quelles nouveautés dans la néphroprotection diabétique · dyslipidémie stress oxydatif type...
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Quelles nouveautés dans la
néphroprotection diabétique ?
Prof. Bernard Canaud
Néphrologie, Dialyse et Soins Intensifs
Hôpital Lapeyronie - Montpellier
Quelles nouveautés dans la
néphroprotection diabétique ?
espoirs et frustrations
Prof. Bernard Canaud
Néphrologie, Dialyse et Soins Intensifs
Hôpital Lapeyronie - Montpellier
Le facteurs de progression de la néphropathie
diabétique sont connus
Génétique
RaceSexe
HTA
Hyperglycémie
Tabac
DyslipidémieStress oxydatif
TypeDiabète
Protéinurie
Néphropathie diabétique
Anémie
Qu’est ce que la néphroprotection chez le
diabétique ?
Toute intervention diététique, mode de vie ou
thérapeutique capable de :
Prévenir la maladie rénale,
Réduire le risque rénal,
Ralentir la vitesse de progression de la maladie rénale
lorsqu’elle est présente
IRC-5
Progression de la maladie rénale chronique
chez le diabétique
100
50
40
30
20
10
0
60
70
80
90D
FG
, m
l/m
in/1
.73m
2
55453525 65 75
Age, ans
Physiologique
Sénescence
Néphropathies
Facteurs aggravants
Néphropathie diabétique
Facteurs interventionnels
Mode de vie et
règles hygiéno-diététiques
Régime restrictif hydrates de
carbone
Restriction apports sodés
Restriction apports protéiques et
lipidiques
Lutte contre obésité
Apports antioxydants
Arrêt tabac
Exercice physique
…
Thérapeutique
Contrôle glycémique
HbA1C < 6.5%
Contrôle de la pression artérielle
130/80 mmHg
Réduction de la protéinurie
<0.5 g/j
Utilisation agents bloquants le SRA
Correction des désordres lipidiques
Correction de l’anémie
…
Education thérapeutique
La pression intraglomérulaire et l’Angio II sont
déterminants dans les lésions glomérulaires
Artériole
efférente
Artériole
afférente
Capsule
de Bowman
Flocculus
glomérulaire
Flux sanguin
Filtrat glomérulaire
Tubule Contourné
Proximal
Angio II
Les agents bloquants le SRA ont un rôle
essentiel dans la progression de l’IRC
Le trafic tubulaire des protéines est source
d’inflammation interstitielle et de fibrose rénale
Les dépôts lipidiques (oxydés) intrarénaux sont
impliqués dans l’inflammation et la fibrose rénale
Ruan XZ et al, Kidney Int. 2008; 74:407-409
L’anémie responsable d’une hypoxie rénale chronique
induit des médiateurs profibrosants
Fine LG et al, Kidney Int. 2008; 74:867-872
Les actions thérapeutiques qui permettent de ralentir
la progression de la néphropathie diabétique sont de
trois ordres
Les agents qui bloquent le système rénine angiotensine
Contrôle de la pression artérielle
Réduction de la protéinurie
Les agents stimulants l’érythropoïèse (ASE)
Correction de l’anémie
Prévention de la fibrose
Les statines
Correction du LDL cholestérol
Réduction de la protéinurie
Effet anti-inflammatoire et fibrosant rénal
Le SRA répond à une boucle de régulation avec
rétrocontrôle négatif sur la production de rénine
Rénine
Ang I
Ang II
Angiotensinogène
ECA
Rétrocontrôle
Activité Rénine
Plasmatique (ARP)
ARP
Cellules cibles
IEC
ARA2
IDR
Chronologie du blocage du SRA dans les
maladies rénales
Du simple blocage du SRA
Par IEC chez les diabétiques type I
Par ARA2 chez les diabétiques type II
Par IEC ou ARA chez les hypertendus et les patients porteurs
de glomérulopathies
Au double blocage du SRA
Par IEC/ARA chez les diabétiques
Et les non-diabétiques
Blocage combiné du SRA chez des sujets hypertendus
Doulton T et al. Hypertension 2005;45:880Méta-analyse de 14 essais chez 434 patients
