

P

Perforant (n=30) 17%(5) 67%(20) 17%(5) NS

Sténosant (n=43) 26%(11) 63%(27) 12%(5)

Les 2 profils (n=15) 53%(8) 40%(6) 7%(1)

Inflammatoire (n=1) 0% 100%(1) 0%

Total 24 54 11

La fréquence des patients opérés pour des lésions sténosantes ayant présenté une récidive clinique, est estimée à 26% (11/43 patients) et représentent un taux de 46% de l’ensemble des récidives postopératoires cliniques (11/24 cas). La fréquence des patients opérés pour des lésions perforantes ayant présenté une récidive clinique, est estimée à 17% (5/30 patients) et représentent un taux de 21% (5/24 cas) de l’ensemble des récidives postopératoires cliniques. La fréquence des patients opérés simultanément pour des lésions sténosantes et pénétrantes ayant présenté une récidive clinique, est estimée à 53% (8/15 patients) et représentent un taux de 33% (8/24 cas) de l’ensemble des récidives postopératoires cliniques. Le profil des patients qui a donné un taux de récidives cliniques élevé est le profil qui associe les lésions perforantes et sténosantes (53% des cas).

6.3.3.- Répartition des récidives chirurgicales selon les diagnostics per opératoires

Tableau XXXVII : Répartition des récidives chirurgicales selon les diagnostics per opératoires

Profil chirurgical peropéatoire



Perdus de vue

P

Perforant (n=30) 17%(5) 67%(20) 17%(5)

NS Sténosant (n=43) 26%(11) 63%(27) 12%(5)

Les 2 profils (n=15) 33%(5) 60%(9) 7%(1)

Inflammatoire (n=1) 0% (0) 100%(1) 0%(0)

Total 21 57 12%11


116

La fréquence des récidives chirurgicales au cours du profil perforant chez nos patients est estimée à 17% (5 patients) et qui représente 24% de l’ensemble des récidives chirurgicales. La fréquence des récidives chirurgicales au cours des lésions sténosantes chez nos patients est estimée à 26% (11 patients) et qui représente 52% de l’ensemble des récidives chirurgicales. La fréquence des récidives chirurgicales au cours du profil perforant associé au profil sténosant chez nos patients est estimée à 33% (5 patients) et qui représente 24% de l’ensemble des récidives chirurgicales. Les patients opérés simultanément pour les profils perforant et sténosant ont présenté le taux le plus élevé des récidives chirurgicales de la maladie de Crohn au taux de 33%. 6.3.3.1- Répartition des récidives chirurgicales selon leurs modes de survenue

Tableau XXXVIII Répartition des récidives chirurgicales selon leurs modes de survenue

Complications Perforant Sténosant Perforant/Sténosant P

Abcès (n=6) 40% (2) 36% ( 4) 0% (0) NS Perforation (n=5) 20% (1) 18% (2) 40% (2)

Sténose (n=8) 40% ( 2) 36% (4) 40% (2)

Perforation et sténose (n=2) 0% ( 0) 9% (1) 20% (1)

Total (N=21) 5 11 5

Les patients à profil sténosant (11patients) ont récidivé selon un mode sténosant dans 4 cas et perforant dans 6 cas avec des fréquences estimées à 36% et 55% respectivement. Les patients à profil pénétrant ont récidivé selon le mode initial de la première chirurgie dans 3 cas (60%) et selon le mode sténosant dans 2 cas (40%). Les patients à double profil ont récidivé à fréquence égale (40%) sur un mode perforant et sténosant.


117

6.4.- Répartition des récidives endoscopiques selon l’étendue de la résection

intestinale

Tableau XXXIX : Répartition des récidives endoscopiques selon l’étendue de la résection

intestinale

L’effectif des patients dont la résection intestinale ne dépasse pas les 50cm représente la grande majorité avec fréquence estimée à 93% (83/89 patients) et un taux de récidives endoscopiques de 30% (25/83 patients). L’effectif des patients qui ont subi des résections étendues, dépassant 50 cm est nettement diminué avec une fréquence estimée à 7%(6 patients). Le taux de récidives endoscopiques est de 17% (1patient). 6.5.- Répartition des récidives postopératoires selon la notion de résections intestinales antérieures 6.5.1.-Répartition des récidives endoscopiques selon la notion de résection antérieure.

Tableau XL : Répartition des récidives endoscopiques selon les résections intestinales antérieures

Notion de résection antérieure



P

Présente (n=14) 43%(6) 57% (8)

NS Absente (n=75) 27% (20) 73% (55)

Total (N=89) 26 63

Les patients qui n’ont pas d’antécédent de résection antérieure ont récidivé à un

taux de 27% (20 patients) représente 77% (20/26) de l’ensemble des récidives

endoscopiques tandis que ceux qui ont une notion de chirurgie de résection

intestinale antérieure ont récidivé à un taux de 43% (6 patients) représentant

23% (6/26 cas) de l’ensemble des récidives endoscopiques.

Longueur réséquée > 50cm

Longueur réséquée

˂ 50cm

P

Récidive endoscopique 17% (1) 30% (25)

NS Rémission endoscopique 83% (5) 70% (58)

Total 7% (6) 93% (83)


118

6.5.2.- Répartition des récidives chirurgicales selon la notion de résection antérieure

Tableau XLI : Répartition des récidives chirurgicales selon les résections antérieures

Notion de résection antérieure



Perdus de vue

P

Présente (n=14) 36%(5) 64%(9) 0%(0)

NS Absente (n=75) 22%(16) 64%(48) 14%(11)

Total (N=89) 21 57 11

Le taux des patients ayant subi des résections antérieures lors des récidives chirurgicales est de 36% (5/14 patients) et représente 24% de l’ensemble des récidives endoscopiques (5/21cas) alors que ceux qui n’ont aucun antécédent de résection intestinale ont récidivé à une fréquence estimée à 22% (16/75 patients) représentant 76% de l’ensemble des récidives chirurgicales (16/21cas). La fréquence des patients en rémission chirurgicale est de 64% pour les 2 groupes de patients représentant respectivement 16% (9/57) et 84% (48/57) de l’ensemble des rémissions chirurgicales.

7.- Répartition des récidives postopératoires en fonction de facteurs de risque non établis 7.1.- Répartition des récidives postopératoires selon le sexe 7.1.1.- Répartition des récidives endoscopiques selon le sexe

Tableau XLII : Répartition des récidives endoscopiques selon le sexe

Sexe Récidive endoscopique Remission endoscopique P

Masculin n=55) 34% (19) 66% (36)

0,007 Féminin (n=34) 20% (7) 80% (27)

Total (N=89) 26 63

La fréquence de survenue des récidives endoscopiques est estimée à 29%. Le taux des patients de sexe masculin qui ont présenté une récidive endoscopique est de 34% (19/55 patients) représentant un taux de 73%(19/26 cas) de l’ensemble des récidives postopératoires endoscopiques.


119

Le taux des patients de sexe féminin qui ont présenté une récidive endoscopique est de 21% (7/34 patientes) représentant un taux de 27% (7/26 cas) de l’ensemble des récidives postopératoires endoscopiques. Nous remarquons au terme de ces résultats que les patients de sexe masculin récidivent plus fréquemment que les patients de sexe féminin. 7.1.2.- Répartition des récidives chirurgicales selon le sexe

Tableau XLIII : Répartition des récidives chirurgicales selon le sexe

Sexe Récidive chirurgicale Remission chirurgicale Perdus de vue P

Masculin 29% (16) 58% (32) 7 13%

0,0001 Féminin 15% (5) 73% (25) 412%

Total 21 57 11

La fréquence de survenue des récidives chirurgicales est estimée à 24%. Le taux des patients de sexe masculin qui ont présenté une récidive chirurgicale est de 29% (16/55 patients) représentant un taux de 76%(16/21 cas) de l’ensemble des récidives postopératoires chirurgicales. Le taux des patients de sexe féminin qui ont présenté une récidive chirurgicale est de 15% (5/34 patientes) représentant un taux de 24% (5/21 cas) de l’ensemble des récidives postopératoires chirurgicales. Les patients de sexe masculin présentent un taux plus important des récidives postopératoires chirurgicales que celui des patients du sexe féminin. 7.2.- Répartition des récidives postopératoires endoscopiques selon le rétablissement de continuité.

Tableau XLIV: Répartition des récidives endoscopiques selon le rétablissement de continuité

Rétablissement de continuité



P

1 seul temps 30% (20) 70% (46) NS 2 temps 25% (5) 75% (15)

Stomie 33%(1) 67%(2)

Total 26 63


120

La fréquence de survenue des récidives postopératoires endoscopiques après rétablissement direct de la continuité est estimée à 30% (20patients). La fréquence de survenue des récidives postopératoires endoscopiques après rétablissement de la continuité en 2 temps est estimée à 25% (5patients). Un patient porteur d’une stomie a fait une récidive endoscopique. 7.3.- Répartition des récidives endoscopiques selon les antécédents familiaux de maladie de Crohn

Tableau XLV : Répartition des récidives endoscopiques selon les ATCD familiaux de MC

Antécédents familiaux


Remission endoscopique

P

Presents (n= 12) 5 (42%) 7 (58%)

NS Absents (n=77) 21 (27%) 56 (73%)

Total (N=89) 26 63

La fréquence des récidives postopératoires endoscopiques chez les patients aux antécédents de MC familiale est estimée à 42% (5patients) représentant 19% de l’ensemble des récidives endoscopiques. Le taux des patients chez qui la notion de maladie de Crohn familiale n’existe pas ont présenté une récidive endoscopique de 27% (21 patients), représentant un taux de 81%(21/26 cas) de l’ensemble des récidives postopératoires endoscopiques. 7.4.- Répartition des récidives postopératoires selon les types de résection 7.4.1 : Répartition des récidives endoscopiques selon les types de résection

Tableau XLVI : Répartition des récidives endoscopiques selon les types de résection

Type de resection



P

Iléale (n=16) 31% (5) 69% (11)

NS

Iléocæcale (n=37) 24% (9) 76% (28)

Iléocolique (n=30) 37%(11) 63% (19)

Colectomie segmentaire (n=2) 0%(0) 100%(2)

Colectomie totale (n=3) 0%(0) 100%(3)

Iléale et colectomie seg (n=1) 100%(1) 0%(0)

Total (N=89) 26 63


121

La fréquence des récidives endoscopiques après résection iléale est estimée à 31% (5/16 patients), ce qui représente 19% de l’ensemble des récidives endoscopiques (5/26 cas). La fréquence des récidives endoscopiques après résection iléocæcale est estimée à 24% (9/37 patients), ce qui représente 35% de l’ensemble des récidives endoscopiques (9/26 cas). La fréquence des récidives endoscopiques après résection iléocolique est estimée à 37% (11/30 patients), ce qui représente 42% de l’ensemble des récidives endoscopiques (11/26 cas). La fréquence des récidives endoscopiques après résection colique est nulle (0/5 patients), et le patient ayant subi une colectomie avec résection iléale a récidivé, ce qui représente 4% de l’ensemble des récidives endoscopiques (1/26 cas). Nous remarquons que les patients porteurs d’une résection iléocolique font plus de récidives endoscopiques que les autres types de résection mais de manière non significative.

7.4 .2. - Répartition des récidives chirurgicales selon le type de résection

Tableau XLVII : Répartition des récidives chirurgicales selon le type de résection

Type de resection

Recidive chirurgicale


Perdus de vue

P

Iléale (n=16) 25%(4) 50%(8) 25%(4)

0,013

Iléocæcale (n=37) 8%(3) 82%(30) 10%(4) Iléocolique (n=30) 43%(13) 47%(14) 10%(3)

Colectomie segmentaire (n=2) 0%(0) 100%(2) 0%(0)

Colectomie totale (n=3) 0%(0) 100%(3) 0%(0)

Iléale et colectomie segmentaire (n=1) 100%(1) 0%(0) 0%(0)

Total (N=89) 21 57 11

La fréquence des récidives chirurgicales après résection iléale est estimée à 25% (4/16 patients), ce qui représente 19% de l’ensemble des récidives chirurgicales (4/21 cas). La fréquence des récidives chirurgicales après résection iléocæcale est estimée à 8% (3/37 patients), ce qui représente 14% de l’ensemble des récidives chirurgicales (3/21 cas). La fréquence des récidives chirurgicales après résection iléocolique est estimée à 37% (13/30 patients), ce qui représente 62% de l’ensemble des récidives chirurgicales (13/21 cas).


122

La fréquence des récidives chirurgicales après résections coliques est nulle (0/5 patients), et le patient ayant subi une colectomie avec résection iléale a récidivé, ce qui représente 5% de l’ensemble des récidives chirurgicales (1/21 cas). Nous remarquons que les patients porteurs d’une résection iléocolique font plus de récidives chirurgicales que les autres types de résection de manière significative (p=0,013). Le taux des rémissions chirurgicales est important dans les résections iléocæcales (82%) mais sans significativité.

7.5.- Répartition des récidives selon les circonstances de chirurgie 7.5.1.- Répartition des récidives endoscopiques selon les circonstances de chirurgie

Tableau XLVIII : Répartition des récidives endoscopiques selon les circonstances de chirurgie

Circonstances de chirurgie Récidive endoscopique Rémission endoscopique P

Maladie connue (n=48) 35% (17) 65% (31)

NS Mal. révélée par la chirurgie (n=41) 22% (9) 78% (32)

Total (N=89) 26 63

Nous constatons que la fréquence des patients dont le diagnostic de maladie de Crohn était connu et qui ont présenté une récidive endoscopique est estimée à 35% (17/48 patients) et représente 65% de l’ensemble des récidives endoscopiques (17/26). Le taux des patients qui étaient opérés en urgence et qui ont présenté une récidive postopératoire endoscopique est de 22% (9/41) et représentent 35% de l’ensemble des récidives endoscopiques (9/26).

7.5.2.- Répartition des récidives chirurgicales selon les circonstances de chirurgie

Tableau XLIX : Répartition des récidives chirurgicales selon les circonstances de chirurgie

Circonstances de chirurgie Récidive chirurgicale Rémission chirurgicale Perdus de vue P

Maladie connue (n=48) 32% (15) 58% (28) 10%(5)

NS Mal. révélée par la chirurgie (n=41) 15%(6) 71% (29) 15%(6)

Total (N=89) 21 57 11


123

Nous constatons que la fréquence des patients dont le diagnostic de maladie de Crohn était connu et qui ont présenté une récidive chirurgicale est estimée à 32% (15/48 patients) et représente 40% de l’ensemble des récidives globales (15/37). Le taux des patients qui étaient opérés en urgence et qui ont présenté une récidive postopératoire globale est de 15% (6/41) et représentent 16% de l’ensemble des récidives globales (6/37). Le taux de récidives globales est nettement supérieur dans le groupe de patients qui ont été opérés au décours d’une maladie évolutive que lors d’une complication chirurgicale révélatrice de la maladie. 7.6.- Répartition des récidives selon la valeur de la CRP 7.6.1.- Répartition des récidives endoscopiques selon la valeur de la CRP

Tableau L : Répartition des récidives endoscopiques selon la valeur de la CRP

Valeur de la CRP Récidive endoscopique Rémission endoscopique P

CRP positive (n=25) 68% (17) 32%(8) 0,0001

CRP negative (n=64) 14% (9) 86% (55)

Total (N=89) 26 63

La fréquence des récidives endoscopiques chez les patients avec une CRP positive est estimée à 68% (17/25 patients) de manière significative, correspondant à 65% (17/26 cas) de l’ensemble des récidives endoscopiques tandis qu’en cas de CRP négative, la fréquence des patients avec une récidive endoscopique est estimée à 14% (9/64 patients) représentant 35% (9/26 cas) de l’ensemble des récidives cliniques. 7.6.2.- Répartition des récidives cliniques selon la valeur de la CRP

Tableau LI : Répartition des récidives cliniques selon la valeur de la CRP

Valeur de la CRP Récidive clinique Rémission Clinique Perdus de vue P

CRP positive (n=25) 64% 16 28% 7 8% 2

0,0001 CRP negative (n=64) 13% 8 73% 47 14% 9

Total (N=89) 24 54 11


124

La fréquence des récidives cliniques chez les patients avec une CRP positive est estimée à 64% (16/25 patients) de manière significative, correspondant à 67%(16/24 cas) de l’ensemble des récidives cliniques tandis qu’en cas de CRP négative, la fréquence des patients avec une récidive clinique est estimée à 13% (8/64) représentant 33% de l’ensemble des récidives cliniques (8/24 cas). La fréquence des patients perdus de vue au cours de l étude est de 20% 7.6.3.- Répartition des récidives chirurgicales selon la valeur de la CRP

Tableau LII : Répartition des récidives chirurgicales selon la valeur de la CRP

Valeur de la CRP Récidive chirurgicale Rémission chirurgicale Perdus de vue P

CRP positive (n=25) 52% (13) 40%(10) 8% (2)

0,0001 CRP negative (n=64) 13%(8) 73%(47) 14%(9)

Total (N=89) 21 57 11

La fréquence des récidives chirurgicales chez les patients avec une CRP positive est estimée à 52% (13/25 patients) de manière significative, correspondant à 62%(13/21 cas) de l’ensemble des récidives chirurgicales alors qu’en cas de CRP négative, la fréquence des patients avec une récidive chirurgicale est estimée à 13% (8/64) représentant 38% de l’ensemble des récidives chirurgicales (8/21 cas). La fréquence des patients perdus de vue au cours de l étude est de 20%. 7.7.- Corrélation des récidives endoscopiques aux récidives cliniques

Tableau LIII : Corrélation des récidives endoscopiques aux récidives cliniques

Récidive endoscopique Rémission endoscopique P

Récidive clinique 75% (18) 25% (6)

0,0001 Rémission clinique 15% (8) 85% (46)

Total 26 52

La fréquence des RPO cliniques associées aux RPO endoscopiques est de 75% (18/24 cas) correspondant à 69% de l’ensemble des récidives endoscopiques (18/26 cas) La fréquence des rémissions endoscopiques associées aux remissions cliniques est de 85% (46/54 cas) correspondant à 88% de l’ensemble des rémissions endoscopiques (46/52 cas)


125

Cette association est retrouvée de manière significative (p=0,0001) et prouve que les récidives endoscopiques et cliniques sont étroitement liées entre elles. 7.8.- Corrélation des récidives endoscopiques aux récidives chirurgicales

Tableau LIV : Corrélation des récidives endoscopiques aux récidives chirurgicales

Récidive endoscopique Rémission endoscopique P

Récidive chirurgicale 76% (16) 24% (5)

0,0001 Rémission chirurgicale 17% (10) 83% (47)

Total 26 52

La fréquence des RPO chirurgicales associées aux RPO endoscopiques est de 76% (16/21 cas) correspondant à 62% de l’ensemble des récidives endoscopiques (16/26 cas) La fréquence des rémissions endoscopiques associées aux remissions chirurgicales est de 83% (47/57 cas) correspondant à 90% de l’ensemble des rémissions endoscopiques (47/52 cas) Les patients perdus de vue sont au nombre de 11. Cette association est retrouvée de manière significative (p=0,0001) et prouve que les récidives endoscopiques et cliniques sont étroitement liées entre elles. 8.- Répartition des récidives en fonction du traitement préventif postopératoire 8.1.- Répartition des récidives cliniques en fonction du traitement post opératoire Tableau LV : Répartition des récidives cliniques en fonction du traitement post opératoire

Traitements postopératoire Récidive clinique Remission clinique P

5ASA (n=44) 32% (14) 68%( 30)

NS AZA + ADA (n=10) 0%( 0) 100%( 10)

AZA +ADA + 5ASA (n=4) 50% (2) 50% (2)

AZA (n=8) 25% (2) 75% (6)

AZA + 5ASA (n=12) 50% (6) 50% (6)

Total (N=78) 24 54

La fréquence des patients traités aux dérivés salicylés (5ASA) ont récidivé dans 32% des cas (14/44 patients) et représentent 58% de l’ensemble des récidives cliniques postopératoires (14/24 cas) tandis que la fréquence des patients en rémission sous 5ASA est estimée à 68% (30/44 patients) et représente 56% de l’ensemble des remissions cliniques (30/54 cas).


126

La fréquence des patients traités à l’AZA ont récidivé dans 25% des cas (2/8 patients) et représentent 8% de l’ensemble des récidives cliniques postopératoires (2/24 cas) tandis que la fréquence des patients en rémission sous AZA est estimée à 75% (6/8 patients) et représente 11% de l’ensemble des remissions cliniques (6/54 cas). La fréquence des patients traités par l’association 5ASA et AZA ont récidivé dans 50% des cas (6/12 patients) et représentent 25% de l’ensemble des récidives cliniques postopératoires (6/24 cas) tandis que la fréquence des patients en rémission sous 5ASA et AZA, elle est estimée à 50% (6/12 patients) et représente 11% de l’ensemble des remissions cliniques (6/54 cas). La fréquence des patients ayant bénéficié d’une trithérapie associant ADA, AZA, et 5ASA ont récidivé dans 50% des cas (2/4 patients) et représentent 8% de l’ensemble des récidives cliniques postopératoires (2/24 cas) tandis que la fréquence des patients en rémission sous trithérapie est estimée à 50% (2/4 patients) et représente 4% de l’ensemble des remissions cliniques (2/54 cas). La fréquence des patients traités par combothérapie (AZA et ADA) n’ont pas présenté de récidive cliniques (0/10 patients) et donc le taux de rémission clinique était de100% (10/10 cas), ce qui représente 18% de l’ensemble des remissions cliniques (10/54 cas). Le nombre des patients perdus de vue est de 11. 8.2.-Répartition des récidives endoscopiques selon le traitement post opératoire Tableau LVI : Répartition des récidives endoscopiques selon le traitement post opératoire

Traitements postopératoire Récidive endoscopique Rémission endoscopique P

5ASA (n= 49) 28% (14) 72% (35)

NS AZA + ADA (n=10) 20% (2) 80% (8)

ADA+AZA + 5ASA (n=4) 75%( 3) 25%( 1)

AZA (n=26) 27% (7) 73% (19)

Total (N=89) 26 63

Les patients traités aux dérivés salicylés (5ASA) ont récidivé dans 28% des cas (14/49 patients) et représentent 54% de l’ensemble des récidives endoscopiques postopératoires (14/26 cas) tandis que la fréquence des patients en rémission sous 5ASA est estimée à 72% (35/49patients) et représente 55% de l’ensemble des remissions endoscopiques (35/63 cas).


127

La fréquence des patients traités par combothérapie (AZA et ADA) ayant présenté des récidives endoscopiques est estimée à 20% (2/10 patients) et représente 8% de l ensemble des récidives endoscopiques (2/26 cas) et le taux de rémission endoscopique dans ce groupe était de 80% (8/10 cas), ce qui représente 13% de l’ensemble des remissions endoscopiques (8/63 cas). La fréquence des patients ayant bénéficié d’une trithérapie associant ADA, AZA, et 5ASA et qui ont récidivé est estimée à 75% des cas (3/4 patients) et représentent 11% de l’ensemble des récidives endoscopiques postopératoires (3/26 cas) tandis que la fréquence des patients en rémission sous trithérapie, elle est estimée à 25% (1/4 patients) et représente 2% de l’ensemble des remissions endoscopiques (1/63 cas). Les patients traités à l’AZA ont récidivé dans 27% des cas (7/26 patients) et représentent 27% de l’ensemble des récidives endoscopiques postopératoires (7/26 cas) tandis que la fréquence des patients en rémission sous AZA est estimée à 73% (19/26 patients) et représente 30% de l’ensemble des remissions endoscopiques (19/63 cas). 8.3.- Répartition des récidives chirurgicales selon le traitement post opératoire Tableau LVII : Répartition des récidives chirurgicales selon le traitement post opératoire

Traitements postopératoire Récidive chirurgicale Rémission chirurgicale P

5ASA (n=43) 27% (12) 73% (32) NS

AZA + ADA (n=10) 20% (2) 80% (8)

ADA+AZA + 5ASA (n=4) 50% (2) 50% (2)

AZA (n=21) 24% (5) 76% (16)

Total (N= 78) 21 57

Les patients traités aux dérivés salicylés (5ASA) ont récidivé dans 27% des cas (12/43 patients) et représentent 57% de l’ensemble des récidives chirurgicales postopératoires (12/21 cas) tandis que la fréquence des patients en rémission sous 5ASA est estimée à 73% (32/43) et représente 56% de l’ensemble des remissions chirurgicales (32/57 cas). La fréquence des patients traités par combothérapie (AZA et ADA) ayant présenté des récidives chirurgicales est estimée à 20% (2/10 patients), représentant 10% de l’ensemble des récidives chirurgicales (2/21cas) et le taux de rémission chirurgicales dans ce groupe était de 80% (8/10 cas), ce qui représente 14% de l’ensemble des remissions chirurgicales (8/57 cas).


128

La fréquence des patients ayant bénéficié d’une trithérapie associant ADA, AZA, et 5ASA et qui ont récidivé est estimée à 50% des cas (2/4 patients) et représentent 10% de l’ensemble des récidives chirurgicales postopératoires (2/21 cas) tandis que la fréquence des patients en rémission sous trithérapie, elle est estimée à 50% (2/4 patients) et représente 4% de l’ensemble des remissions chirurgicales (2/57 cas).

Les patients traités à l’AZA ont récidivé dans 24% des cas (5/21 patients) et représentent 24% de l’ensemble des récidives chirurgicales postopératoires (5/21 cas) tandis que la fréquence des patients en rémission chirurgicale sous AZA est estimée à 76% (16/21 patients) et représente 28% de l’ensemble des remissions chirurgicales (16/57 cas). Les perdus de vue sont au nombre de 11patients. 9.- Survie des patients selon les récidives postopératoires

Le délai moyen entre la chirurgie index et le diagnostic de la maladie de Crohn lorsqu’elle était évolutive et non opérée d’emblée est de 51,4 mois et le délai médian est de 35 mois (3 – 155 mois). Le délai moyen entre la chirurgie index et l’endoscopie postopératoire est de 23, 7 mois et le délai médian est de 21mois.


129

9.1.- Courbe de survie des patients sans récidive endoscopique

Fig 42 : Courbe de survie des patients sans récidives postopératoires endoscopiques

Le délai moyen d’apparition des récidives endoscopiques postopératoires chez notre population d’étude est de 24,9 mois, [16,7 et 33,0] à IC=95%.

Le délai médian est de 21 mois (9,57- 3,24), IC=95%.

La récidive endoscopique des patients à 1 an est de 40%.

La récidive endoscopique à 3 ans est de 86%.

La rémission endoscopique à 1 an est de 60%.

La rémission endoscopique à 3 ans est de 14%.


130

9.2.- Courbe de survie des patients sans récidive clinique

Fig 43 : courbe de survie des patients sans récidive clinique

Le délai moyen d’apparition des récidives cliniques postopératoires est de 26,5 mois (20,6 - 32,4 mois), à IC=95%.

Le délai médian est de 26 mois (18,1- 33,8) ; IC=95%

La récidive clinique à 1 an est de 28%.

La récidive clinique à 3 ans est de 40%.

La rémission clinique à 1 an est de 72%.

La rémission clinique à 3 ans est de 60%.


131

9.3.- Courbe de survie des patients sans récidive chirurgicale

Fig 44 : Courbe de survie des patients sans récidive chirurgicale

Le délai moyen d’apparition des récidives chirurgicales postopératoires est de 49,2 mois (37,1 - 61,6) à IC=95%.

Le délai médian est de 48 mois (41,4 - 54,5) IC=95%.

La récidive chirurgicale à 1 an est de 5%.

La récidive chirurgicale à 3 ans est de 35%.

La rémission chirurgicale à 1 an est de 95%.

La rémission chirurgicale à 3 ans est de 65%. 10.- Traitement des récidives postopératoires de la maladie de Crohn

Les patients chez qui ont été diagnostiquées les récidives endoscopiques et ou cliniques ont bénéficié de traitements médicaux réadaptés selon la prise en charge antérieure. Les patients ayant développé une récidive chirurgicale ont été confié au chirurgien.

VI. DISCUSSION

DISCUSSION

135

La prise en charge médicale postopératoire de la maladie de Crohn(MC) est un problème complexe. Elle passe par une sélection des patients en fonction de facteurs de risque, par un diagnostic précoce des récidives endoscopiques et par un traitement prophylactique adapté des récidives postopératoires de la maladie.

Peu de travaux ont été consacrés à la prévention des récidives postopératoires de la maladie de Crohn dans notre pays alors que la prise en charge de la maladie et de ses complications est standardisée et bien codifiée. Notre étude prospective comportait 89 patients dont 62% hommes (55 patients) et 38% femmes (34 patientes) avec une moyenne d’âge à la chirurgie de 36,8 ans, opérés pour une maladie de Crohn, et ayant subi des résections greliques ou coliques. Le délai médian entre le début de la maladie connue et évolutive et la chirurgie index chez nos patients est de 35 mois (3-155 mois) alors que dans la littérature, il varie de 24 à 60 mois. [315] Les recommandations du consensus européen ECCO [59] ont décrits des facteurs prédictifs des récidives postopératoires qu’il faut savoir rechercher afin d’identifier les patients à risque. Les facteurs validés sont le tabagisme actif postopératoire, fortement associé à un taux élevé des récidives cliniques et chirurgicales [292], le phénotype pénétrant ou fistulisant [293], la présence des lésions anopérinéales, la longueur du grêle réséqué supérieure à 50 cm et l’antécédent de résections antérieures pour maladie de Crohn. [216]

Notre travail s’est basé sur l’évaluation du rôle de chacun de ces facteurs dans la survenue d’une récidive postopératoire endoscopique, clinique et chirurgicale en étudiant les caractéristiques cliniques et morphologiques et en évaluant la contribution du traitement postopératoire dans l’amélioration de la prise en charge des patients opérés de la maladie de Crohn dans notre population d’étude. [59]

La récidive endoscopique est le facteur déterminant de l’évolution postopératoire de la maladie de Crohn. La récidive clinique postopératoire est difficile à évaluer par le calcul du score d’activité clinique de référence, le CDAI, comme l’ont confirmé certains auteurs [210] [211].

Le CDAI tient compte du nombre de selles par jour, des douleurs abdominales, et de la perception subjective de la maladie mais ces éléments sont très modifiés par la chirurgie abdominale et par conséquent le CDAI devient peu approprié dans son utilisation au cours du suivi postopératoire de la MC. Les douleurs abdominales peuvent être causées par des adhérences postopératoires et la diarrhée peut être la conséquence d’une malabsorption des sels biliaires, ou secondaire à une pullulation microbienne. L’apparition de ces symptômes chez un patient opéré pour une MC nécessite la réalisation d’une coloscopie afin de rechercher des signes endoscopiques de récidive anastomotique en cas de résections iléales ou iléocoliques grâce au score endoscopique de Rutgeerts.

DISCUSSION

136

Au décours de notre étude, les taux des récidives postopératoires rencontrées chez les 89 malades de notre étude sont rapportés sur le tableau suivant :

Tableau LVIII : Répartition des récidives postopératoires de la maladie de Crohn selon notre étude

Récidives postopératoires Nbre (%)

Endoscopique 26 29 Clinique 24 27 Chirurgicale

21 24

Dans notre population, la corrélation entre la récidive endoscopique et clinique est retrouvée de manière significative (0,0001) avec une fréquence de 69% démontrant que la survenue de la récidive endoscopique est suivie de la récidive clinique, comme décrit dans la littérature. Dans notre travail, la fréquence des récidives chirurgicales associée aux récidives endoscopiques est de l’ordre de 62% et cette corrélation est perçue de manière significative (p=0,0001).

Selon Rutgeerts, la récidive clinique est de 20% à 1 an et la récidive endoscopique est de 73% à 1 an en l’absence de traitement. [225]

Dans notre étude, l’apparition d’une récidive endoscopique après la chirurgie n’est pas correctement analysé chez nos patients et il parait difficile de comparer ces données à celles de la littérature car les différentes études prospectives évaluent l’ensemble des patients par une endoscopie postopératoire à une date fixe (4 à12 mois après la chirurgie de résection)[60] alors que dans notre étude, le délai médian entre la chirurgie index et la date d’endoscopie était de 21mois.

Ces résultats s’expliquent par le fait que le patient asymptomatique est souvent non exploré car réticent devant la demande d’une ileocoloscopie qui reste un examen invasif pour lui. Dans l’étude de Déro [296], la RPO endoscopique, dépistée ente 3 et 12 mois, était prédictive d’une rechute clinique ultérieurement (p=0,017).

DISCUSSION

137

Dans la littérature les taux des récidives postopératoires divergent comme le montre le tableau ci-dessous :

Tableau LIX : Fréquence des récidives postopératoires selon la revue de la littérature et notre série

Pays

Auteurs

Récidive clinique à 1an

(%)

Récidive clinique à 3ans (%)


à 1an (%)

Récidive chirurgicale(%)

France Peyrin-Biroulet 3 20 à 37 - 48 à 93 -

Algérie Benaibouche 290 20 45 90 12

France Allez 297 44 - - -

France Buisson 298 10 à 38 - 35 à 85 -

Tunisie Sabbagh 299 57 - - 23

France Collins 295 19 - 42 0

Tunisie Dabboussi 288 10 60 (à 5 ans) 49 -

Corée Yang Woon Lee 300 9 12 (à 2ans) 43 -

Algérie Messaoudi 291 20 - - 24

France Radé 301 8 18,2 65 10

France Déro 296 66 - - 10

(CHU Oran) Notre etude 28 40 40 5 (à1an)

D’après les résultats des différentes séries, les taux de récidives postopératoires cliniques varient de 9 à 66% et les résultats de notre étude semblent concorder avec les séries françaises de Peyrin-Biroulet 3 et Collins 295 et notamment avec ceux qui proviennent des études algériennes de Messaoudi290 et Benaibouche 291 faisant suggérer des différences démographiques et régionales.

Dans la thèse de Déro 296, le délai de survenue de la RPO endoscopique est de 44 mois et dans celle de Collins 295, la RPO endoscopique chez les patients sous Anti TNF est de 42% à 1 an avec une corrélation significative des RPO clinique et endoscopique (p=0,0075). Les caractéristiques épidémiologiques de nos patients présentant une récidive postopératoire de la MC sont reportées sur le tableau en comparaison avec la revue de la littérature. La moyenne d’âge de survenue des récidives postopératoires endoscopiques est de 32,9 ans (extrêmes d’âge : 19-50 ans). Le sexe ratio de sujets ayant récidivé est de 2,71. Les patients qui ont récidivé sont majoritairement jeunes et à prédominance masculine

DISCUSSION

138

Tableau LX : Caractéristiques démographiques des RPO selon la revue de la littérature et notre série

Etudes Année Patients(N)

H(N)

F (N)

Moyenne d’âge (ans)

Extrêmes d’âge

(ans)

Dabboussi 288 (Tunisie) 2015 77 49 28 33 -

Collins 295 (France) 2014 58 - - 30 -

Orry 302 (France) 2013 43 23 20 35 17 – 67

Sabbah 304 (Tunisie) 2012 23 10 13 37,3 22 – 60

Malla 316

(Maroc) 2010 31 18 13 34, 5 17- 75

Loftus 2

(Métaanlyse) - - - - 33 ,39 -

Déro(296) (France) 2012 73 - - 33 13 – 79

Radé 301 (France) 2011 82 - - 30,3 -

Khoskish 303 (Iran) 2012 566 292 274 30,85 12 – 88

Jonathan 310 (USA) 2008 170 70 - 30 12 – 75

Messaoudi 291 (CHU Kouba Alger)

2013 96 - - 20- 30 30- 40

-

Allez (297) (France) 2015 210 73 70 32 18 – 70

Benaibouch 290 (Algérie) 2014 100 52 48 32 16 – 66

Notre étude (CHU Oran) 2015 89 19 07 32,9 19 – 50

Dans la littérature, La prédominance masculine est nettement visible dans les populations étudiées, rejoignant ainsi les données de notre travail ainsi que les moyennes d’âge qui sont presque similaires dans toutes les études variant de 30 à 32 ans avec un Sex ratio souvent supérieur 1 (305). Un haut risque de RPO est retrouvé chez les sujets de moins de 30 ans [241] mais non confirmés par toutes les études [242, 226].

Il apparait que l’âge au moment du diagnostic et le sexe n’ont aucune influence sur la survenue des RPO selon Yamamoto (306) et selon Dabbabi (307) tandis que la cohorte de REMIND a constaté que le sexe féminin était plutôt considéré comme un

DISCUSSION

139

facteur protecteur contre la survenue des RPO (297) alors que l’étude de Buisson prend en compte l’âge au diagnostic comme un élément prédictif des récidives (298). De même, l’étude de Sabbah (304) retrouve le sexe masculin comme facteur de risque (p=005), ainsi que l’étude prospective de la SAHGEED (Societé Algerienne d’Hépato-gastroentérologie et d’Endoscopie Digestive) qui rapporte un âge inférieur à 20 ans comme étant prédictif de la survenue des RPO (308). L’âge n’est pas un facteur significatif dans la survenue des RPO dans l’étude de Khoshkish (p ˃ 0,05)(303), et dans l’étude d’Orry(302). Dans notre série, les RPO endoscopiques sont survenues chez 19 patients de sexe masculin (34%) et 7patients de sexe féminin (20%), avec une association significative dans la survenue des RPO chirurgicales chez les patients de sexe masculin (16 patients) (p=0,0001) et chez les patients de sexe féminin (5 patientes) (p=0,007) suggérant ainsi que la RPO chez nos malades est peut être de type agressif pour les 2 sexes. La tranche d’âge la plus touchée est comprise entre 19 et 29 ans mais n’est pas considérée comme significative (p=0,61) et cette donnée conforte la notion que la maladie de Crohn est une affection du sujet jeune.

Le tabagisme actif postopératoire est le seul facteur reconnu hautement prédictif de la survenue des RPO notamment le tabagisme actif postopératoire(13). Dans notre étude, le taux des RPO est majoré chez les fumeurs n’ayant pas cessé de fumer et, est estimé à 47% pour les récidives cliniques, à 47% pour les RPO chirurgicales et à 60% pour les RPO endoscopiques mais son influence n’est significative que pour ces dernières (p=0,026). L’arrêt du tabac a été incriminé dans la diminution du risque de RPO de 65% dans le travail de Benaibouche (290). L’étude de Khoshkish (303) retrouve ce facteur comme prédictif des RPO (p=0,001), ainsi que celle de Li.Y (309) (p=0,001) où le tabagisme actif est surtout incriminé dans la RPO clinique. Le tabac est corrélé de façon significative à la RPO chirurgicale selon l’étude de Jonathan (p=0,023) (310). Plusieurs thèses relatives aux RPO de la MC ont démontré l’association significative du tabac actif aux RPO comme l’étude de Radé (301),qui retrouve une RPO clinique de 80% à 20 mois (p=0,04) et de 34% de RPO endoscopique chez les fumeurs semblable au résultat de notre étude ; celle de Déro (296) où 71,4% des patients fumeurs avaient récidivé cliniquement de manière significative (p=0,0007) contre 21,4% qui n’avaient pas récidivé, et des résultats similaires sont aussi observés dans l’étude de Collins (p=0,013)(295 .

L’étude de Buisson démontre que l’arrêt du tabac divise par 2 le risque de RPO (298), celle de Regueiro rapporte que le tabac est responsable de 30% des RPO endoscopiques (146) comme décrit dans notre série, et celle de Yamamoto(306) confirme également l’effet protecteur du sevrage tabagique.