IEC vs combinaison ARA2 vs combinaison
Effet global : – 3 mmHg
Effets de combinaisons IEC/ARA2 sur la protéinurie
Kunz R, Ann Intern Med 2008;148:30
Effets à 1 an
Méta-analyse de 14 essais
Effets de combinaisons IEC/ARA2 sur la protéinurie
Catapano F et al, Am J Kidney Dis. 2008;52:475Méta-analyse de 23 essais
Le risque de diabète sucré est réduit par les IEC
HOPE HOPE-TOO Heart Outcomes Prevention Evaluation Hoogwerf BJ. Am J Cardiol. 2010; 105:30-35
Main HOPE
Le Telmisartan est plus efficace que le Losartan dans
la réduction de protéinurie chez les diabétiques
Hoogwerf BJ. Am J Cardiol. 2010; 105:30-35AMADEO Study Bakris G et al, Kidney Int. 2008; 74:364-369
Rossing P et al, Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:2354-2357
Chronologie du blocage du SRA dans les
maladies rénales
Du simple blocage du SRA Par IEC chez les diabétiques type I
Par ARA2 chez les diabétiques type II
Par IEC ou ARA chez les hypertendus et les patients porteurs de glomérulopathies
Au double blocage du SRA Par IEC/ARA chez les diabétiques
Et les non-diabétiques
Au triple ou blocage total du SRA Diabétiques et non diabétiques
Seul le blocage direct de la rénine est capable d’inhiber totalement le SRAA 1-6
Diurétiques
IEC
ARA2
Inhibiteur Direct Rénine (IDR)
Classe médicamenteuse ARP Ang I Ang II
ARP, activité rénine plasmatique; Ang, angiotensine; IEC, inhibiteur enzyme de conversion; ARA2, antagoniste récepteur angiotensine
4. Stanton A. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2003;4:6-10.
5. Waybill MM et al. J Vasc Interv Radiol. 2003;14:961-975.
6. Reid IA. Adv Physiol Ed. 1998;20:S236-S245.
1. Johnston CI. Blood Pressure. 2000; 9(suppl 1):9-13.
2. Widdop RE et al. Hypertension. 2002;40:516-520.
3. Fabiani ME, Johnston CI. In: Angiotensin II ReceptorAntagonists. 2001:263-278.
AVOID Primary Goal: Incremental Reduction of Proteinuria
12–14 weeks
Placebo
Aliskiren 150 mg
+
12 weeks 12 weeks
Placebo
Aliskiren 300 mg
Randomization
Open-label Double-blind
Patients with hypertension, type 2 diabetes and proteinuria
Losartan 100 mg plus conventional BP lowering therapy
Parving HH et al, N Engl J Med. 2008; 358: 2433-46 AVOID Study
AVOID — Rationnel de l’étude
Il existe une relation continue entre le rapport d’excrétion urinaire
d’albumine/créatinine et la fréquence de survenue d’événements
cardiovasculaires (HOPE, LIFE et Framingham)
La réduction de l’albuminurie est corrélée à une réduction
significative des événements cardiovasculaires et de la
progression de la maladie rénale dans différentes études
interventionnelles
Le rapport d’excrétion albumine/créatinine urinaire
(alb/créat urinaire) est un puissant prédicteur
d'événement cardiovasculaire
AVOID Study
Estimation du risque d’IRC prédit à partir d’une
protéinurie
Verhave JC et al, Kidney Int. 2004; 66: 18-21PREVEND Study
30 300
AVOID Study
Parving HH et al, N Engl J Med. 2008; 358: 2433-46 AVOID Study
Effet de l’Aliskiren sur le rapport alb/créat
Parving HH et al, N Engl J Med. 2008; 358: 2433-46 AVOID Study
Effet de l’Aliskiren sur la pression artérielle
Parving HH et al, N Engl J Med. 2008; 358: 2433-46 AVOID Study
Effet de l’Aliskiren sur les principaux critères d’analyse
Parving HH et al, N Engl J Med. 2008; 358: 2433-46 AVOID Study
Effet de l’Aliskiren sur les critères rénaux
Parving HH et al, N Engl J Med. 2008; 358: 2433-46 AVOID Study
Mehdi UF et al. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2641-2650
Pression artérielle et albuminurie initiale