DISCUSSION

140

Dans l’étude de Sabbah, le tabac est considéré comme facteur de risque (p=0,02) (304) . Les travaux de Cottone démontrent que les patients sevrés retrouvent le même taux de rechute que les non fumeurs avec une fréquence de 70% de RPO chirurgicale chez les fumeurs contre 41% chez les non fumeurs à 10 ans (227). Récemment la cohorte prospective POP-REMIND a aussi confirmé le rôle délétère du tabac dans la survenue des RPO (297). Toutefois, cette influence du tabac n’a pas été observée dans toutes les études comme celle de Yang Woon (300), de Dabbabi (307) où le tabac n’est pas retenu comme facteur de risque. Le second facteur de risque établi est l’existence de lésions anopérinéales chez les patients mais dont l’association aux RPO dans notre série de malades est non significative avec un taux de 31% de RPO endoscopique chez les patients porteurs de LAP contre 69% des patients présentant des LAP. Ces données ne sont pas similaires à celles de Déro(296) qui rapporte dans son travail un taux de 18% des patients porteurs des LAP ont récidivé mais dont la corrélation avec une RPO n’était pas significative. L’étude de Hofer (311) retient la présence de LAP chez les patients opérés comme facteur de risque.

Les séries maghrébines et nationales n’ont évalué que la fréquence des LAP dans la maladie de Crohn opérée sans étudier leur association aves les récidives postopératoires(290) (291) (288) (304).

Dans la littérature la fréquence des LAP chez les patients ayant subi une chirurgie de résection varie de 10 à 14% (306) (97) et de 26,6% (312). Dans notre étude, elle est de 28%.

La maladie de Crohn au cours de son évolution peut se révéler par des tableaux chirurgicaux variables qui sont le profil sténosant qui regroupe les occlusions et les rétrécissements, le profil pénétrant ou fistulisant qui inclus les abcès, les fistules et les perforations et le dernier profil est le profil inflammatoire, non sténosant non perforant. Dans la littérature, selon le consensus européen ECCO, le profil perforant est considéré comme le plus agressif des profils et retenu comme étant un facteur prédictif des RPO (293) (59).

Dans notre population d’étude, parmi les diagnostics per opératoires, la fréquence des formes sténosantes est estimée à 48% de l’ensemble des indications opératoires, les formes pénétrantes estimées à 34% et seulement un patient a été opéré pour une forme inflammatoire réfractaire au traitement médical associée à des lésions anales délabrantes.

DISCUSSION

141

En analysant les données des protocoles opératoires de certains patients, le diagnostic per opératoire d’une sténose associée à une fistule était dégagé chez 17% des patients (n=15) et nous l’avons intégré dans notre étude comme un troisième profil. Le motif de chirurgie prédominant rencontré dans plusieurs séries est la sténose intestinale comme décrit dans le tableau ci-dessous.

Tableau LXI : Profils opératoires selon la revue de littérature et notre série

Etudes Profil sténosant (%) Profil perforant (%)

Parent 58 25

Messaoudi 43 34

Jonathan 38 54

Radé 48 52

Collins 49 42

Beyrouti 38 50

Malla 23 19

Orry 58 40

Allez 54 41

Notre série CHU Oran

48 34

La fréquence des différents types de RPO selon les profils chirurgicaux démontre que le profil sténosant est associé aux RPO endoscopiques à un taux de 23%, aux RPO cliniques dans 26% des cas et aux RPO chirurgicales, dans 26% des cas. Les patients au profil pénétrant présentent des taux de RPO endoscopiques, cliniques et chirurgicales respectivement de 30%, 17% et 17%. Les patients opérés pour les lésions sténosantes et perforantes sont de 17% (n=15). La fréquence de survenue des récidives postopératoires endoscopique, clinique et chirurgicale est respectivement de 47%, 53% et 33%. Dans notre population d’étude, le profil chirurgical qui est à l’origine d’une fréquence élevée des récidives postopératoires endoscopiques, cliniques et chirurgicales est la forme sténosante et perforante ou fistulisante contrairement aux données de la littérature où le profil perforant est celui qui prédispose le plus à la survenue des RPO dans la maladie de Crohn (59).

DISCUSSION

142

Nous pensons que la fréquence élevée des cas de sténoses greliques opérées est expliquée par un recours moins fréquent et moins facile aux biothérapies sachant que leur utilisation à l’hôpital est récente, alors qu’elles pourraient être efficaces dans certains cas de sténose inflammatoire et retarder une chirurgie de résection. Concernant le profil des patients qui est responsable d’un taux élevé de récidives postopératoires, c’est celui associant les deux formes en rapport probablement avec la sévérité des lésions qui sont à l’origine de ce profil agressif. Le seul patient opéré pour une forme inflammatoire de sa MC n’a pas récidivé, protégé par sa stomie définitive.

La cohorte de REMIND a démontré que les fistules abdominales seraient plutôt des facteurs protecteurs des RPO (297) contrairement à ce qui a été décrit dans la littérature. L’étude de Dabbabi n’a pas retenu le phénotype perforant comme facteur de risque des RPO (307) alors que celle de Daboussi (288) , de Koshkish (303) (p=0,0007), l’étude chinoise (p=0,026) (309)et tunisienne de Sabbah (304) retiennent ce profil come un facteur prédictif de survenue des RPO. Dans notre série, les RPO chirurgicales se sont présentées de façon variable et non significative, et parfois ne correspondaient pas au motif de la chirurgie index.

Une résection intestinale de plus de 50 cm est considérée comme un facteur prédictif des RPO de la maladie de Crohn selon les recommandations ECCO(59) . Les résections intestinales de moins de 50 cm réalisées chez la grande majorité de nos patients avec un taux de 93% de l’effectif des patients obéissant ainsi au principe d’épargne intestinale recommandé lors de la chirurgie de la MC et représentent un taux de RPO endoscopiques de 96% de l’ensemble des récidives endoscopiques. L’association RPO et résection intestinale étendue n’est pas significative chez nos patients (p=0,221), éventuellement en rapport avec l’effectif limité des cas analysés. Le faible effectif des patients qui ont subi des résections coliques isolées ou associées à une résection grelique n’ont récidivé que dans un faible pourcentage avec un seul patient parmi ce groupe qui a développé une RPO endoscopique. Certaines données de la littérature sont en accord avec ce facteur de risque concernant son rôle dans la survenue des RPO de la maladie de Crohn comme l’étude de Hamilton (313), et la série de Dabbabi (307) qui retrouvent ce facteur de risque chez leurs patients avec une association significative (p=0,025). La corrélation de ce facteur prédictif des RPO avec la longueur du grêle réséquée n’a pas été rapporté par d’autres études comme celles de Locke (314), de Radé (p=0,939) (301), de (Déro) 296, et d’Orry (302).

DISCUSSION

143

Selon la revue de la littérature, la notion de résections antérieures chez les patients ayant subi une chirurgie d’exérèse était rapportée chez 30% des patients d’après l’étude de Regueiro 264, chez 24% selon la série de Radé(301), chez 38% selon l’étude de Collins (295), et chez 24 ,5 % selon le travail de Khoshkish (303). La fréquence des patients de notre étude, porteurs d’une maladie de Crohn opérée et qui avaient déjà subi des résections intestinales itératives auparavant est de l’ordre de 16% (14 patients). La récidive endoscopique était diagnostiquée chez 6 patients, ce qui représente un taux de 43% de l’ensemble des récidives endoscopiques et la RPO chirurgicale chez 5 patients, ce qui représente un taux de 36% de l’ensemble des récidives chirurgicales. La fréquence des remissions endoscopiques est estimée à 57% des cas. Cette association n’était pas significative (p=0,25) et (p= 0,33), due probablement au fait que l’effectif à comparer est très faible. Ce facteur n’est pas retenu comme facteur prédictif des RPO dans l’étude de Dabbabi (307) alors qu’il a été incriminé dans la thèse de Déro (296) qui a décrit 30,6% de RPO cliniques contre 41,2% en rémission clinique en cas d’antécédents de résection antérieures. D’autres facteurs de risque inhérents aux caractéristiques médico-chirurgicales de nos patients ont été évalués. La maladie de Crohn diffère par son profil évolutif au cours de son histoire naturelle et le recours à la chirurgie peut différer plus ou moins longtemps après le début de la maladie ou survenir d’emblée au décours d’une complication inaugurale tels un abcès profond, une occlusion, une péritonite. Dans notre série de patients, 54% présentaient une MC évolutive alors que 46% n’ont eu le diagnostic que lors d’une complication opératoire révélatrice de la maladie. Ces chiffres sont similaires à ceux de la série de Sabbagh(299) qui rapporte un taux de 55% de patients porteurs d’une MC chronique qui ont bénéficié d’une chirurgie de résection. La fréquence des RPO endoscopiques était de 35% dans les maladies évolutives et de 22% dans les MC à révélation chirurgicale. Le taux des RPO n’apparait pas comme significatif chez nos patients par rapport au caractère urgent ou différé de l’intervention chirurgicale de la MC et le délai de survenue de la RPO entre le début de la maladie et la chirurgie index est en moyenne de 51,4 mois selon la courbe de Kaplan Meier. Les données de la littérature(230) montrent que le délai moyen entre le début de la MC et la chirurgie est de 57 mois, mais fait remarquable est le travail national de Benaibouche 290 qui retrouve un délai de 52 mois, similaire à nos résultats suggérant que la MC évolue différemment selon les caractéristiques ethniques.

DISCUSSION

144

Ces délais sont très variables d’une série à une autre ; ainsi selon le travail de Radé(301), il est de 78 mois sans être significatif et n’est pas retenu comme facteur de récidive. Déro retrouve une moyenne de 45 mois (296) ; Sabbah, un délai supérieure à 10 ans et, Dabboussi, 85 mois. L’étude de Messaoudi (291).perçoit 82% de patients, connus porteurs de la MC, et qui ont développé une complication alors que seulement 10% ont subi une chirurgie d’emblée et a aussi constaté que la majorité des patients de la série étaient opérés après une année d’évolution de la MC L’étude de Berg (315) et celle d’Orry(302) rapportent 20 à 30% de cas opérés en urgence mais sans retenir le caractère urgent comme facteur de risque des RPO. Nous avons relevé un taux de 13,5% des patients de notre étude qui présentaient des antécédents familiaux de maladie de Crohn, quel que soit le degré de parenté mais sans noter une association significative dans leur implication dans la survenue des récidives postopératoires endoscopiques qui se sont manifestées chez 42% des patients de ce groupe (5patients). Le travail de Yamamoto exclut également cette association(306). L’étude de Dabbabi (308) démontre une association de manière significative des RPO avec l’existence d’antécédents familiaux de maladie de Crohn (p=0,007) ainsi que l’étude de Jonathan (310) qui décrit une relation significative de la RPO chirurgicale (p=0,016) avec une fréquence des antécédents familiaux de la MC variant de 8 à 40% dans son étude. D’autres études ne relèvent pas de relation significative entre la présence d’une histoire familiale de MC et des récidives postopératoires [242].

D’après les données opératoires des patients de notre étude, 23% ont été rétablis secondairement contre 74% qui ont bénéficié d’une anastomose directe en un seul temps alors que 3 patients ont gardé une stomie définitive où le rétablissement de la continuité était impossible devant l’existence de sténoses anales. La fréquence des récidives postopératoires endoscopiques après rétablissement direct de la continuité est estimée à 30% et en cas de rétablissement secondaire, le taux des RPO endoscopique est de 25%. Leur association n’est pas significative mais le taux des RPO est diminué chez les patients rétablis directement contrairement à ceux rétablis en deux temps n’obéissant pas à la notion connue des stomies de dérivation qui protègent l’anastomose en amont du flux fécal et de ce fait n’engendrent pas de lésions sus anastomotiques. Dans la série nationale de Messaoudi (206), la fréquence des patients qui ont été rétablis en un seul temps opératoire était estimée à 90% et dans le travail de Déro, 83,6 % des patients inclus avaient été rétabli directement (291) mais sans rapporter une étude analytique concernant le rôle de ce facteur dans la survenue des RPO.

DISCUSSION

145

Dans l’étude tunisienne de Sabbagh (299), et marocaine de Malla(316), les taux des patients qui ont eu un rétablissement direct de la continuité étaient respectivement de 71% et de 48,3 % mais leur influence sur la survenue des RPO est aussi inconnue. Les résections chirurgicales réalisées chez nos patients comparativement avec les données de la littérature sont représentés dans le tableau suivant :

Tableau LXII : Types de résection selon les données de la littérature et notre série

Auteurs Iléale

(%)

Iléocoecale

(%)

Iléocolique

(%)

Colectomie

segmentaire

(%)

Colectomie

totale

(%)

Hémicolectomie

(%)

Parent 317

18,8 38,6 - 38,6 - -

Sabbagh 299

N=38 31,5 - 44,7 17,8 - -

Medahri 318

N=28 32 32 - 21,4 - -

Beyrouti 226

N=26 45,4 68 - 9 - -

Malla 31)

N= 31 16,1 40 - 3 - 13

Collins 295

N=57 21 - 68 2 - -

Dero295

N=54 8,2 - 91,8 - - -

Orry 302

N=43 14 32 32 9 - -

Messaoudi 291

N=96 8 - 67 4 6 6

Notre série

CHU Oran

N=89

18 42 34 3 3 -

Les résections iléales et iléocoliques dans la maladie de Crohn sont couramment

rencontrées selon les données de la littérature comparativement à la chirurgie colique dont les taux sont diminués et ces résultats prouvent que la prise en charge de la maladie de Crohn peut rester médicale pendant une longue période et qu’elle est rarement opérée retardant ainsi une récidive postopératoire contrairement à la localisation grelique et iléocolique qui compliquent beaucoup plus souvent et le recours à la chirurgie est alors plus fréquent.

DISCUSSION

146

Dans notre travail, le type de résection responsable d’un fort taux de récidives postopératoires est la résection iléocolique et sa corrélation apparait de manière significative dans les récidives postopératoires chirurgicales (p=0013). Ce résultat peut être considéré comme un facteur prédictif des RPO à ne pas négliger au cours de la prise en charge postopératoire de la maladie de Crohn chez nos malades. Après résection iléocolique, la fréquence des RPO endoscopiques est estimée à 37% et des RPO chirurgicales à 43% tandis que les résections iléocæcales récidivent moins alors qu’elles représentent le geste le plus fréquemment réalisé et entrainent des taux de rémissions endoscopique et chirurgicale plus importants.

Après résection colique, nous n’avons identifié aucune récidive endoscopique. Nos résultats sont similaires à l’étude de Jonathan (310) qui a identifié la résection iléocolique comme un facteur de risque d’apparition de RPO chirurgicales parmi d’autres facteurs isolés comme les antécédents familiaux et le tabac. Contrairement à nos résultats, l’étude de Benaibouche(290) aboutit au fait que la résection iléocæcale est considérée comme étant le facteur prédictif des récidives postopératoires dans sa série de patients. Un bilan inflammatoire basé sur le dosage de la CRP est systématiquement demandé aux patients ayant subi une chirurgie de résection, au cours du suivi d’autant plus que c’est un examen facile à réaliser et non agressif. Nous avons évalué la valeur de la CRP chez ces malades selon qu’elle revient positive pour des valeurs supérieures à 30 mg/l permettant d’apprécier l’activité de la maladie de Crohn. En cas de négativité de la CRP ou si sa valeur revient inférieure aux taux usuels, le sujet est considéré en rémission clinique. Nous avons évalué la corrélation qui pourrait exister entre les chiffres de la CRP et la survenue des récidives postopératoires endoscopiques, cliniques et chirurgicales.

Dans notre population d’étude, les fréquences des récidives endoscopiques, cliniques et chirurgicales en cas de CRP élevée sont estimées respectivement à 68%, 64%, et 52% et ces dernières lui sont associées de manière significative (p=0,0001). Les rémissions postopératoires sont étroitement liées à des seuils bas de la CRP Ainsi peut-on considérer que la valeur de la CRP est un bon outil prédictif de survenue des RPO et de ce fait pourrait guider la demande d’une coloscopie chez les patients. Nos résultats rejoignent ceux de l’étude tunisienne de Benmansour (319) qui retrouve cette corrélation entre les récidives postopératoires cliniques et la valeur de la CRP avec un seuil pertinent égal à 5 fois la normale pour prédire que la maladie de Crohn est très active avec risque de rechute postopératoire.

DISCUSSION

147

Certaines données de la littérature s’accordent sur la sensibilité de la CRP dans la survenue des RPO comme l’étude de Kiss L.S(320) qui a montré que l’élévation de la CRP est un bon marqueur de l’activité de la maladie avec une bonne sensibilité et une concordance histologique et endoscopique et celle de Reinisch dans l’étude « Accent», qui a remarqué qu’une élévation de la CRP, associée à un traitement anti-TNF, entrainaient une bonne réponse clinique (321) D’autres données contradictoires ont été étayées avec les études de Caprilli(322) et de Khoshkish (303) qui jugent au terme de leurs résultats, que la CRP n’est pas corrélée à la récidive postopératoire de la maladie de Crohn. La fréquence des récidives postopératoires de la MC requiert l’indication d’un traitement prophylactique des rechutes. Ce dernier doit tenir compte des facteurs de risque, de l’enjeu de la récidive et des bénéfices et contraintes du traitement envisagé.

La première mesure thérapeutique à entreprendre chez tout patient au décours d’une chirurgie de résection est d’insister sur l’arrêt du tabac chez les sujets fumeurs et à les encourager dans cette voie car le sevrage est une mesure capitale dans la prise en charge médicale postopératoire et est considéré comme un traitement à part entière de la maladie. Nous rappelons que les patients qui n’ont jamais fumé et ceux qui sont sevrés ont présenté des taux de rémission élevés dans notre travail. Selon les recommandations de l’ECCO(60), le traitement préventif est entamé dés la première quinzaine en postopératoire, et à réadapter ultérieurement après avoir stratifié les patients selon le risque de développement d’une RPO. Le traitement prophylactique comporte plusieurs stratégies thérapeutiques : les 5Aminosalicylates (5ASA) représentent un traitement d’entretien largement prescrit dans la maladie de Crohn depuis des décennies dans la prévention des RPO. Une metaanalyse de Cottone (323) regroupant 5 études a comparé l’effet du 5ASA versus placébo et parmi elles, 2 études ont mis en évidence un taux de RPO de 45% à 1 an pour le groupe 5ASA contre 60% pour le groupe placebo. D’autres metaanalyses se sont intéressées à ce sujet et se sont mises d’accord sur l’efficacité réelle mais légère du 5ASA avec une diminution de 15% du taux de récidive clinique, particulièrement marqué dans les localisations iléales et surtout que la tolérance est excellente (330).

Un effet protecteur du 5ASA vis-à-vis des RPO a été également rapporté par Yamamoto(306), Van Loo(262) et par Li Y(309).

La fréquence des RPO endoscopiques étaient estimées à 73% sous 5ASA dans l’étude de Radé(301), à 47% dans le travail de Déro (296) faisant écarter le rôle bénéfique et protecteur du 5ASA dans les RPO.

DISCUSSION

148

La fréquence des patients de notre étude, mis sous 5ASA et qui ont récidivé est estimée à 32% pour les récidives cliniques, à 28% pour les récidives endoscopiques et 27% pour les récidives chirurgicales. Ces résultats sont très probants et qui sont bien établis avec les forts taux de rémission rapportés, du fait d’une large prescription de ces molécules mais leur association aux récidives ou aux rémissions n’est pas significative.

Les thiopurines utilisées dans la MC sont représentés par l’AZA et sont indiquées dans la prévention des RPO de la MC devant l’existence de facteurs de risque et sont plus efficaces que le placébo. La fréquence des patients de notre étude, mis sous AZA uniquement et qui ont récidivé est estimée à 25% pour les récidives cliniques, à 27% pour les récidives endoscopiques et 24% pour les récidives chirurgicales. Les résultats paraissent meilleurs en termes d’efficacité dans la prévention des RPO par rapport au 5ASA mais ils ne doivent être pris en considération car l’effectif des sujets sous AZA est limité du fait de la disponibilité de cet immunosuppresseur auparavant et qui n’est d’utilisation courante qu’il y a quelques années d’une part et d’autre part par l’apparition de ses effets secondaires nécessitant parfois son arrêt.

Selon les données de la littérature, une metaanalyse rapportée par Buisson n’a remarqué qu’un effet modéré de l’AZA avec une diminution de 24% du taux des rechutes cliniques qui parfois, du fait de son intolérance et la survenue des effets secondaires, était interrompu dans 20% des cas (258). L’étude d’Ardizzone(324) comparant l’effet de l’AZA versus 5ASA dans la prévention des RPO rapporte une fréquence de 6% des RPO chirurgicales à un an contre 10% dans le groupe 5ASA et l’étude de Reinisch (325) retrouve aussi les mêmes résultats, soutenus par une diminution effective des lésions endoscopiques dans le bras AZA par rapport au bras 5ASA.

Les résultats des études tunisiennes diffèrent dans leurs séries : Le travail d’Abdelli (246) a montré que l’AZA maintenait une rémission prolongée chez 12 patients sur 17 soit 70,5% des cas avec une bonne tolérance clinique et ceci au bout d’un suivi moyen de 40 mois alors que le travail de Dabbabi (326) ne retrouve pas cet effet protecteur. Les résultats coréens de Yang Woon Lee (300) sont en faveur de l’effet bénéfique de purines dans la diminution des RPO (p=0,042) et ceux de Jonathan (310) ont un rôle dans la diminution des RPO chirurgicales (p=0,022). L’école belge a démontré que l’association de l’AZA à un Imidazole est souhaitable en début de traitement postopératoire afin que l’immunosuppresseur puisse faire son effet et cette association semble efficace dans la prévention des RPO mais son intérêt n’a pas été confirmé par l’étude de Mannosa lors de l’ECCO 2012.

DISCUSSION

149

Il n’a pas été retrouvé de différence significative en terme de récidive lors de la prise en charge des patients avec l’AZA et les 5ASA dans la thèse de Radé(217), et dans l’étude de Khoshkish qui a évalué l’effet de l’IFX (p= 0,16) à celui de l’AZA (p=0,16) (303). La revue de la littérature des principales séries en rapport avec l’indication et l’utilisation des Anti-TNF dans la prophylaxie des RPO sont hétérogènes et ne concernent que des effectifs faibles de patients sélectionnés pour participer à des essais randomisés et contrôlés.

Les traitements efficaces et recommandés dans la prévention des RPO, principalement représentés par les immunosuppresseurs et les biothérapies, restent des traitements agressifs pour des patients à priori asymptomatiques au décours d’une chirurgie. Il est acquis que les biothérapies représentées par l’Infliximab et l’Adalimumab sont efficaces en prévention des RPO endoscopiques et cliniques de la MC comme l’ont démontré les études randomisées PREVENT et POCER (280) réaffirmant l’efficacité de l’ADA dans la prévention de la RPO endoscopique et démontrant sa supériorité par rapport aux Thiopurines.

Parmi les 16 patients inclus dans l’étude, la rémission endoscopique était obtenue dans 79% des cas contre 55% avec l’utilisation des thiopurines et ceci chez 28 patients parmi les 45 de l’essai. D’après la revue de la littérature, les études de Papamichael(279), d’Aguas (327)et de Savarino(328) sur la prévention des récidives postopératoires de la maladie de Crohn sous Anti-TNF sont représentées dans le tableau suivant démontrant l’efficacité de l’ADA :

Tableau LXIII : Efficacité de l’Adalimumab dans la prévention des récidives postopératoires

de la maladie de Crohn (Revue de la littérature et notre série)

Auteurs Patients

(N) Récidive endoscopique

à 1an Récidive clinique

à 1 an

Papamichael 8 26% 12,5%

Aguas 29 20% 13% Savarino 50 6,3% 12,5%

Notre série CHU Oran

14

36%

14%

Dans l’effectif étudié, les patients sous traitement anti-TNF type ADA en postopératoire

n’ont récidivé que dans 36% sur le plan endoscopique en associant tous les patients

sous Adalimumab quelque soit la combinaison thérapeutique (5/14 patients) et de

14% (2/14 patients) sur le plan clinique et de 31% (4/14 patients) sur le plan

DISCUSSION

150

chirurgical. Ces résultats ont été rapportés en tenant compte de toutes les modalités

thérapeutiques de prescription de l’ADA.

Une autre étude de Savarino(331) qui a comparé les réponses aux traitements médicaux

suivants : l’ADA, l’AZA, et le 5ASA sur la prévention des récidives postopératoires a pu

constater une supériorité de l’ADA par rapport aux deux autres molécules dans cette

situation.

Tableau LXIV : Efficacité de l’ADA, AZA et le 5ASA dans la prévention des récidives postopératoires de la maladie de Crohn (d’après Savarino)

Dans une autre analyse, Savarino a évalué l’ADA administré en postopératoire à propos d’une série de 6 patients dans la prévention des récidives et a constaté qu’après une durée de traitement de 3 ans, aucune RPO ne fut rapportée, quelle soit histologique ou clinique et sans aucune anomalie biologique, confirmant ainsi l’efficacité remarquable de l’ADA dans la prévention des RPO (328). Les résultats de l’essai POPART ont conforté la supériorité de l’ADA sur la 6-MP qui est un métabolite de l’AZA dans la prévention de la RPO endoscopique de la maladie de Crohn chez 100 patients (329). Des données de la littérature comportant un ECR ouvert de 142 patients chez qui a été comparé l’ADA versus 5 ASA dans la prévention des RPO. Au terme de l’étude, la survenue d’une récidive clinique était objective chez 6% des patients sous ADA contre 17% sous 5ASA et une RPO endoscopique diagnostiquée chez 10% dans le groupe ADA contre 28% dans le groupe 5ASA. Les patients de notre étude, mis sous ADA ont présenté deux récidives cliniques, alors que le taux des récidives endoscopiques et chirurgicales est de 36% et 28% respectivement dans les 2 groupes. Malgré ces résultats prometteurs, leur analyse n’a pas retrouvé un effet protecteur significatif des anti-TNF. Ces résultats ne sont pas retrouvés dans la série de Dabbabi (307), écartant le rôle protecteur du traitement d’entretien postopératoire en prévention des récidives des anti-TNF.

En résumant, les études contrôlées randomisées ont démontré une efficacité remarquable des Anti-TNF dans la prophylaxie des récidives postopératoires de la maladie de Crohn par rapport au thiopurines.

Molécules Patients

(N) Récidive endoscopique

% Récidive clinique

%

Adalimumab 16 6,3% 12,5% Azathioprine 17 64,7% 64,7% 5ASA 18 83,8% 50%

DISCUSSION

151

Dans notre population d’étude, malgré la bonne tolérance des médicaments utilisés dans la prévention des récidives postopératoires de la MC et des taux faibles dans leur survenue, leur effet protecteur n’est pas démontré de manière significative. Cependant l’arrivée des ANTI TNF permettra à l’avenir de diminuer les taux de RPO puisque les résultats obtenus chez nos patients traités sont encourageants. Les facteurs de risque reconnus de récidive hors tabagisme ne sont pas associés dans notre étude à la récidive postopératoire et ces différences entre nos résultats et les études publiées au préalable s’expliquent par la divergence des populations étudiées, le faible effectif de cette étude qui en limite la puissance et le non respect des délais dans la réalisation de l’endoscopie postopératoire. Dans l’attente des perspectives des traitements anti moléculaires d’adhésion et des AC anti-interleukine afin d’enrichir la prise en charge médicale des patients, nous continuerons à les traiter au cas par cas, en fonction des facteurs prédictifs de récidive et en suivant les recommandations internationales. Au terme de notre travail, l’analyse statistique de nos données a retrouvé plusieurs facteurs de risque comme le tabagisme actif postopératoire incriminé dans les RPO endoscopiques, la résection iléocolique associée aux RPO chirurgicales, et la CRP élevée corrélée à toutes les RPO avec une corrélation des RPO endoscopiques aux RPO cliniques et chirurgicales.

VII.- CONCLUSION

CONCLUSION

155

L’inconvénient majeur de la maladie de Crohn (MC) réside dans sa survenue précoce, sa chronicité et son extension progressive responsable à long terme d’un handicap fonctionnel non négligeable et d’une altération de la qualité de vie chez le patient.

Le traitement chirurgical permet de passer un cap important chez environ 75%

des patients atteints de MC à un moment donné de leur vie, néanmoins il ne permet pas de contrôler l’évolutivité de la maladie. De très nombreux travaux ont été consacrés à la récidive postopératoire (RPO) de la MC. Une telle recherche est justifiée car il serait très judicieux de pouvoir déterminer à l’échelon individuel les chances de rémission afin de poser les bases rationnelles d’un traitement médical adapté en l’absence d’un traitement curatif. Notre travail concerne l’évaluation des facteurs de risque de survenue des RPO de la MC, établis selon le consensus ECCO chez une cohorte de 89 patients durant la période de janvier 2007 à décembre 2014. Dans notre population, l’affection touche le sujet jeune avec une prédominance masculine. La moyenne d’âge au moment de la chirurgie index est de 36,8 ans, celle de la survenue des RPO endoscopiques est de 32,9 ans. Les circonstances de la chirurgie de résection n’étaient pas distinctives dans l’apparition des RPO dans le groupe de patients opérés au décours d’une évolution péjorative de la maladie, parfois émaillée d’une complication (occlusion, péritonite, abcès, fistules internes, résistance eu traitement médical) ou dans le groupe de patients opérés d’emblée devant la survenue d’une complication chirurgicale révélant la maladie.

Les principales localisations de la MC nécessitant le recours à la chirurgie sont

principalement iléales et iléocoliques alors que l’atteinte colique requiert rarement une chirurgie de résection.

Le principal motif chirurgical noté chez nos patients est la sténose iléale dont la fréquence de survenue est estimée à 48%, alors que les étiologies perforantes et fistulisantes sont estimées à 33% et les formes sténosante et pénétrantes à 17%. Aussi, serait-il souhaitable d’agir précocement avant l’installation des sténoses fibreuses, par une intensification du traitement médical, notamment avec l’avènement des biothérapies que sont les anti-TNF, et qui exerceraient un effet anti-inflammatoire.

A l’avenir, l’arsenal thérapeutique s’étoffera peut être des molécules à visée antifibrosante pour prévenir le développement des sténoses et retarder au maximum la chirurgie.

Les facteurs de risque de survenue d’une RPO, identifiés dans notre série, sont le tabagisme actif postopératoire attestant son rôle délétère dans l’histoire naturelle de la MC et, dont l’arrêt est une mesure capitale dans la prise en charge postopératoire (p=0,026), la résection iléocolique (p=0,013), et la CRP élevée (p=0,0001).

CONCLUSION

156

La récidive endoscopique est l’élément fondamental dans la prise en charge postopératoire des patients. Elle est diagnostiquée à partir des données de l’ileocoloscopie postopératoire. Selon les recommandations ECCO, cet examen est réalisé chez tout patient ayant subi une résection iléocæcale ou iléocolique, même s’il est asymptomatique car blanchi par la chirurgie de résection, dans un délai de 4 à 12 mois en postopératoire. L’endoscopie permet d’établir le score de Rutgeerts et ainsi de stratifier les patients à faible ou à haut risque de RPO. Cette RPO endoscopique est définie par un score endoscopique ≥ i,2 et qui devrait imposer une conduite thérapeutique préventive mettant le patient à l’abri des RPO cliniques et chirurgicales. Les taux de RPO endoscopiques, cliniques, et chirurgicales sont respectivement de 29, 27, et 24% avec des délais moyens de survenue de 24,9 ; de 26,5 et de 49,2 mois respectivement.

La fréquence des récidives postopératoires globales représentant au moins un type de récidive survenu chez les patients est estimée à 41% (37 patients). Les RPO endoscopiques sont corrélées aux RPO cliniques et chirurgicales dans notre série (p=0,0001). Le traitement prophylactique chez nos patients, instauré d’emblée en postopératoire, sera réadapté ultérieurement en fonction de l’intensité des lésions endoscopiques.

Dans notre travail, environ la moitié de l’effectif des patients a bénéficié des Aminosalicylés (5ASA) et l’autre moitié était traité aux Immunosuppresseurs, et aux Biothérapies en monothérapie ou en association, parfois en trithérapie. L’effet protecteur du traitement médical envers l’apparition des RPO n’est pas perçu dans notre travail malgré des résultats thérapeutiques encourageants chez les patients

qui ont bénéficié de l’utilisation des anti-TNFα.

La disposition des prédicteurs fiables de la rechute de la MC en rémission ou de sa RPO constituerait un progrès décisif dans la prise en charge des patients, permettant l’indication d’un traitement adjuvant en fonction des facteurs de risque sachant que la RPO endoscopique est la règle dés la première année postopératoire.

La prise en charge des patients porteurs de la MC doit être adaptée au cas

par cas, et doit être bien individualisé à chaque patient. La chirurgie devrait être considérée comme un traitement de dernier recours, après avoir utilisé précocement les traitements médicaux disponibles, même s’ils sont à priori agressifs comme le cas des

anti-TNFα. L’intérêt majeur dans la prévention des récidives postopératoires de la maladie

de Crohn est d’éviter aux patients les séquelles du grêle court secondaires aux résections intestinales itératives, les symptômes invalidants, les hospitalisations, la dénutrition par malabsorption, la stomie définitive particulièrement mal vécue par le sujet jeune, et surtout de restaurer à terme une vie normale.

VIII. PERSPECTIVES ET RECOMMANDATIONS

PERSPECTIVES ET RECOMMANDATIONS

159

Sous nos climats, il serait souhaitable d’adopter une prise en charge médico-chirurgicale adéquate à nos patients porteurs de maladie de Crohn et de surcroit jeunes en agissant à plusieurs niveaux.

Connaitre les facteurs potentiels de gravité de la MC en se référant aux critères prédictifs de MC invalidante de Beaugerie, comme un âge jeune de survenue de la maladie inférieur à 40 ans, la nécessité de corticothérapie lors des poussées, la présence des lésions anopérinéales, afin d’adopter la stratégie du « Top Down » et recourir d’emblée aux Biothérapies et aux Immunosuppresseurs dans le but de diminuer les effets secondaires liés à la corticothérapie au long cours et surtout, avant l’installation des lésions fibreuses irréversibles.

Bien soupeser les indications opératoires de la MC, savoir opérer les patients à temps (ni trop tôt, ni trop tard), afin de réduire le risque de morbidité postopératoire, et le risque de mortalité.

Collaboration efficace du gastroentérologue et du chirurgien en sensibilisant ce dernier sur le principe d’épargne intestinale, et en réalisant des exérèses économes quoique que cette recommandation semble déjà acquise.

Orienter les patients vers un centre d’accompagnement au sevrage tabagique ou centre de consultation anti-tabac, où le tabacologue pourrait encourager les patients à arrêter de fumer. Le sevrage constitue un facteur déterminant dans la modification de l’histoire naturelle de la maladie et préviendrait ainsi le développement des complications et des récidives postopératoires de la MC.

Veiller à la disponibilité permanente des drogues médicamenteuses au niveau des centres hospitaliers car efficaces pour le maintien de la rémission de la maladie.

Impliquer les radiologues dans le développement des examens radiologiques comme les IRM (grêle, colon, pelvis) au sein de la structure hospitalière en rendant leur accès facile pour la prise en charge des patients opérés ou non opérés, en alternative à l’endoscopie dans des situations spéciales.

Savoir manipuler les médicaments en contrebalançant les bénéfices, les contraintes et les risques de chacun sachant que le clinicien est souvent confronté aux questions des malades qui consultent souvent l’internet, particulièrement sur les risques de cancers induits.

S’aider des Associations dans l’information des patients, leur sensibilisation et parfois dans la procuration des médicaments, mais aussi peut être, dans l’action d’interpeller le Ministère de la Santé sur la nécessité de prévoir une couverture médicale sociale totale (à 100%) pour ne pas pénaliser les démunis qui interrompent souvent leur traitement d’entretien faute de moyens pécuniers.

PERSPECTIVES ET RECOMMANDATIONS

160

Recourir à une prise en charge psychologique, surtout chez les jeunes patients, notamment ceux porteurs de lésions anales délabrantes compromettant la fonction sphinctérienne, et imposant parfois des stomies de dérivation qui risquent d’être définitives.

L’essentiel de la prise en charge des patients atteints de MC serait pluridisciplinaire afin d’atteindre les objectifs thérapeutiques qui devraient éviter les symptômes chroniques invalidants, les interventions chirurgicales mutilantes, la colectomie totale, la résection étendue du grêle et finalement la stomie définitive.

XI.- REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

163

[1]. Colombel JF, et al. Epidemiology and risk factors of inflammatory bowel diseases. Bull Acad Natl Med, 2007; 191(6):1105-18; discussion 1118- 23.

[2]. Loftus EV. Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: Incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology, 2004.126(6):1504-17.

[3]. Peyrin-Biroulet L, et al. The Natural History of Adult Crohn’s Disease in Population-Based Cohorts. Am J Gastroenterol, 2010 February; 105(2):289-97.

[4]. Ng SC and Kamm MA. Management of postoperative Crohn’s disease. Am J gastroenterol, 2008; 103(4):1029-35.

[5]. Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, Ghali WA, Ferris M, Chernoff G, Benchimol EI, Panaccione R, Ghosh S, Barkema HW, Kaplan GG. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012 Jan; 142(1):46-54.e42.

[6]. Ng SC, Bernstein CN, Vatn MH, Lakatos PL, Loftus EV Jr, Tysk C, O’Morain C, Moum B, Colombel JF; Epidemiology and Natural History Task Force of the International Organization of Inflammatory Bowel Disease (IOIBD). Geographical variability and environmental risk factors in inflammatory bowel disease. Gut 2013 Apr; 62(4):630-49.

[7]. Jantchou P, Morois S, Clavel-Chapelon F, Boutron-Ruault MC, Carbonnel F. Animal protein intake and risk of inflammatory bowel disease: The E3N prospective study. Am J Gastroenterol 2010 Oct; 105(10): 2195-201.

[8]. Spehlmann ME, Begun AZ, Saroglou E, Hinrichs F, Tiemann U, Raedler A, Schreiber S. Risk factors in German twins with inflammatory bowel disease: results of a questionnaire-based survey. J Crohns Colitis 2012 Feb; 6(1):29-42.

[9]. Hviid A, Svanström H, Frisch M. Antibiotic use and inflammatory bowel diseases in childhood. Gut 2011 Jan; 60(1):49-54.

[10]. Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med 2002 Sep 19; 347(12):911-20.

[11]. Summers RW, Elliott DE, Urban JF Jr, Thompson R, Weinstock JV. Trichuris suis therapy in Crohn’s disease. Gut 2005 Jan; 54(1):87-90.

[12]. Hugot JP, Alberti C, Berrebi D, Bingen E, Cézard JP. Crohn’s disease: the cold chain hypothesis. Lancet 2003 Dec 13; 362(9400): 2012-5.

[13]. Tobin MV,LoganRF, Langman MJ and al. Cigarette smoking and inflammatory bowel diseases.Gastroenterology 1987;93: 316-21.

[14]. Picco MF, Bayless TM. Tobacco consumption and disease duration are associated with fistulizing and strituring behaviors in the first 8 years of Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2003; 98:363-8.

[15]. Sutherland LR,Ramcharan S, Bryant H,Fick G et al.Effect of cigarette smoking on recurrence of crohn’s disease .Gastroenterology 1990; 98: 1123-8.

[16]. Cosnes J.Tobacco and IBD: relevance in the understanding of disease mechanisms and clinical practice .Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004; 18:481-96.


164

[17]. Bernstein CN, Shanahan F. Disorders of a modern lifestyle: reconciling the epidemiology of inflammatory bowel diseases .Gut 2008; 57:1185-91.

[18]. Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cézard JP, Belaiche J, Almer S, Tysk C, O’Morain CA, Gassull M, Binder V, Finkel Y, Cortot A, Modigliani R, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, Macry J, Colombel JF, Sahbatou M, Thomas G. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001 May 31; 411(6837):599-603.

[19]. Jostins L, Ripke S, Weersma RK, et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature 2012 Nov 1; 491(7422): 119-24.