Mehdi UF et al. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2641-2650
Effet additif de la Spironolactone sur la baisse
d’albuminurie
Mehdi UF et al. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2641-2650
Pas d’effet de la Spironolactone sur la pression
artérielle
Mehdi UF et al. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2641-2650
Pas d’effet de la Spironolactone sur la pression
artérielle moyenne des 24h
Mehdi UF et al. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2641-2650
Augmentation nette et significative de la
kaliémie avec la Spironolactone
Mehdi UF et al. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2641-2650
Pas d’effet de la Spironolactone sur la baisse
de filtration glomérulaire
Mehdi UF et al. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2641-2650
Anémie et néphropathie diabétique
O2
Hémoglobine
Erythrocyte
L’Hb transporte l’O2
jusqu’aux tissus
Pfeffer M et al. N Engl J Med 2009;361:2019-2032TREAT Study
Population étudiée
Pfeffer M et al. N Engl J Med 2009;361:2019-2032TREAT Study
La Darbepoetine corrige effectivement l’anémie des
diabétiques
Pfeffer M et al. N Engl J Med 2009;361:2019-2032TREAT Study
La correction de l’anémie a des effets CV
différents selon les continents
Pfeffer M et al. N Engl J Med 2009;361:2019-2032TREAT Study
La correction de l’anémie ne réduit pas la
progression de l’insuffisance rénale
Pfeffer M et al. N Engl J Med 2009;361:2019-2032TREAT Study
La correction de l’anémie ne réduit pas la
progression vers la dialyse
Pfeffer M et al. N Engl J Med 2009;361:2019-2032TREAT Study
Tonelli M. Nephrol Dial Transplant. 2006; 21:3005-3006
Kassimatis TI et al, J Am Col Cardiol. 2008;52:1679
Douglas K et al, Ann Intern Med 2006; 145: 117-124
Sattar N et al, Lancet 2010; 375:735-742
Le risque de nouveau diabète n’est pas
significativement majoré par la prise de statines
Sattar N et al, Lancet 2010; 375:735-74213 Etudes majeures interventionnelles Statines et risque CV
Wanner C et al, N Engl J Med. 2005; 353:238-2484D Study
L’Atovarstatine corrige efficacement les taux de
LDL-Cholestérol
Wanner C et al, N Engl J Med. 2005; 353:238-2484D Study
Mais ne réduit pas le risque cardiovasculaire
Wanner C et al, N Engl J Med. 2005; 353:238-2484D Study
Fellström BC et al, N Engl J Med 2009; 360:1395-1407AURORA Study
La Rosuvastatine réduit de façon significative
les taux de LDL Cholestérol
Fellström BC et al, N Engl J Med 2009; 360:1395-1407AURORA Study
La Rosuvastatine réduit de façon significative
l’inflammation
Fellström BC et al, N Engl J Med 2009; 360:1395-1407AURORA Study
La Rosuvastatine n’a pas d’effet significatif sur
les événements cardiovasculaires
Fellström BC et al, N Engl J Med 2009; 360:1395-1407AURORA Study
Le rôle des statines dans la protection rénale et
cardiaque chez les diabétiques et insuffisants rénaux
est en cours d’évaluation
PLANET II, Prospective Evaluation of Proteinuria and
Renal Function in Non-Diabetic Patients With
Progressive Renal Disease)
LORD, Lipid olowering and Onset of Renal Disease
SHARP, Study of Heart And Renal Protection
Baigent C et al, Kidney Int. 2003; 63: 207-210
9000 pats IRC(6000 IRC3-5, 3000 HD)
Simvastatine/Ezetimibe
Placebo
Critère Iaire 1ier Evénement CV majeur
Critère IIaire Prog.IRC, Morbimortalité CV
R 4 ans suivi
Potts M et al, BMJ 2006; 333:701-703
Il est parfois préférable de sauter avec, que t’attendre
la preuve de son efficacité !
Potts M et al, BMJ 2006; 333:701-703