[20]. Khor B, Gardet A, Xavier RJ. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2011 Jun 15; 474(7351):307-17.

[21]. Huttenhower C, Kostic AD, Xavier RJ. Inflammatory bowel disease as a model for translating the microbiome. Immunity 2014 Jun 19; 40(6):843-54.

[22]. Devkota S, Wang Y, Musch MW, Leone V, Fehlner-Peach H, Nadimpalli A, Antonopoulos DA, Jabri B, Chang EB. Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10-/- mice. Nature 2012 Jul 5; 487(7405):104-8.

[23]. Adolph TE, Tomczak MF, Niederreiter L, Ko HJ, Böck J, Martinez-Naves E, Glickman JN, Tschurtschenthaler M, Hartwig J, Hosomi S, Flak MB, Cusick JL, Kohno K, Iwawaki T, Billmann-Born S, Raine T, Bharti R, Lucius R, Kweon MN, Marciniak SJ, Choi A, Hagen SJ, Schreiber S, Rosenstiel P, Kaser A, Blumberg RS. Paneth cells as a site of origin for intestinal inflammation. Nature 2013 Nov 14; 503(7475):272-6.

[24]. Thachil E, Hugot JP, Arbeille B, Paris R, Grodet A, Peuchmaur M, Codogno P, Barreau F, Ogier-Denis E, Berrebi D, Viala J. Abnormal activation of autophagy-induced crinophagy in Paneth cells from patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 2012 May; 142(5):1097-1099.e4.

[25]. Antoni L, Nuding S, Wehkamp J, Stange EF. Intestinal barrier in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2014 Feb 7; 20(5):1165-79.

[26]. Neurath MF. Cytokines in inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol 2014 May; 14(5):329-42.

[27]. Langhotz E, Munkholm P at al. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years. Gastroenterology 1994; 107:3-11.

[28]. Loftus EV jr. A matter of life or death: mortality in Crohn’s disease. Inflamma Bowel Disease. 2002 ; 8: 428- 9.

[29]. Bouhnik Y, Bitoun A. Endoscopie dans les maladies inflammatoires chroniques intestinales : sémiologie élémentaire et apport pour le diagnostic. Gastroenterolog Clin Bio 1999 ; 23 :B143-B151.

[30]. Peyrin-Biroulet L, Loftus EV, Jr., Colombel JF, Sandborn WJ. The natural history of adult Crohn’s disease in population-based cohorts. Am J Gastroenterol 2010; 105:289-97.

[31]. Peyrin-Biroulet L, Loftus EV, Jr., Colombel JF, Sandborn WJ. Long-term complications, extra intestinal manifestations, and mortality in adult Crohn’s disease in population-based cohorts. Inflamm Bowel Dis 2010; 17:471-8.


165

[32]. Henriksen M, Jahnsen J, Lygren I, Aadland E, Schulz T, Vatn MH, Moum B. Clinical course in Crohn’s disease: results of a five-year population- based follow-up study (the IBSEN study). Scand J Gastroenterol 2007; 42:602-10.

[33]. Lapidus A. Crohn’s disease in Stockholm County during 1990-2001: an epidemiological update. World J Gastroenterol 2006; 12:75-81.

[34]. Hellers G, Bergstrand O, Ewerth S, Holmstrom B. Occurrence and outcome after primary treatment of anal fistulae in Crohn’s disease. Gut 1980; 21:525-7.

[35]. Schwartz DA, Loftus EV, Jr., Tremaine WJ, Panaccione R, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Sandborn WJ. The natural history of fistulizing Crohn’s disease in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 2002; 122:875-80.

[36]. Silverstein MD, Loftus EV, Sandborn WJ, Tremaine WJ, Feagan BG, Nietert PJ, Harmsen WS, Zinsmeister AR. Clinical course and costs of care for Crohn’s disease: Markov model analysis of a population-based cohort. Gastroenterology 1999; 117:49-57

[37]. Solberg IC, Vatn MH, Hoie O, Stray N, Sauar J, Jahnsen J, Moum B, Lygren I. Clinical course in Crohn’s disease: results of a Norwegian population based ten-year follow-up study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:1430-8.

[38]. Hellers G. Crohn’s disease in Stockholm county 1955-1974. A study of epidemiology, results of surgical treatment and long-term prognosis. Acta Chir Scand Suppl 1979; 490:1-84.

[39]. Agrez MV, Valente RM, Pierce W, Melton LJ, 3rd, van Heerden JA, Beart RW, Jr. Surgical history of Crohn’s disease in a well-defined population. Mayo Clin Proc 1982; 57:747-52.

[40]. Thia KT, Sandborn WJ, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Loftus EV, Jr. Risk factors associated with progression to intestinal complications of Crohn’s disease in a population-based cohort. Gastroenterology 2010; 139:1147-55.

[41]. Wolters FL, Russel MG, Sijbrandij J, Ambergen T, Odes S, Riis L, Langholz E, Politi P, Qasim A, Koutroubakis I, Tsianos E, Vermeire S, Freitas J, van Zeijl G, Hoie O, Bernklev T, Beltrami M, Rodriguez D, Stockbrugger RW, Moum B. Phenotype at diagnosis predicts recurrence rates in Crohn’s disease. Gut 2006; 55:1124-30.

[42]. Henriksen M, Jahnsen J, Lygren I, Stray N, Sauar J, Vatn MH, Moum B. C-reactive protein: a predictive factor and marker of inflammation in inflammatory bowel disease. Results from a prospective population-based study. Gut 2008; 57:1518-23.

[43]. Froslie KF, Jahnsen J, Moum BA, Vatn MH. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology 2007; 133:412-22.

[44]. Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF. The incidence of arterial thromboembolic diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:41-5.

[45]. Jess T, Loftus EV, Jr., Velayos FS, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Smyrk TC, Tremaine WJ, Melton LJ, 3rd, Munkholm P, Sandborn WJ. Incidence and prognosis of colorectal dysplasia in inflammatory bowel disease: a population-based study from Olmsted County, Minnesota. Inflamm Bowel Dis 2006; 12:669-76.

[46]. Katsanos KH, Vermeire S, Christodoulou DK, Riis L, Wolters F, Odes S, Freitas J, Hoie O, Beltrami M, Fornaciari G, Clofent J, Bodini P, Vatn M, Nunes PB, Moum B, Munkholm P, Limonard C,


166

Stockbrugger R, Rutgeerts P, Tsianos EV. Dysplasia and cancer in inflammatory bowel disease 10 years after diagnosis: results of a population-based European collaborative follow-up study. Digestion 2007; 75:113-21.

[47]. Hemminki K, Li X, Sundquist J, Sundquist K. Cancer risks in Crohn disease patients. Ann Oncol 2009; 20:574-80.

[48]. Von Roon AC, Reese G, Teare J, Constantinides V, Darzi AW, Tekkis PP. The risk of cancer in patients with Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 2007; 50:839-55.

[49]. Pedersen N, Duricova D, Elkjaer M, Gamborg M, Munkholm P, Jess T. Risk of extra-intestinal cancer in inflammatory bowel disease: meta-analysis of population-based cohort studies. Am J Gastroenterol 2010; 105:1480-7.

[50]. Duricova D, Pedersen N, Elkjaer M, Gamborg M, Munkholm P, Jess T. Overall and cause-specific mortality in Crohn’s disease: a meta-analysis of population-based studies. Inflamm Bowel Dis 2010; 16:347-53.

[51]. Ramadas AV, Gunesh S, Thomas GA, Williams GT, Hawthorne AB. Natural history of Crohn’s disease in a population- based cohort from Cardiff (1986-2003): a study of changes in medical treatment and surgical resection rates. Gut 2010; 59:1200-6.

[52]. Ljung T, Karlen P, Schmidt D, Hellstrom PM, Lapidus A, Janczewska I, Sjoqvist U, Lofberg R. Infliximab in inflammatory bowel disease: clinical outcome in a population based cohort from Stockholm County. Gut 2004; 53:849-53.

[53]. Peyrin-Biroulet L, Oussalah A, Williet N, Pillot C, Bresler L, Bigard MA. Impact of azathioprine and tumor necrosis factor antagonists on the need for surgery in newly diagnosed Crohn’s disease. Gut 2011 (In Press).

[54]. Louis E, et al. Behaviour of Crohn’s disease according to the Vienna classification: changing pattern over the course of the disease. Gut, 2001; 49(6):777-782.

[55]. Silverberg MS, et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol, 2005; 19 Suppl A: 5-36.

[56]. Cosnes J, et al. Long-term evolution of disease behavior of Crohn’s disease. InflammBowel Dis, 2002; 8(4):244-50.

[57].Schwartz DA, et al. The natural history of fistulizing Crohn’s disease in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology, 2002; 122(4):875-80.

[58]. Oberhuber G, et al. Significant association of strictures and internal fistula formation in Crohn’s disease. Virchows Arch, 2000; 437(3):293-7.

[59]. Gert Van A, et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Definitions and diagnosis. 2010; 4(1):7-27.

[60]. Van Assche G, Dignass A, Reinisch W, van der Woude CJ, Sturm A, De Vos M, Guslandi M, Oldenburg B, Dotan I, Marteau P, Ardizzone A, Baumgart DC, D'Haens G, Gionchetti P, Portela F, Vucelic B, Soderholm J, Escher J, Koletzko S, Kolho KL, Lukas M, Mottet C, Tilg H, Vermeire S, Carbonnel F, Cole A, Novacek G, Reinshagen M, Tsianos E, Herrlinger K, Bouhnik Y, Kiesslich R, Stange


167

E, Travis S, Lindsay J. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Special situations. J Crohns Colitis 2010; 4:63-101.

[61]. Fletcher JG, Fidler JL, Bruining DH, Huprich JE. New concepts in intestinal imaging for inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2011; 140:1795-806.

[62]. D’Haens GR, Fedorak R, Lemann M, Feagan BG, Kamm MA, Cosnes J, Rutgeerts PJ, Marteau P, Travis S, Scholmerich J, Hanauer S, Sandborn WJ. Endpoints for clinical trials evaluating disease modification and structural damage in adults with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2009; 15:1599-604.

[63]. Gasche C, et al. Transabdominal bowel sonography for the detection of intestinal complications in Crohn’s disease. Gut, 1999; 44(1):112-7.

[64]. Migaleddu V, et al. Contrast-enhanced ultrasonographic evaluation of inflammatory activity in Crohn’s disease. Gastroenterology, 2009; 137(1):43-52.

[65]. Horsthuis K, et al. Inflammatory bowel disease diagnosed with US, MR, scintigraphy, and CT: meta-analysis of prospective studies. Radiology, 2008; 247(1):64-79.

[66]. Bruining DH, Loftus EV, Jr., Ehman EC, Siddiki HA, Nguyen DL, Fidler JL, Huprich JE, Mandrekar JN, Harmsen WS, Sandborn WJ, Fletcher JG. Computed tomography enterography detects intestinal wall changes and effects of treatment in patients with Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9:679-683 e1.

[67]. Brenner DJ and Hall EJ. Computed tomography-an increasing source of radiation exposure. N Engl J Med, 2007; 357(22):2277-84.

[68]. Desmond AN, et al. Crohn’s disease: factors associated with exposure to high levels of diagnostic radiation. Gut, 2008; 57(11):1524-9.

[69]. Zappa M, et al. Which magnetic resonance imaging findings accurately evaluate inflammation in small bowel Crohn’s disease? A retrospective comparison with surgical pathologic analysis. Inflamm Bowel Dis, 2010

[70]. Makanyanga JC, Taylor SA. Current and future role of MR enterography in the management of Crohn disease. AJR Am J Roentgenol 2013; 201(1):56-64. doi:10.2214/AJR.12.10406

[71]. Panes J, Bouzas R, Chaparro M, Garcia-Sanchez V, Gisbert JP, Martinez de Guerenu B, Mendoza JL, Paredes JM, Quiroga S, Ripolles T, Rimola J. Systematic review: the use of ultrasonography, computed tomography and magnetic resonance imaging for the diagnosis, assessment of activity and abdominal complications of Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34:125-45.

[72]. Punwani S, Rodriguez-Justo M, Bainbridge A, Greenhalgh R, De Vita E, Bloom S, Cohen R, Windsor A, Obichere A, Hansmann A, Novelli M, Halligan S, Taylor SA. Mural inflammation in Crohn disease: location-matched histologic validation of MR imaging features. Radiology 2009; 252:712-20.

[73]. Zappa M, Stefanescu C, Cazals-Hatem D, Bretagnol F, Deschamps L, Attar A, Larroque B, Treton X, Panis Y, Vilgrain V, Bouhnik Y. Which magnetic resonance imaging findings accurately evaluate inflammation in small bowel Crohn's disease? A retrospective comparison with surgical pathologic analysis. Inflamm Bowel Dis 2011; 17:984-93.


168

[74]. Colombel JF, Solem CA, Sandborn WJ, Booya F, Loftus EV, Jr., Harmsen WS, Zinsmeister AR, Bodily KD, Fletcher JG. Quantitative measurement and visual assessment of ileal Crohn's disease activity by computed tomography enterography: correlation with endoscopic severity and C -reactive protein. Gut 2006; 55:1561-7.

[75]. Treton X, Stefanescu C, Attar A, Alves A, Zappa M, Bouhnik Y. [Ileal stenosis]. Gastroenterol Clin Biol 2007; 31:387-92.

[76]. Rimola J, Rodriguez S, Garcia-Bosch O, Ordas I, Ayala E, Aceituno M, Pellise M, Ayuso C, Ricart E, Donoso L, Panes J. Magnetic resonance for assessment of disease activity and severity in ileocolonic Crohn's disease. Gut 2009; 58:1113-20.

[77]. Oussalah A, Laurent V, Bruot O, Bressenot A, Bigard MA, Regent D, Peyrin-Biroulet L. Diffusion-weighted magnetic resonance without bowel preparation for detecting colonic inflammation in inflammatory bowel disease. Gut 2010; 59:1056-65.

[78]. Dionisio PM, et al. Capsule endoscopy has a significantly higher diagnostic yield in patients with suspected and established small-bowel Crohn’s disease: a meta-analysis. Am J Gastroenterol, 2010; 105(6):1240-8; quiz 1249.

[79]. Bourreille A, et al. Role of small-bowel endoscopy in the management of patients with inflammatory bowel disease: an international OMED-ECCO consensus. Endoscopy, 2009; 41(7): 618-37.

[80]. Pariente B, Cosnes J, Danese S, Sandborn WJ, Lewin M, Fletcher JG, Chowers Y, D'Haens G, Feagan BG, Hibi T, Hommes DW, Irvine EJ, Kamm MA, Loftus EV, Jr., Louis E, Michetti P, Munkholm P, Oresland T, Panes J, Peyrin-Biroulet L, Reinisch W, Sands BE, Schoelmerich J, Schreiber S, Tilg H, Travis S, van Assche G, Vecchi M, Mary JY, Colombel JF, Lemann M. Development of the Crohn's disease digestive damage score, the Lemann score. Inflamm Bowel Dis 2011; 17:1415-22.

[81]. Pariente B, Peyrin-Biroulet L, Cohen L, Zagdanski AM, Colombel JF. Gastroenterology review and perspective: the role of cross-sectional imaging in evaluating bowel damage in Crohn disease. AJR Am J Roentgenol 2011; 197:42-9.

[82]. Pariente B, et al. Development of the Crohn’s disease digestive damage score, the Lemann score. Inflamm Bowel Dis, 2010.

[83]. Lapidus A, Bernell O, Hellers G, Lofberg R. Clinical course of colorectal Crohn’s disease: a 35 years follow-up study of 507 patients. Gastroenterology 1998; 114:1151-60.

[84]. Beaugerie L, Seksik P, Nion-Larmurier I, Gendres JP, Cosnes J. Predictors of Crohn’s disease. Gastroenterology 2006; 130:650-6.

[85]. Schwartz DA, Loftus EV, Tremaine WJ, Panaccione R, Harmsen WS, Zinsmeister AR et al. The natural history of fistulizing Crohn’s disease in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 2002; 122:875-80.

[86]. Hellers G, Bergstrand O, Ewerth S, Holmstrom B. Occurrence and outcome after primary treatment of anal fistulae in Crohn’s disease. Gut 1980; 21:525-7.

[87]. Peyrin-Biroulet L, Loftus Jr EV, Tremaine WJ, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Sandborn WJ. Perianal Crohn’s disease findings other than fistulas in a population-based cohort. Inflamm Bowel Dis 2012; 18:43-8.


169

[88]. Hughes LE. Clinical classification of perianal Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 1992; 35: 928-32.

[89]. Sandborn WJ, Fazio VW, Feagan BG, Hanauer SB. American Gastroenterological Association Clinical Practice Committee. AGA technical review on perianal Crohn’s disease. Gastroenterology 2003; 125: 1508-30.

[90]. Irvine EJ. Usual therapy improves perianal Crohn’s disease as measured by a new disease activity index. McMaster IBD Study Group. J Clin Gastroenterol 1995; 20:27-32

[91]. Koebel G, Schmiedl U, Majer MC, et al. Diagnosis of fistulas and sinus tracts in patients with Crohn disease: value of MR imaging. Am J Roentgenol 1989; 152: 999-1003.

[92]. Haggett PJ, Moore NR, Shearman JD, Travis SP, Jewell DP, Mortensen NJ. Pelvic and perineal complications of crohn’s disease: assessment using magnetic resonance imaging. Gut 1995; 36:407-10.

[93]. Beets-Tan RGH, Beets GL, van der Hoop AG, et al. Preoperative MR imaging of anal fistulas: does it really help the surgeon? .Radiology 2001;218:75-84.

[94]. Schratter-Sehn AU, Lochs H, HandI-Zeller L, Tscholakoff D, Schratter M. Endosonographic features of the lower pelvic region in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 1993; 88:1054-7.

[95]. Pescatori M, Interisano A, Basso L. Management of perianal Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 1995; 38:121-4.

[96]. American Gastroenterological Association Clinical Practice Committee. American Gastroenterological Association medical position statement: perianal Crohn’s disease. Gastroenterology 2003; 125:1503-7.

[97]. Tang LY, Rawsthorne P, Bernstein CN. Are perineal and luminal fistulas associated in Crohn‘s disease? A population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:1130-4.

[98]. Maccioni F, Colaiacomo MC, Stasolla A, Manganaro L, Izzo L, Marini M. Value of MRI performed with phased-array coil in the diagnosis and preoperative classification of perianal and anal fistulas. Radiol Med 2002; 104:58-67.

[99]. Van Assche G, Vanbeckevoort D, Bielen D, Coremans G, Aerden I, Noman M, D‘Hoore A, Penninckx F, Marchal G, Cornillie F, Rutgeerts P. Magnetic resonance imaging of the effects of infliximab on perianal fistulizing Crohn‘s disease. Am J Gastroenterol 2003 Feb; 98(2):332-9.

[100]. Cuenod CA, de Parades V, Siauve N, et al. MR imaging of ano-perineal suppurations. J Radiol 2003; 84:516-28.

[101]. Florie J, Wasser MN, Arts-Cieslik K, Akkerman EM, Siersema PD, Stoker J. Dynamic contrast-enhanced MRI of the bowel wall for assessment of disease activity in Crohn’s disease. AJR Am J Roentgenol 2006; 186:1384-92.

[102]. Schwartz DA, Wiersema MJ, Dudiak KM, et al. A comparison of endoscopic ultrasound, magnetic resonance imaging, and exam under anesthesia for evaluation of Crohn’s perianal fistulas. Gastroenterology 2001; 121: 1064-72.


170

[103]. Buchanan GN, Halligan S, Bartram CI, Williams AB, Tarroni D. Clinical examination, endosonography, and MR imaging in preoperative assessment of fistula in ano: comparison with outcome-based reference standard. Radiology 2004; 233:674-81.

[104]. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999; 340:1398-405.

[105]. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease. N Engl J Med 2004; 350: 876-85.

[106]. Cosnes J, Bourrier A, Laharie D et al. Groupe d’Étude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif (GETAID). Early administration of azathioprine vs conventional management of Crohn’s Disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2013; 145:758-65.

[107]. Dewint P, Hansen BE, Verhey E, et al. Adalimumab combined with ciprofloxacin is superior to adalimumab monotherapy in perianal fistula closure in Crohn’s disease: a randomised, double-blind, placebo controlled trial (ADAFI). Gut 2014; 63:292-9.

[108]. SJ, Williams AB, Wiesel P, Wilkinson K, Cohen RC, Kamm MA. The clinical course of Bell fistulating Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:1145-51.

[109]. Van Assche G, Dignass A, Reinisch W, et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Special situations. ECCO. Journal of Crohn’s and Colitis 2010; 4: 63-101.

[110]. Regueiro M, Mardini H. Treatment of perianal fistulizing Crohn’s disease with infliximab alone or as an adjunct to exam under anesthesia with seton placement. Inflamm Bowel Dis 2003; 9:98-103.

[111]. Hyder SA, Travis SP, Jewell DP, Mc CMNJ, George BD. Fistulating anal Crohn’s disease; results of combined surgical and infliximab treatment. Dis Colon Rect 2006; 46:1837-41.

[112]. Colombel J-F, Schwartz DA, Sandborn WJ, et al. Adalimumab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. Gut 2009; 58:940-8.

[113]. Colombel J-F, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132:52-65.

[114]. Bell SJ, Halligan S, Windsor AC, William AB, Wiesel P, Kamm MA. Response of fistulating Crohn’s disease to infiximab treatment assessed by magnetic resonance imaging. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:387-93.

[115]. Rasul I, Wilson SR, MacReae H, Irwin S, Greenberg GR. Clinical and radiological responses after infliximab treatment for perianal fistulizing Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2004 Janv; 99:82-8.

[116]. Bouguen G, Siproudhis L, Gizard E, Wallenhorst T, Billioud V, Bretagne JF, Bigard MA, Peyrin-Biroulet L. Long-term outcome of perianal fistulizing Crohn’s disease treated with infliximab. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(8):975-81.


171

[117]. Buchanan GN, Owen HA, Torkington J, Lunniss PJ, Nicholls RJ, Cohen CR. Long-terme outcome following loose-seton technique for external sphincter preservation in complex anal fistula. Br J Surg 2004 ; 91: 476-80.

[118]. Reenaers C, Louis E, Belaiche J, et al. Does co-treatment with immunosuppressors improve outcome in patients with Crohn’s disease treated with adalimumab? .Aliment Pharmacol Ther 2012; 36:1040-8.

[119]. Gingold DS, Murrell ZA, Fleshner PR. A prospective evaluation of the ligation of the intersphincteric tract procedure for complex anal fistula in patients with Crohn disease. Ann Surg 2014 Dec; 260(6):1057-61. doi10.1097/SLA.0000000000000479. PubMed PMID: 24374520.

[120]. Soltani A. Kaiser AM. Endorectal flap for cryptoglandular or Crohn’s fistula in ano. Dis Colon Rectum 2010; 53:486-95.

[121]. Ruffolo C, Scarpa M, Bassi N, Angriman I. A systematic review on advancement flaps for rectovaginal fistula in Crohn’s disease: transrectal vs transvaginal approach. Colorectal Dis 2010 Dec; 12(12):1183-91.

[122]. Regimbeau JM, Panis Y, Marteau P, Benoist S, Valleur P. Surgical treatment of anoperineal Crohn’s disease: can abdominoperineal resection be predicted? . J Am Coll Surg 1999; 189:171-6.

[123]. Regimbeau JM, Panis Y, Cazaban L, Pocard M, Bouhnik Y, Matuchansky C, et al. Long-term results of faecal diversion for refractory perianal Crohn’s disease. Colorectal Dis 2001; 3:232-7.

[124]. Abitbol Vered, Abramowitz Laurent, Allez Matthieu, Baudry Clotilde, Beaugerie Laurent, Bouhnik Yoram, Cosnes Jacques, Dreanic Johann, Flourié Bernard, Laharie David, Nachury Maria. Adénocarcinome et carcinome épidermoïde de l’anus et/ou du bas rectum au cours de la maladie de Crohn. JFHOD 2014.

[125]. Faucheron JL, Poncet G, Voirin D, Riboud R. Chirurgie des complications anorectale de la maladie de Crohn. EM|consulte– Techniques chirurgicales – Appareil digestif – 40-693.

[126]. Felekis T, Katsanos K, Christodoulou D, Asproudis I, Tsianos EV. Reversible bilateral optic neuritis after Infliximab discontinuation in a patient with Crohn’s disease. J Crohns Colitis 2009; 3:212-4.

[127]. Laharie D, Leveque AM, Barberis C, Capdepont M, Beyssac R, Zerbib F. Impact of medical treatments on the clinical course of inflammatory bowel diseases (IBD): data from a French regional survey. Gastroenterology 2010; 138:S1203.

[128]. Cosnes J, Cattan S, Blain A et al. Long-term evolution of disease behavior of Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8:244-50.

[129]. Allison J, Herrinton LJ, Liu L, Yu J,Lowder J. Natural history of severe ulcerative colitis in a community based health plan. Clin GastroenterolHepatol 2008; 6:999-1003.

[130]. Van Assche G et al. Switch to adalimumab in patients with Crohn’s disease controlled by maintenance infliximab: prospective randomized SWITCH trial. Gut 2011: in press.

[131]. Sokol H et al. Usefulness of co-treatment with immunomodulators in patients with inflammatory bowel disease treated with scheduled infliximab maintenance therapy. Gut 2010; 59:1363-8.


172

[132]. Roblin X, et al. Use of thiopurine testing in the management of inflammatory bowel diseases in clinical practice: a worldwide survey of experts. Inflamm Bowel Dis 2011; 17(12):2480-7.

[133]. Bouguen G, Chevaux J-B, Peyrin-Biroulet L. Recent advances in cytokines: therapeutic implications for inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol 2011; 17(5): 547-56.

[134]. Ordás I, et al. Anti-TNF monoclonal antibodies in inflammatory bowel disease: pharmacokinetics-based dosing paradigms. Clin Pharmacol Ther 2012; 91(4):635-46.

[135]. Baert F, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. N Engl J Med 2003; 348(7): 601-8.

[136]. Colombel JF, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2010; 362(15):1383-95.

[137]. Panccione R, et al. Combination Therapy with Infliximab and Azathioprine is Superior to Monotherapy with Either Agent in Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2014; in press.

[138]. Reenaers C, et al. Does co-treatment with immunosuppressors improve outcome in patients with Crohn’s disease treated with adalimumab?. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36(11-12):1040-8.

[139]. Baert F, et al. Adalimumab dose escalation and dose de-escalation success rate and predictors in a large national cohort of Crohn’s patients. J Crohns Colitis 2013; 7: 154-60.

[140]. Karmiris K, et al. Influence of trough serum levels and immunogenicity on long-term outcome of adalimumab therapy in Crohn’s disease. Gastroenterology 2009; 137(5): 1628-40.

[141]. Ford AC, Peyrin-Biroulet L. Opportunistic Infections with Anti-Tumor Necrosis Factor-a Therapy in Inflammatory Bowel Disease: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Gastroenterol 2013; 108(4): 1268-76.

[142]. Lichtenstein GR, et al. Serious infection and mortality in patients with Crohn’s disease: more than 5 years of follow-up in the TREATTM registry. Am J Gastroenterol 2012; 107(9):1409-22.

[143]. Deepak P, et al. T-cell non-Hodgkin’s lymphomas reported to the FDA AERS with tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) inhibitors: results of the REFURBISH study. Am J Gastroenterol 2013; 108(1):99-105.

[144]. Louis E, et al. Maintenance of remission among patients with Crohn’s disease on antimetabolite therapy after infliximab therapy is stopped. Gastroenterology 2012; 142(1):63-70.

[145]. Van Assche G, et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn’s disease treated with scheduled infliximab maintenance: a randomized trial. Gastroenterology 2008; 134(7): 1861-8.

[146]. Regueiro M et al. Infliximab prevents Crohn’s disease recurrence after ileal resection. Gastroenterology 2009; 136: 441–50.

[147].Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, Siegel JN, Braun MM. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med. 2001; 345:1098-104.


173

[148]. Esteve M, Saro C, Gonzalez-Huix F, Suarez F, Forne M, Viver JM. Chronic hepatitis B reactivation following infliximab therapy in Crohn’s disease patients: need for primary prophylaxis. Gut 2004; 53:1363-5.

[149]. Mindikoglu AL, Regev A, Schiff ER. Hepatitis B virus reactivation after cytotoxic chemotherapy: the disease and its prevention. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:1076-81.

[150]. Rahier JF, Ben-Horin S, Chowers Y, Conlon C, De Munter P, D’Haens G, Domenech E, Eliakim R, Eser A, Frater J, Gassul M, Giladi M, Kaser A, Lemann M, Moreels T, Moschen A, Pollok R, Reinisch W, Schunter M, Stange EF, Tilg H, Van Assche G, Viget N, Vucelic B, Walsh A, Weiss G, Yazdanpanah Y, Zabana Y, Travis S, Colombel JF. European evidence-based Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohn Colitis 2009 ; 3:47-91.

[151]. Cosnes J, Nion-Larmurier I, Beaugerie L,Afchain P, Tiret E, Gendre JP. Impact of the increasing use of immunosuppressant sin Crohn’s disease on the need for intestinal surgery. Gut 2005; 54:237-41.

[152]. Seksik P, Loftus E, Beaugerie L,Harmsen W, Zinsmeister A, Cosnes J,Sandborn W. Validation of predictors of 5-year disabling CD in a population based cohort from Olmsted county, Minnesota, 1983-1996. Gastroenterology2007; 132:A17, 80.

[153]. Loly C, Belaiche J, Louis E. Predictors of severe Crohn’s disease. Scand JGastroenterol 2008; 43:948-54.

[154]. Allez M, Lemann M, Bonnet J,Cattan P, Jian R, Modigliani R. Long-term outcome of patients with active Crohn’s disease exhibiting extensive and deep ulcerations at colonoscopy. Am J Gastroenterol 2002; 97:947-53.

[155]. Vernier-Massouille G, Balde M,Salleron J et al. Natural history of pediatric Crohn’s disease: a population-based cohort study. Gastroenterology2008; 135:1106-13.

[156]. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante Met al. Mucosal healing predicts long-term outcome of maintenance therapy with infliximab in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2009; 15:1295-301.

[157]. Lichtenstein GR, Yan S, Bala M,Blank M, Sands BE. Infliximab maintenance treatment reduces hospitalizations, surgeries, and procedures infistulizing Crohn‘s disease. Gastroenterology 2005; 128:862-9.

[158]. Feagan BG, Panaccione R, SandbornWJ et al. Effects of adalimumab therapy on incidence of hospitalization and surgery in Crohn’s disease: results from the CHARM study. Gastroenterology 2008; 135:1493-9.

[159]. Colombel JF, Rutgeerts P, Reinisch Wet al. A randomized, double blind, controlled trial comparing infliximab and infliximab plus azathioprine to azathioprine in patients with Crohn’s disease naive to immunomodulators and biologic therapy. Gut 2008; 57(sII):A1.

[160]. Hanauer S, Feagan B, Lichtenstein Get al. Maintenance infliximab for Crohn‘s disease: the ACCENT I randomisedtrial. Lancet 2002; 359:1541-9.

[161]. Schreiber S, Khaliq-Kareemi,Lauwrance I et al. Maintenance therapywith certolizumab pegol forCrohn’s disease. N Engl J Med 2007; 357:239-50.


174

[162]. Fidder HH, Schnitzler F, Ferrante M, Noman M, Katsanos K, Segaert S, Van Assche G, Vermeire S, Rutgeerts P. Long-Term Safety of Infliximab for the treatment of Inflammatory Bowel Disease: A Single Center Cohort Study. Gut 2008.

[163]. Laharie D, Chanteloup E, Chabrun E, Subtil C, Kowo M, El Hanafi K, V DEL. The tolerance and efficacy of a postponed retreatment with infliximab in Crohn’s disease primary responders. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29:1240-8.

[164]. Baumgart DC, Grittner U, Steingraber A, Azzaro M, Philipp S. Frequency, phenotype, outcome, and therapeutic impact of skin reactions following initiation of adalimumab therapy: Experience from a consecutive cohort of inflammatory bowel disease patients. Inflamm Bowel Dis 2011.

[165]. Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, de Suray N, Branche J, Sandborn WJ, Colombel JF. Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Crohn’s disease: meta-analysis of placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:644-53.

[166]. Cottone M, Kohn A , Daperno M, Armuzzi A, Guidi L, D’Inca R, Bossa F, Angelucci E, Biancone L, Gionchetti P , Ardizzone S, Papi C, Fries W, Danese S, Riegler G, Cappello M, Castiglione F, Annese V, Orlando A. Advanced age is an independent risk factor for severe infections and mortality in patients given anti-tumor necrosis factor therapy for inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9:30-5.

[167]. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, Lemann M, Soderholm J, Colombel JF, Danese S, D’Hoore A, Gassul M, Gomollon F, Hommes D, Michetti P, O’Morain C, Oresland T, Windsor AC, Stange EF, Travis S. The second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: current management. J Crohn Colitis 2010; 4:28-62.

[168]. Symmers WS. Opportunistic Infections. The Concept of “Opportunistic Infections”. Proc R Soc Med 1965; 58:341–6.

[169]. Toruner M, Loftus EV, Jr., Harmsen WS, Zinsmeister AR, Orenstein R, Sandborn WJ, Colombel JF, Egan LJ. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008; 134:929-36.

[170]. Salmon-Ceron D, Tubach F, Lortholary O, Chosidow O, Bretagne S, Nicolas N, Cuillerier E, Fautrel B, Michelet C, Morel J, Puechal X, Wendling D, Lemann M, Ravaud P, Mariette X. Drug-specific risk of non-tuberculosis opportunistic infections in patients receiving anti-TNF therapy reported to the 3-year prospective French RATIO registry. Ann Rheum Dis 2011; 70:616-23.

[171]. Ko JM, Gottlieb AB, Kerbleski JF. Induction and exacerbation of psoriasis with TNF-blockade therapy: a review and analysis of 127 cases. J Dermatolog Treat 2009; 20:100-8.

[172]. Van Moerkercke W, Ackaert C, Kasran A, Ballet V, Gils A, Van Assche G, Rutgeerts P, Lories R, De Vlam K, Vermeire S. Severe auto-immune driven arthralgia as a new side effect in anti-TNF treated IBD patients? . J Crohn Colitis 2010; 4:S11.

[173]. Vermeire S, Noman M, Van Assche G, Baert F, Van Steen K, Esters N, Joossens S, Bossuyt X, Rutgeerts P. Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment in Crohn’s disease: a prospective cohort study. Gastroenterology 2003; 125:32-9.

[174]. Beigel F, Schnitzler F, Paul Laubender R, Pfennig S, Weidinger M, Goke B, Seiderer J, Ochsenkuhn T, Brand S. Formation of antinuclear and double-strand DNA antibodies and


175

frequency of lupus-like syndrome in anti-TNF-alpha antibody-treated patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2011; 17:91-8.

[175]. Felekis T, Katsanos K, Christodoulou D, Asproudis I, Tsianos EV. Reversible bilateral optic neuritis after Infliximab discontinuation in a patient with Crohn’s disease. J Crohns Colitis 2009; 3:212-4.

[176]. Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, Colombel JF, Lemann M, Cosnes J, Hebuterne X, Cortot A, Bouhnik Y, Gendre JP, Simon T, Maynadie M, Hermine O, Faivre J, Carrat F. Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009; 374:1617-25.

[177]. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, Salzberg BA, Diamond RH, Chen DM, Pritchard ML, Sandborn WJ. Serious infections and mortality in association with therapies for Crohn’s disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:621-30.

[178]. Monteleone G, Neurath MF, Ardizzone S, Sabatino AD, Fantini MC, Castiglione F, Scribano ML, Armuzzi A, Caprioli F, Sturniolo GC, Rogai F, Vecchi M, Atreya R, Bossa F, Onali S, Fichera M, Corazza GR, Biancone L, Savarino V, Pica R, Orlando A, Pallone F. OP203 Mongersen, an oral oligonucleotide SMAD-7 antisense, in active Crohn’s disease. UEGW 2014.

[179]. Hanauer S, Rutgeerts P, Xu J, Rubin DT, Smyth M, Abhyankar B. OP205 Long-term efficacy of Vedolizumab therapy for Crohn’s disease. UEGW 2014.

[180]. Feagan B, Kaser A, Smyth M, Panaccione R, Sankoh S, Abhyankar B. OP206 Long-term efficacy of Vedolizumab therapy for ulcerative colitis. UEGW 2014.

[181]. Rutgeerts P, Reinisch W, Feagan B, Sandborn W, Tarabar D, Hebzda Z, Weng H, Yao R, Zhang H, Marano C, Strauss R. OP208 How long should Golimumab treatment be continued in patients with ulcerative colitis who do not respond to initial induction therapy? . UEGW 2014.

[182]. Cosnes J, et al. Effects of cigarette smoking on the long-term course of Crohn’s disease. Gastroenterology, 1996; 110(2):424-31.

[183]. Candy S, et al. A controlled double blind study of azathioprine in the management of Crohn’s disease. Gut, 1995; 37(5):674-8.

[184]. Lemann M, et al. A randomized, double blind, controlled withdrawal trial in Crohn’s disease patients in long-term remission on azathioprine. Gastroenterology, 2005; 128(7):1812-8.

[185]. Feagan BG, et al. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn’s disease. North American Crohn’s Study Group Investigators. N Engl J Med, 2000; 342(22):1627-32.

[186]. Ansari A, et al. Further experience with the use of 6-thioguanine in patients with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis, 2008; 14(10):1399-405.

[187]. Louis H and Deviere J. Ensocopicendoluminal therapies. A critical appraisal. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2010; 24(6):969-79.

[188]. Louis E, et al. Treatment of small bowel sub occlusive Crohn’s disease with infliximab: an open pilot study. Acta Gastroenterol Belg, 2007; 70(1):15-9.


176

[189]. Sorrentino D, Terrosu G and Avellini C. Infliximab in Crohn’s disease: a look at the (not so distant) future. Dig Liver Dis, 2008; 40 Suppl 2:S229-35.

[190]. Pelletier AL, et al. Infliximab treatment for symptomatic Crohn’s disease strictures. Aliment Pharmacol Ther, 2009; 29(3):279-85 Treton X, et al. [Ileal stenosis]. Gastroenterol Clin Biol, 2007; 31(4): 387-92.

[191]. Bouhnik Y, Laharie D, Stefanescu C, Hébuterne X, Abitbol V, Nachury M, Brixi-Benmansour M, Bourreille A, Picon L, Bourrier A, Al-lez M, Peyrin-Biroullet L, Moreau J, Savoye G, Fumery M, Nancey S, Roblin X, Altwegg R, Bouguen G, Bommelaer G, Louis E, Mary J, Carbonnel F. OP122 Efficacy of adalimumab in patients with Crohn’s disease and symptomatic small bowel stricture: a multicentre, prospective, observational cohort study. UEGW 2014.

[192]. Gert Van A, et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Special situations. 2010; 4(1):63-101.

[193]. Gutierrez A, Lee H, and Sands BE. Outcome of surgical versus percutaneous drainage of abdominal and pelvic abscesses in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol, 2006; 101(10):2283-9.

[194]. Tilney HS, et al. Comparison of laparoscopic and open ileocecal resection for Crohn’s disease: a metaanalysis. Surg Endosc, 2006; 20(7):1036-44.

[195]. Alves A, et al. Factors that predict conversion in 69 consecutive patients undergoing laparoscopic ileocecal resection for Crohn’s disease: a prospective study. Dis Colon Rectum, 2005; 48(12):2302-8.

[196]. Goyer P. et al. Impact of complex Crohn’s disease on the outcome of laparoscopic ileocecal resection: a comparative clinical study in 124 patients. Dis Colon Rectum, 2009; 52(2):205-10.

[197]. Brouquet A, Bretagnol F, Soprani A, Valleur P, Bouhnik Y, Panis Y. A laparoscopic approach to iterative ileocolonic resection for the recurrence of Crohn’s disease. Surg Endosc 2010; 24: 879-87.

[198]. Milsom JW, Hammerhofer KA, Bohm B, Marcello P, Elson P, Fazio VW. Prospective, randomized trial comparing laparoscopic vs. conventional surgery for refractory ileocolic Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 2001 ; 44:1-8; discussion -9.

[199]. Maartense S, Dunker MS, Slors JF, Cuesta MA, Pierik EG, Gouma DJ, Hommes DW, Sprangers MA, Bemelman WA. Laparoscopic-assisted versus open ileocolic resection for Crohn’s disease: a randomized trial. Ann Surg 2006; 243:143-9; discussion 50-3.

[200]. Tan JJ, Tjandra JJ. Laparoscopic surgery for Crohn’s disease: a metaanalysis. Dis Colon Rectum 2007; 50: 576-85.

[201]. Yamamoto T, Fazio VW, Tekkis PP. Safety and efficacy of strictureplasty for Crohn’s disease: a systematic review and meta-analysis. Dis Colon Rectum 2007; 50:1968-86.

[202]. Champault A, Benoist S, Alves A, Panis Y. [Surgical therapy for Crohn’s disease of the colon and rectum]. Gastroenterol Clin Biol 2004; 28: 882-92.

[203]. Alves A, Panis Y, Bouhnik Y, Maylin V, Lavergne-Slove A, Valleur P. Subtotal colectomy for severe acute colitis: a 20-year experience of a tertiary care center with an aggressive and early surgical policy. J Am Coll Surg 2003; 197:379-85.


177

[204]. Cattan P, Bonhomme N, Panis Y, Lemann M, Coffin B, Bouhnik Y, Allez M, Sarfati E, Valleur P. Fate of the rectum in patients undergoing total colectomy for Crohn’s disease. Br J Surg 2002; 89:454-9.

[205]. Panis Y, Poupard B, Nemeth J, Lavergne A, Hautefeuille P, Valleur P. Ileal pouch anal anastomosis for Crohn’s disease. Lancet 1996; 347: 854-7.

[206]. Regimbeau JM, Panis Y, Pocard M, Bouhnik Y, Lavergne-Slove A, Rufat P, Matuchansky C, Valleur P. Long-term results of ileal pouch-anal anastomosis for colorectal Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 2001; 44:769-78.

[207]. Melton GB, Fazio VW, Kiran RP, He J, Lavery IC, Shen B, Achkar JP, Church JM, Remzi FH. Long-term outcomes with ileal pouch-anal anastomosis and Crohn’s disease: pouch retention and implications of delayed diagnosis. Ann Surg 2008; 248:608-16.

[208]. Tekkis PP, Purkayastha S, Lanitis S, Athanasiou T, Heriot AG, Orchard TR, Nicholls RJ, Darzi AW. A comparison of segmental vs subtotal/total colectomy for colonic Crohn’s disease.

[209]. Marceau C, Alves A, Ouaissi M, Bouhnik Y, Valleur P, Panis Y. Laparoscopic subtotal colectomy for acute or severe colitis complicating inflammatory bowel disease: a case matched study in 88 patients. Surgery 2007; 141:640-4.

[210]. Da Luz Moreira A, Stocchi L, Remzi FH, Geisler D, Hammel J, Fazio VW. Laparoscopic surgery for patients with Crohn’s colitis: a case-matched study. J Gastrointest Surg 2007; 11:1529-33.

[211]. Umanskiy K, Malhotra G, Chase A, Rubin MA, Hurst RD, Fichera A. Laparoscopic colectomy for Crohn’s colitis. A large prospective comparative study. J Gastrointest Surg 2010; 14:658-63.

[212]. Lefevre JH, Bretagnol F, Ouaissi M, Taleb P, Alves A, Panis Y. Total laparoscopic ileal pouch-anal anastomosis: prospective series of 82 patients. Surg Endosc 2009; 23:166-73.

[213]. Suc, Lichtenstein GR, Krok K et al. A metaanalysis of the placebo rates of remission and response in clinical trials of Crohn’s disease. Gastroenterology 2004; 126: 125-69.

[214]. Sachar DB. The problem of postoperative recurrence Crohn’s disease. Med clin north Am 1990; 74:183-8.

[215]. Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies. Lancet.2007 May; 369(9573):1641–57.

[216]. Bernell O, Lapidus A, Hellers G. Risques factors for surgery and postoperative recurrence in Crohn’s disease. Ann Surg 2000; 231:38-45.

[217]. Sands BE, Arsenault JE, Rosen MJ, et al. Risk of early surgery for Crohn’s disease: implication for early treatment strategies. Am J Gastroenterology 2003; 98:2712-8.

[218]. Buisson A, Chevaux JB, Allen PB, et al. Review article: the natural history of postoperative Crohn’s disease recurrence. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2012; 35: 652- 33.

[219]. Blinder V. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years. GastroEnterology 1994; 107:3-11.


178

[220]. Trnka YM, Glotzer DJ, Kasdon EJ et al. The long-term outcome of restorative operation in Crohn’s disease. Influence of location, prognostic factors and surgical guidelines. Ann surg 1982; 196: 345-55.

[221]. Michelassi F, Balestracci T, Chappell R, et al. Primary and recurrent Crohn’s disease. Experience with 1379 patients. Ann Surg 1999; 214: 230-8.

[222]. Bernell O, Lapidus A, Hellers G. Risk factors for surgery and recurrence in 907 patients with primary ileocecal Crohn’s disease. Br J Surg 2000 ; 87:1697-70.

[223]. Boureille A, Jarry M, D’Halluin PN, et al. Wireless capsule endoscopy for the diagnosis of postoperative recurrence of Crohn’s Disease: a prospective study. Gut 2006:55: 978- 83.

[224]. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Natural history of recurrent Crohn’s disease at the ileocolonic anastomosis after curative surgery. Gut 1984; 25: 665-72.

[225]. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, et al. Predictability of the postoperative course of Crohn‘s Disease .Gastroenterology 1990; 99:956-63.

[226]. Beyrouti MI, Beyrouti R, Kharrat M, et al (2004) Intestinal Crohn disease: surgical aspects and predictive factors of risk of relapse. About 26 cases. Tunis Med 82(10):927–40.

[227]. Cottone M, Rosselli M, Orlando A, et al. Smoking habits and recurrence in Crohn’s Disease. Gastroenterology 1994; 106: 643.

[228]. Sachar DB, Lemmer E, Ibrahim C, et al. Recurrence Patterns after First Resection for STRICTURING or Penetrating Crohn’s Disease. Inflammatory Bowel Disease 2009; 15:1071-5.

[229]. Greenstein AJ, Lachman P, Sachar DB, et al (1988) Perforating and non-perforating indications for repeated operations in Crohn’s disease: evidence for two clinical forms. Gut 29:588–9.

[230]. Balamane. Thèse de Dr Balamane.

[231]. Parente F. Sampietro GM. Molteni M.et al. Behaviour of the bowel wall during the first year after surgery is a strong of symptomatic recurrence of Crohn’s Disease. a prospective study. Aliment Pharmacology Ther 2004; 20: 959- 68.

[232]. Ng SC, Lied GA, Kamm MA, et al (2009). Predictive value and clinical significance of myenteric plexitis in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 15:1499–507.

[233]. Sokol H, Polin V, Lavergne-Slove A, et al (2009). Plexitis as a predictive factor of early postoperative clinical recurrence in Crohn’s disease. Gut 58:1218–25.

[234]. Ferrante M, de Hertogh G, Hlavaty T, et al (2006). The value of myenteric plexitis to predict early postoperativee Crohn’s disease recurrence. Gastroenterology 130:1595–606.

[235]. Cosnes J, Nion-Larmurier I, Afchain P, et al (2004). Gender differences in the response of colitis to smoking. Clin Gastroenterol Hepatol 2:41–8.

[236]. Sakanoue Y, Kusunoki M, Utsunomiya J (1992). Postoperative recurrence of Crohn’s disease. Lancet 339:368–9.


179

[237]. Martel P, Betton PO, Gallot D, et al (2000). Surgical treatment of Crohn’s disease of the large intestine: do rectal complications influence the results of ileorectal anastomosis. Ann Chir 125:547–51.

[238]. Yamamoto T, Keighley MR (2000). Smoking and disease recurrence after operation for Crohn’s disease. Br J Surg 87:398–404.

[239]. Strong SA (1998). Prognostic parameters of Crohn’s disease recurrence. Clin Gastroenterol 12:167–77.

[240]. De Dombal FT, Burton I, Goligher JC (1971) Recurrence of Crohn’s disease after primary excisional surgery. Gut 12:519–27.

[241]. Cooke WT, Mallas E, Avant P, et al (1980) Crohn’s disease: course, treatment and long-term prognosis. QJ Med 49:363–84.

[242].Chardavoyne R, Flint GW, Pollack S, Wise L (1986) Factors affecting recurrence following resection for Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 29:495–502.

[243]. Parente F. Sampietro GM. Molteni M.et al. Behaviour of the bowel wall during the first year after surgery is a strong of symptomatic recurrence of Crohn’s Disease. A prospective study. Aliment Pharmacology Ther 2004; 20: 959- 68.

[244]. Post S, Herfarth C, Böhm E, et al (1996). The impact of disease pattern, surgical management and individual surgeons on the risk for relaparotomy for recurrent Crohn’s disease. Ann Surg 223:253–60.

[245]. Keh C, Shatari T, Yamamoto T, et al (2005). Jejunal Crohn’s disease is associated with a higher postoperative recurrence rate than ileocaecal Crohn’s disease. Colorectal Dis 7:366–8.

[246]. Lautenbach E, Berlin JA, Lichtenstein GR (1998) Risk factors for early postoperative recurrence of Crohn’s disease. Gastroenterology115:259–67.

[247]. Yamamoto T (2005) Factors affecting recurrence after surgery for Crohn’s disease. World J Gastroenterol 11:3971–9.

[248]. Wolff BG, Beart RW Jr, Frydenberg HB, et al (1983). The importance of disease-free margins in resections for Crohn’s disease.Dis Colon Rectum 26:239–43.

[249]. Fazio VW, Marchetti F, Church M, et al (1996). Effect of resection margins on the recurrence of Crohn’s disease in the small bowel: a randomized controlled trial. Ann Surg 224:571–3.

[250]. Tonelli F, Fazi M, Di Martino C (2010) Ileocecal stricture plasty for Crohn’s disease: long-term results and comparison with ileocecal resection. World J Surg 34:2860–6.

[251]. Alvarez-Lobos M, Arostegui JI, Sans M, et al (2005) Crohn’s disease patients carrying NOD2/CARD15 gene variants have an increased and early need for first surgery due to structuring disease and higher rate of surgical recurrence. Ann Surg242:693–700. [252]. Renda MC, Orlando A, Civitavecchia G, et al (2008). The role of CARD15 mutations and smoking in the course of Crohn’s disease in a Mediterranean area. Am J Gastroenterol 103:649–55.


180

[253]. Biancone L, Calabrese E, Petruzziello C, et al (2007). Wireless capsule endoscopy and small intestine contrast ultrasonography in recurrence of Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis10:1256–655).

[254]. Sailer J, Peloschek P, Reinisch W, et al. Anastomotic recurrence of Crohn’s Disease after ileocolic resection : comparison of MR enteroclysis with endoscopy . Eur Radiol 2008; 18:2512- 21.

[255]. Koilakou S, Sailer J, Pelosccheck P, et al. Endoscopy and MR Enteroclysis: equivalent tools in predicting clinical recurrence in patients with Crohn’s disease after ileocolic resection. Inflamm Bowel Dis 2010; 16: 198-203.

[256]. Maccioni F (2010) Double-contrast magnetic resonance of the small and large bowel: effectiveness in the evaluation of inflammatory bowel disease. Abdom Imaging 35:31–40.

[257]. Maccioni F, Staltari I, Pino AR, Tiberti A (2012) Value of T2-weitin magnetic resonance imaging in the assessment of wall inflammation and fibrosis in Crohn’s disease. Abdom Imaging 37:944-57.

[258]. Buisson A, Chevaux JB, Bommelaer G, et al. Diagnostic Prevention and treatment of postoperative Crohn’s disease recurrence. Dig Liver Dis 2012; 44: 453-60.

[259]. Parente F, Greco S, Molteni M, et al (2004) Modern imaging of Crohn’s disease using bowel ultrasound. Inflamm Bowel Dis 10:452–61. [260]. Castiglione F, Bucci L, Pesce G, et al (2008) Oral contrast enhanced sonography for diagnosis and grading of postsurgical recurrence of Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis14 :1240–5.

[261]. Lamb CA, Mohiuddin MK, Gicquel J et al. Faecal calprotectin of lactoferrin can identify postsurgical recurrence in Crohn’s Disease. Br J Surg 2009; 96: 663-74.

[262]. Van loo ES, Dijkstra G, Ploeq RJ, et al. Prevention of postoperative recurrence of crohn’s disease. Journal of crohn’and Colitis 2012; 6: 637- 46.

[263]. Cosnes J, Beaugerie L, Carbonnel F, Gendre JP. Smoking cessation and the course of Crohn’s disease: an intervention study. Gastroenterology 2001; 120:1093-9.

[264]. Regueiro M MD (2009) Management and prevention of postoperative Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 15:1583–90.

[265]. Cottone M, Orlando A, Viscido A, et al (2003) Review article:prevention of postsurgical relapse and recurrence in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 17:38–42.

[266]. Caprilli R, Andreoli A, Capurso L, et al (1994) Oral mesalazine [5-aminosalicylic acid; Asacol] for the prevention of postoperative recurrence of Crohn’s disease. Gruppo Italiano per lo Studio del Colon e del Retto [GISC]. Aliment Pharmacol Ther8:35–43.

[267]. Caprilli R, Cottone M, Tonelli F, et al (2003) Two mesalazine regimens in the prevention of the post-operative recurrence of Crohn’s disease: a pragmatic, double-blind, randomized controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 17:517–23.

[268]. McLeod RS, Wolff BG, Steinhart AH, et al (1995) Prophylactic mesalamine treatment decreases postoperative recurrence of Crohn’s disease. Gastroenterology 109:404–13.


181

[269]. Cammà C, Giunta M, Rosselli M, Cottone M (1997) Mesalamine in the maintenance treatment of Crohn’s disease: a metaanalysis adjusted for confounding variables. Gastroenterology 113:1465–73.

[270]. Van loo ES, Dijkstra G, Ploeq RJ, et al. Prevention of postoperative recurrence of Crohn’s disease. Journal of crohn’and Colitis 2012; 6: 637- 46. [271]. Rutgeerts P, Hiele M, Geboes K, et al. Controlled trial of metronidazole treatment for prevention of crohn’s recurrence after ileal resection. Gastroenterology 1995 ; 08:1617- 21. [272]. Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, Ardizzone S, et al. Azathioprine and six mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in crohn’s disease: a metanalysis. Am J Gastroenterology: 2009; 104: 2089 -96. [273]. Domènech E, Scala L, Bernal I, et al (2004) Azathioprine and mesalazine in the prevention of post-surgical recurrence of Crohn’s disease: a retrospective study. Gastroenterol Hepatol 7:63–7.

[274]. Hanauer SB, Korelitz BI, Rutgeerts P, et al (2004) Postoperative maintenance of Crohn’s disease remission with 6-mercaptopurine,mesalamine,or placebo: a 2-year trial. Gastroenterology 127:723–9.

[275]. Alves A, Panis Y, Joly F, et al (2004). Could immunosuppressive drugs reduce recurrence rate after second resection for Crohn disease?. Inflamm Bowel Dis 10:91–5.

[276]. Hellers G, Cortot A, Jewell D, et al. Oral budesonide or prevention of postsurgical recurrence in Crohn’s disease. The IOIBD Budesonide Study Group Gastroenterology 1999; 116:294-300. [277]. Sorrentino D, Terrosu G, Avellini C, et al (2007) Infliximab with low dose methotrexate for prevention of postsurgical recurrence of ileocolonic Crohn disease. Arch Intern Med167:1804–7. [278]. Sorrentino D, Paviotti A, Terrosu G, et al (2010) Low dose maintenance therapy with infliximab prevents postsurgical recurrence of Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 8:591–9.

[279]. Papamichael, et al. Adalimumab for the prevention and/or treatment of postoperative recurrence of Crohn’s disease: A prospective, two-year, single center, pilot study. Journal of crohn’s and colitis 2012.

[280]. De Cruz P, Kamm M, Hamilton AL, et al. Adalimumab prevents postoperative Crohn’s disease recurrence, and is superior to thiopurines: Early results from the prospective POCER study. ECCO Barcelona February 2012. Abstract P342.

[281]. Doherty GA, Bennett GC, Cheifetz AS, et al. Metanalysis: targeting the intestine microbiota in prophylaxis for postoperative Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31:802-9.

[282]. Doherty G, Bennett G, Patil S, et al (2009) Interventions for prevention of post-operative recurrence of Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev: CD006873.


182

[283]. Prantera C, Scribano ML, Falasco G, et al (2002) Ineffectiveness of probiotics in preventing recurrence after curative resection for Crohn’s disease: a randomized controlled trial with Lactobacillus GG. Gut 51(3) :405–9.

[284]. Desreumaux P, Dewit O, Belaiche J, et al (2009) Prévention de la récidive postopératoire de maladie de Crohn avec la souche Lactobacillus casei DN-114 001 : résultats d’une étude clinique européenne multicentrique en double insu. Gastroen Clin Biol 33:A135.

[285]. Marteau P, Lémann M, Seksik P, et al (2006) Ineffectiveness of Lactobacillus johnsonii LA1 for prophylaxis of postoperative recurrence in Crohn’s disease: a randomised, double blind, placebo controlled GETAID trial. Gut 55:842–7.

[286]. Yamamoto T, Umegae S, Matsumoto K. Impact of infliximab therapy after early endoscopic recurrence following ileocolonic resection of crohn’s disease: a prospective pilot study. Inflamm Bowel Dis 2009; 15:1460 -6.

[287]. Tom Oresland*, Willem A. Bemelman, Gianluca M. Sampietro, Antonino Spinelli,Alastair Windsor, Marc Ferrante, Philippe Marteau, Oded Zmora,Paulo Gustavo Kotze, Eloy Espin-Basany, Emmanuel Tiret, Giuseppe Sica,Yves Panis, Arne E. Faerden, Livia Biancone, Imerio Angriman,Zuzana Serclova, Anthony de Buck van Overstraeten, Paolo Gionchetti,Laurents Stassen, Janindra Warusavitarne Michel Adamina,Axel Dignass, Rami Eliakim, Fernando Magro, André D’Hoore. On behalf of the European Crohn's and Colitis Organization (ECCO) 2014.

[288]. Daboussi O et al. Résection iléocolique pour maladie de Crohn : récidive postopératoire, Abstract. Tunisie, JFHOD 2015, (Tunis).

[289]. Dieng M. Résultats colligés sur 14 ans : les résultats du TRT chirurgical de la maladie de Crohn (à propos de 21 cas sur 14 ans). Casablanca.

[290]. Benaibouche D. XXVI journées nationales HGE et endoscopie digestive : TRT chirurgical de la MC (expérience du service de Bab El Oued 100 cas). Déc 2014.

[291]. Messaoudi S et al. MC et chirurgie à propos d’une série de 96 cas. Chirurgie générale EPH KOUBA.

[292]. Reese GE, Nanidis T et al. The effect of smoking after surgery for Crohn’s disease: a meta-analysis of observational studies.INT J colorectal Dis. Dec 2008; 23:1213-1221.

[293]. Smillis C, Yamamoto T et al. A meta-analysis comparing incidence of recurrence and indication for reoperation after surgery for perforating versus non-perforating Crohn’s disease. Am J Gastro enterol Jan2008; 103:196-205.

[294]. Walters TD, Sleinhart AH et al. Validating Crohn’s disease activity indices for use in assessing post-operative recurrence: inflama bowel. Dis juil 2011 ; 17(7) :1547-1556.

[295]. Collins M. AC anti TNF α en prévention de la récidive postopératoire dans la maladie de Crohn : étude rétrospective de 57 cas dans 1 centre tertiaire. Thèse soutenue : 30 juin 2014 (LILLE).

[296]. Dero M. Les plexites sous muqueuses et myenteriques sont-elles prédictives des récidives postopératoires de la maladie de Crohn après résection iléale ou iléocoecale. Thèse soutenue Oct 2012.étude rétrospective de 57 cas dans 1 centre tertiaire.


183

[297]. Allez M et al. Cohorte prospective Pop-Remind : facteurs prédictifs de la récidive endoscopique post opératoire de la maladie de Crohn (210 patients). 2015.

[298]. Buisson A, Chevaux J-B et al. Review article: the natural history of post-operative Crohn’s disease recurrence. Aliment pharmacol The, 2012 Mar ; 35(6) :625-33.

[299]. Sabbag S. Place de la chirurgie dans la prise en charge de la maladie de Crohn (à propos de 38 cas 1992-2011). Journées Franco-africains de G.E.2012.

[300]. Yang Woon Lee et al. Clinical and endoscopic recurrence after surgical resection in-patient with Crohn’s disease .Intestinal research 2014; 12 (2):117-123 (Seoul, Korea).

[301]. Rade F. Résections iléocoliques pour maladie de Crohn : évaluation des complications et des récidives. Thèse soutenue le 23 juin 2011 (TOURS).

[302]. Orry X. Imagerie TDM et IRM des aspects de récidive postopératoire de la maladie de Crohn (2005-2012).Thèse soutenue Oct 2013 (NANCY).

[303]. KoshKish S. Risk factors for post-operative recurrence of Crohn’s disease. MEIDD 2012 Oct 4(4) :199-205 (Teheran).

[304]. Sabbah M et al. Facteurs de récidive postopératoire après résection iléocoecale au cours la maladie de Crohn compliquée de collection profonde (2002-2011).

[305]. Lapidus A, Bernell O et al. Incidence of Crohn’s disease in Stockholm country 1955-1989.Gut .1997; 41:480-486.

[306]. Yamamoto T. Factors affecting recurrence after surgery for Crohn’s disease .World J Gastro enterol.2005july 14; 11(26):3971-9.

[307]. Dabbabi et al. 13e jours de G.E Africofrancophone Tunisie 2010. Récidive postopératoire après résection iléoceacale ou iléocolique droite pour maladie de Crohn : prévalence et facteurs prédictifs.

[308]. 6e rencontre des MICI ,9 Nov 2011.Histoire naturelle de la maladie de Crohn à Alger (étude prospective sur 5 ans).

[309]. Li Y. J. Gastro intest surg. Frequency and risk factors of past operative recurrence of Crohn’s disease after intestinal resection in the Chinese population (May 2004-Dec 2010). Aug2013; 17(8):1540-1.

[310]. Jonathan T. Risk factors for surgical recurrence after ileocolic resection of Crohn’s disease. Dis Colon Rectum.2008 August ; 51(8) :1211-1216.

[311]. Hofer B, Bottger T et al. The impact of clinical of disease manifestation on the risk of early post-operative recurrence in Crohn’s disease. Hepato gastro enterol 2001; 48:152-5.

[312]. Erlington TW, Barclay ML et al. The spectrum of perianal Crohn’s disease in a population based cohort. Dis Colon Rectum 2012; 55:773-7.

[313]. Hamilton SR, Boilnoll JK, et al. Relationships of disease extent and margin lengths to recurrence of Crohn’s disease: after ileocolic anastomosis. Gastro enerology.1981; 80:1166.


184

[314]. Lock MR, Fanner, RG, et al. Reccurence and reoperation of Crohn’s disease: the role of disease location in prognosis .N Engl J Med 1981; 304:1586-1588.

[315]. Berg DF. Acute surgical emergencies in inflammatory bowel disease. Am J Surg 2002 ; 184:45-51.

[316]. Moussa Malla. Aspects chirurgicaux de la maladie de Crohn ; thèse soutenue le 27 déc 2010 Faculté de médecine, Fès, Maroc (à propos de31 cas sur 6 ans 2003-2008 déc).

[317]. Parent S. Résection intestinale dans le traitement de la maladie de Crohn. J chirurgies, paris 1995 ; 132,4 :171-177.

[318]. Medarhri J. Indications de la chirurgie de Crohn à propos de 28 cas. Médecine de Maghreb 2001 ; 90 :35-39.

[319] .Benmansour et al. XIII journée de G.E d’Afrique francophone : corrélation entre le Tα de CRP (c-reactive protein) et l’activité clinique de la maladie de Crohn (105patients). CHU. Monastir. TUNISIE.

[320]. Kiss l. S et al. High sensitivity C -Reactive protein for identification of disease phenolype, active disease and chemical relapse in Crohn’s disease: a marker for patient marker?. Inflame bow Disease 2012; 18:1647-1654.

[321]. Reinish W et al. C - reactive protein, an indicator for maintained response of remission to infliximab in patients with Crohn’s disease: a post –adhoc analysis from Accent 1. Aliment pharmacol Ther 2012; 35(5):568-576.

[322]. Caprilli et al: Prognostic factors for post-operative recurrence of Crohn’s disease. Gruppo italiano per la studio Del Colon et del recto (GISG).Dis Colon Rect 1996; 39:335-41.

[323]. Cottone M, Camma C. Mesalamine and relapse prevention in Crohn’s disease. Gastroenterology. 2000; 119:597.

[324]. Ardizzone et al. Azathoprine and mesalamine for prevention of relapse after conservative surgery for Crohn’s disease. Gastroenterology 2004; 127:730-740.

[325]. Reinish W and the AZT-2 study group. AZA versus Mesalazine for prevention of post-operative clinical recurrence in patients with Crohn’s disease with endoscopic recurrence: efficacy and safety results of a randomized, double-blind, double-dummy, multicenter trial .Gut 2010; 59:752-759.

[326]. Abdelli N et al. L’AZA dans la prévention des récidives postopératoires de la maladie de Crohn (à propos de 17 patients sept1998-juin2004).Tunisie médicale, source 2007, vol 85, n°7, p569-572.

[327]. Aguas M, Bastida G. ADA in prevention of post-operative recurrence of Crohn’s disease in high-risk patients. World J Gastroenterol August 28, 2012; 18:4391 -8 (June 2009-June 2010) 29patients.

[328]. Savarino E et al. ADA is more effective than AZA and mesalamine at preventing post-operative recurrence of Crohn’s disease: a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol.2013 ; 108(11) :1731-42.


185

[329]. Popart : LHGE.MICI à la DDW 2015. Scapa et al. Abstract sa 1150, actualisé ADA versus 6 mercaptopurine en prévention des récidives postopératoires.

[330]. Mekh-Jian HS, Switz DM, Watts HD et al. National cooperative Crohn’s disease. Revue systématique et méta analyse, essais randomisés qui déterminent les estimations des récidives postopératoires associées au TRT d’entretien. Gastroenterology 77; 907-913.

[331]. Savarino E (2): prevention of post-operative recurrence of Crohn’s disease par ADA: a case series. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2012 Apr ; 24(4) :468-70.

[332]. Bayart P et al. Récidive postopératoire : focus sur le sous type i2 de la classification de Rutgeerts. Abstract OP009 actualisé. LHGE, UEGW 2015.

X. – ANNEXES

189

Annexe I FICHE D’ENQUETE DES PATIENTS OPERES DE LA MALADIE DE CROHN

Les récidives postopératoires de la maladie de Crohn Facteurs prédictifs et prévention

Cadre 1 NUMÉRO DE LA FICHE : I_I_ I_I

Identification du patient

1.- Nom : ………………………………………………………………..

2.- Prénom : ………………………………………………………………………………………….

3.- Sexe : (Masculin= 1, Féminin= 2)

4.- Age :

5.- Poids (kg) :

6.- Profession : I_I

7.- Wilaya de résidence I_ I

Cadre 2 CARACTERISTIQUES DE LA MALADIE DE CROHN 9. - Antécédents familiaux de maladie de Crohn : (Oui=1, Non=2)

10.- Si oui lesquels : (Ascendants=1, Collatéraux=2)

11.- Année de début de la maladie :

12.- Diagnostic : (Maladie connue=1, Révélée par la complication=2)

13.- Date de l’intervention: ………./……../………..

14.- Type de résection: (Grêle isole=1, Iléo-caecale=2, Iléocolique=3, Colectomie segmentaire=4, Colectomie totale =5)

15.- Type d’anastomose: (Directe=1, en 2 temps=2, Stomie définitive=3)

16.- Si 2 : Date du rétablissement de la continuité

…..…./……../………..

190

Cadre 3 FACTEURS PREDICTIFS DES RPO 17.- Notion de tabac post opératoire : (Oui=1, Non=2, Sevré=3)

18.- Lésions anopérinéales : (Oui=1, Non=2)

19.- Indications de la chirurgie d’exérèse : (Abcès=1, Perforation=2,

Sténose=4, Fistule= 8, Resistance au traitement médical =16)

20.- Etendue de la résection grélique: (< 50cm =1, > 50cm =2)

21.- Notion de résection antérieure : (Oui=1, Non=2)

Cadre 4 PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE 22.- Traitement post opératoire : Aminosalicylés=1, Azathioprine=2, Methotrexate=4, Anti TNF alpha (Adalimumab : Humira*)= 8

Cadre 5 SURVEILLANCE

23.- Surveillance clinique : (Oui=1, Non=2) 24.- Surveillance biologique: (Oui=1, Non=2) 25.- Si oui : Résultats CRP : (Positive=1, Négative=2)

Cadre 6 COLOSCOPIE POST THERAPEUTIQUETraiOPERATOIRE 26.- Date :

………./……../……..

27.- Score de RUTGEERTS : (i,0=1 / i,1=2/ i,2=3/ i,3=4/ i,4=5)

28.- Autres examens: (Echographie=1, Enteroscanner=2, EntéroIRM=3)

191

Cadre 7 RECIDIVES POSTOPERATOIRES 29.- Rechute clinique : (Oui=1, Non=2, Perdu de vue = 3)

30.- Si oui Date : ………/………../………………

31.- Récidive endoscopique si score ≥ i,2 : (Oui=1, Non=2)

32.- Si oui Date : ………/………../………………

33.- Si récidive : Topographie: (Anastomotique=1, Autres=2)

34.- Récidive chirurgicale : (Oui=1, Non=2, Perdu de vue=3)

35.- Si oui Date : ………/………../………………

36.- Type de récidive chirurgicale : (Abcès=1, Perforation=2, Sténose = 3)

37.- Récidive globale : (Oui=1, Non=2, Perdu de vue=3)

38.- Traitement de la récidive: (Oui=1, Non=2 )

192

Annexe II

CLASSIFICATION DE MONTREAL

Âge au diagnostic :

A1 : ≤ 16 ans

A2 : 17 ≤ âge ≤ 40 ans

A3 : > 40 ans Localisation :

L1 : iléale

L2 : colique

L3 : iléo-colique

L4 : atteinte isolée du tractus digestif supérieur (*) (La classification L4 peut coexister avec L1, L2 ou L3)

Comportement :

B1 : non sténosant, non pénétrant

B2 : sténosant

B3 : pénétrant

P : atteinte périnéale (La classification P peut être associée à B1, B2 ou B3)

Résumé

RECIDIVES POSTOPERATOIRES DE LA MALADIE DE CROHN : FACTEURS PREDICTIFS ET PREVENTION

Objectifs : La prise en charge postopératoire des patients porteurs de la maladie de Crohn (MC) est difficile. Les patients blanchis par une chirurgie de résection ne sont pas à l’abri d’une récidive postopératoire (RPO). La RPO endoscopique fréquente et précoce, précède la récidive clinique. Le but de cette étude est d’évaluer les facteurs prédictifs et le traitement préventif postopératoire dans la survenue des récidives. Patients et Méthodes : Il s’agit d’une étude prospective et descriptive, colligeant 89 patients, ayant subi une résection intestinale, pris en charge au service d’hépato-gastroentérologie du CHU d’Oran de janvier 2007 à décembre 2014. La RPO endoscopique est diagnostiquée sur les données de l’ileocoloscopie, et permet d’adapter le traitement ultérieurement. Les facteurs prédictifs de survenue des RPO sont le tabagisme actif postopératoire, le profil pénétrant, la localisation anopérinéale, une résection intestinale étendue supérieure à 50cm, et une résection intestinale antérieure. Les principales molécules utilisées sont les

Salicylés, les Immunosuppresseurs et les anti-TNFα instaurées d’emblée en postopératoire ou ultérieurement. Résultats : Dans notre travail, la moyenne d’âge de survenue des RPO endoscopiques est de 32,9 ans avec une prédominance masculine. Le taux de survenue des RPO endoscopiques, cliniques, et chirurgicales est 29%, 27%, et 24% à des délais moyens de 24,9 ; 26,5 mois et 49,2 mois respectivement. Les taux des RPO endoscopiques, cliniques et chirurgicales à 1an sont de 40%, 28% et 5% et à 3 ans sont de 86%, 70% et 35%. Les facteurs de risque identifiés associés aux RPO sont le tabagisme actif post opératoire (p=0,026), la CRP élevée (p=0,0001), et la résection iléocolique (p=0,013). Les RPO endoscopiques étaient associées aux RPO cliniques et chirurgicales (p=0,0001). Le traitement préventif instauré en postopératoire n’est pas protecteur. Conclusion : Une prise en charge postopératoire adéquate de la MC se fait au cas par cas impliquant la connaissance de facteurs prédictifs de RPO et l’administration d’un traitement prophylactique adapté afin de différer au maximum une récidive clinique, une chirurgie mutilante, et une stomie.

Mots clés : maladie de Crohn, facteurs prédictifs, récidives postopératoires, prévention.

Summary

POSTOPERATIVE RECURRENCE OF CROHN’S DISEASE : PREDICTIVE FACTORS AND PREVENTION

Objectives : The postoperative medical care for patients of Crohn's disease is difficult. Patients previously bleached by surgical resection are not protected from a postoperative recurrence (POR). Endoscopic POR is common, early and precedes the clinical recurrence. The aim of this study is to evaluate the relation between the predictive factors of the post operative occurrence and the effect of the preventive treatment. Patients and Methods : This is a prospective and descriptive study. 89 patients have been compiled and had bowel resection surgery for Crohn's disease, with a follow-up at the Gastroenterology Service of Oran’s University Hospital, from January 2007 to December 2014. Endoscopic recurrence is established on postoperative ileocolonoscopy which allows adapting the postoperative medical care when necessary. The main medicines used are the Salicylates, the

Immunosuppressive and the Anti-TNFα. The risk factors are a postoperative active smoking, a penetrating profile of disease, an anoperineal location of Crohn's disease, a bowel resection greater than 50 cm, and a prior history of intestinal resection. Results : In our series, the average age of patients at postoperative recurrence is 32,9 years. A male predominance is noted .The respective rates of endoscopic, clinical and surgical recurrence are 29%, 27% and 24%. The respective frequency of endoscopic, clinical and surgical POR at 1 year is estimated at 40%, 28% and 5%. Among the predictive factors associated of POR, the postoperative active smoking (p=0,026), a high CRP (p=0.0001) and an ileocolonic resection (p=0.013). Endoscopic POR are also combined with clinical and surgical POR (p=0.0001). Preventive treatment is not considered protective of POR in our series. Conclusion : The postoperative medical care of Crohn's disease need the knowledge of the POR’s risk factors and the administration of a preventive treatment to delay the consequences of mutilating surgery and the lost of bowel function with impact on quality of patient’s life.

Keywords : Crohn's disease, postoperative recurrence, predictive factors, prevention.

الملخص

والوقايةالتنبؤية العوامل اجلراحة:انتكاسات داء الكرون عقب

:

األمعاء استئصالق جراحة ياملريض املعافى عن طر ن أحيث ا يعتبر صعب عقب عملية جراحية الكرون داء الطبي بمرض ى التكفل

شائعة ظناارامل بواسطةاملشخصة االنتكاسة بعد الجراحة تعتبر ليس محميا ضد تكرار املرض. رة وتسبق االنتكاسةومبك

.سريريةال

القطع الذين أجريت لهم عملية ى داء الكرونرض عن ظهور االنتكاسة مل ولةؤ املس ؤيةتقييم العوامل التنب وه الدراسة هذهدف ه

.الوقائي العالج وتقييم فعالية املعوي

و أ الدقيقة األمعاء استئصالخضعوا لعملية ،مريض حامل لداء الكرون 98 تشمل ،ه الدراسة مستقبلية ووصفيةذه تعد

.7002 يسمبردلى إ 7002 جانفي من، بوهرانمراض الجهاز الهضمي باملستشفى الجامعي أت معايظنتهم في مصلحة تم وقد القولون

7عالمة و تفوق الأتعادل التي Rutgeerts ل دالئل تظنايريةيتم تشخيص االنتكاسة باملظناار بواسطة استعمال بعد الجراحة

(i,2) ، سريريةال االنتكاساتتفادي من أجل التظناير كشف حسب معطيات يغير العالجأو يوصفبالتالي و.

تمركز الداء في ،استمرار التدخين : هيلإلصابات املؤهلة للمضاعفات حسب التوصيات الدولية عليهاؤية املصادق العوامل التنب

جراحية. ووجود سوابق سم من األمعاء00ر من ثكأ األمعاء، استئصالتمزق الشرج، عملية او محيط فتحة

،Aminosalicylés ،Immunosupresseu: هياملستعملة املضادة لاللتهاب واألدوية الرئيسيةالعالج الوقائي فوري بعد الجراحة

Anti-TNFα

:

.الذكور في سلسلتظناهيمظنة عظنصر سظنة وتم مالحاة 9 ,32هو حدوث االنتكاساتمتوسط عمر املرض ى ن أأظهرت الظنتائج ب

مع مهلة متوسطة 24% و %72 ،%78على التوالي والجراحية كانتة سريريال، عن طريق التظناير االنتكاسة بعد الجراحة، نسبة

نسبة ،%20هي األولى سظنة العن طريق التظناير خالل ظهور االنتكاسة نسبة كما أن شهر 49,2و 26,5، 24,9ب لإلصابة تقدر

سلسلتظنا.في %00 ب تقدر التي تستلزم جراحة جديدة ونسبة االنتكاسة%79 : السريريةاالنتكاسة

اال لتهاب و مقيم درجة ،(p=0.026)هي عدم اإلقالع عن التدخين ما بعد الجراحة التي برزت لالنتكاسة ؤيةبين العوامل التنب من

CRP مرتفعة(p=0.0001) والقولون معاء الدقيقة لل األقص ىالجزئي واالستئصال (p=0.013) ن من خالل دراستظنا أن كما تبي

.(p=0.001)والجراحية ة سريريال اتاالنتكاسمتبوعة في غالب األحيان باالنتكاسة عن طريق التظناير

عالجا دُيع الذي Adalimumab (Anti-TNF α) فعاليةرغم مجديعالجا يعتبرال املوصوف ما بعد الجراحة الوقائي العالج

ا.ا متطور مختص

:

تحديبعد الجراحة ما بمرض ى داء الكرون الطبي التكفليشكل ه لمبالنسبة للطبيب حيث ا هام ا

ن معرفة سبب يتم لحد ال أن

يةحجراال عملياتال يؤخر تراكمحتى الخطر املسببة لالنتكاسةخذ بالحسبان عوامل األ لهذا يجب عليه .األمعاء املزمن التهاب

ر امل استئصال إلى في كل مرة التي تؤدي والقولون والتي لمعاء الدقيقةل تكر ُإلى و فقدان الوظيفة املعوية عنبدورها سفرت

باب على حياة املرض ى سلبية انعكاسات .خاصة فئة الش

:

ؤيةال عواملال انتكاسات ما بعد الجراحة، الكرون،داء .، الوقايةتنب

f a c u l t é d e m é d e c i n e o r a n département de médecine thèse de...

Documents