Que faire devant un syndrome

cérebelleux lentement progressif

Claire Ewenczyk

Centre de référence des maladies neurogénétiques de l’enfant et de l’adulte

GH Pitié Salpêtrière, Paris

Les éléments clés

• Hérédité?:

– ATCD familiaux

• Dominant

• Recessive

– Sporadique

• IRM cérebrale

– Atrophie cérebelleuse isolée

– Signes associés

– Atrophie tronc cérebral,

anomalies substance

blanche….

• Age de début

• Signes associés (EMG)

1) Présence d’antécédents

familiaux

Transmission autosomique dominante

Dominant Spino Cereballar Ataxia (SCA)

Ataxies cérebelleuses

autosomiques dominantes

POINTS CLES

•Maladies neurodégénératives, atteinte

prédominante cervelet, tronc cérebral

•Début : 30-40 ans

•Syndrome cérébelleux et signes neuro

associés

•Pronostic très sombre, évolution fatale dans

les 20 ans

•Le plus souvent expansion de triplets CAG

•Pénétrance complète

Classification

1) Polyglutamine expansions

SCA1/ATXN1SCA2/ATXN2SCA3/ATXN3SCA6/CACNA1ASCA7/ATXN7SCA17/TBPDRPLA/ATN1

3) Expansion of non coding regions

SCA8 (CTG and CAG)SCA10/ATXN10 (CTG)SCA12/PPP2RR2B (ATTCT)SCA31/TK2/BEAN (TGGAA)SCA36/NOP56 (GGCCTG)

2) Conventional mutations

16q22.1/puratrophineSCA5/SPTBN2SCA11/TTBK2SCA13/KCNC3SCA14/PKCGSCA15=16/ITPR1SCA23SCA27/FGF14SCA28/AFGL3L2SCA35/TGM6

4) Rearrangements : duplications,

délétions

SCA15=16/ITPR1SCA20 (2.6Mb dup)

CAG R420H

Fréquence relative en France (n=826 cas index)

Conventional mutations

6%

Polyglutamine expansions

45%

Durr, Lancet Neurol 2010

1) Polyglutamine expansions

SCA 1, 2, 3, 6, 7SCA17DRPLA

Corrélation négative forte entre lataille de l’expansion/ ’âge de début etsévérité (sauf SCA6)

Expansions instables pendant latransmission (surtout paternelle) :phénomène d’anticipation

(CAG)35 asymptomatic

(CAG)40 onset 50 years

(CAG)60 onset 20 years

Stevanin, Hum Genet 2000

CAG

CAG repeat expansion

Locus Small Medium Large Very large

SCA1 Cerebellar ataxia,

increased reflexes

Amyotrophic lateral

sclerosis-like

SCA2 Postural tremor,

parkinsonism

Cerebellar ataxia,

decreased reflexes

Cerebellar ataxia,

chorea, dementia

Fasciculations, myokymia,

myoclonus, dystonia,

cardiac failure, retinal

degeneration

SCA3 Axonal neuropathy,

DOPA-responsive

parkinsonism

Cerebellar ataxia,

gaze-evoked

nystagmus

Dystonia

Pyramidal signs

SCA6

SCA7 Cerebellar ataxia

without visual loss

Cerebellar ataxia,

Cone-rod

degeneration

Visual loss before

cerebellar syndrome

Severe congestive cardiac

failure

SCA17 Huntington’s disease

like phenotype

Parkinsonism

Ataxia, dementia,

chorea and dystonia,

pyramidal signs

Ataxia, dementia,

spasticity and epilepsy

DRPLA Choreoathetosis,

ataxia and psychiatric

manifestations in

adults

Progressive myoclonus,

epilepsy, developmental

delay and mild ataxia

Myoclonic epilepsy,

chorea, cognitive

impairmentStevanin et al, Blue Books of Neurology 2007

Atteintes multisystème, dépendant de la taille de l’expansion CAG

Atteintes multisystème, dépendant de la taille de l’expansion CAG

CAG repeat expansion

Locus Small Medium Large Very large

SCA1

SCA2

SCA3

SCA6 Episodic ataxia Pure cerebellar ataxia Few associated signs after

10-years disease course

SCA7

SCA17

DRPLA

Stevanin et al, Blue Books of Neurology 2007

SAUF SCA6

SCA2 10 ans d’évolution SCA6 10 ans d’évolution

SCA6

SCA2 tremblement

SCA3

Bauer et al, J Neurochem 2009

Therapeutic strategies in polyQ diseases

2) Présence d’antécédents

familiaux

Transmission récessive

Recessive Spino Cereballar Ataxia (SCA)

• La plus fréquente des ataxies récessives

– Prevalence: 1/30000 to 1/50000

– Portage hétérozygote : 1/90

• Phenotype variable

– Forme classique : début 5 à 25 ans

– Mais formes tardives atténuées LOFA (late onset Freidreich ataxia)

FRDA LOFA vLOFA

60

J Neurol 2013

Légère ataxie cérebelleuse isolée

ROT achiléens abolis, BBK bilatéral

EMG, ETT, ..normal

Very very LOFA…

80

Ataxie de Friedreich

+ Fixation oculaire instable Progression variable, aide à la marche-fauteuil 10-15 ans d’évolution

Friedreich

ataxia

60%

15%25%

IRM

• Atrophie spinale>cérebelleuse

Anheim, NEJM 2012

Ataxie de Friedreich, 10 ans d’évolution Ataxie telangiectasie

• génétique:

– mutation du gène de la frataxine (9q13)

• expansion GAA homozygote (98%)

• mutation ponctuelle

• Frataxine:

– Localisé au niveau de la membrane interne de la

mitochondrie

– pourrait jouer un rôle dans le transport du fer

mitochondrial

Antioxydant treatment

Synthetic analogue of coenzyme Q10

Idebenone, 5-10 mg/kg/d

May be efficient on left ventricular function

No efficacy on neurological signs even with higher doses (45 mg/kg/d)

MICONOS

Trials in progress

Pioglitazone

Deferiprone

EPO

HDAC inhibitors

Treatments in Friedreich ataxia

ARSACS (ataxie recessive de Charlevoy

Saguenay)

• Identifé au Quebec en 1978, gêne découvert en 2000 (Sacsin)

• début <13 ans

• Ataxie spastique / paraplégie spastique progressive sévère de début très précoce

• Neuropathie axonale SM

• IRM : atrophie cérebelleuse, +-stries linéaires dans le pont

• Oph : +- rétinopathie

• Deuxième cause d'ataxie spastiqueapres le FRDA chez les patients < 25 ans

Anheim NEJM 2012

Ataxie avec déficit en vitamine E

(debut 2-50 ans, moy 17)

Gène TTPA (alpha tocopherol transfer protein)

Maghreb

Meme phénotype que AF

+ tremblement du chef

Vit Eplasmatique effondrée

Supplémentation vitamine E et surtout prévention primaire (traitement précoce++)

Ataxie telangiectasie

(début<5 ans)

Gène ATM

Réparation ADN

telangiectasies, risque de cancer

Infections récurrentes

+- apraxie oculomotrice, mouvements involontaires,

Neuropathie S-M axonale

alphaFP

+- Déficit immunitaire (↓ IgA)

Surveillance hématologique et tumeurs solides

Attention RayonsX

Veinoglobulines

Hétérozygotes : ↑ risque cancer du sein

AOA1

(1-20 ans, moy 7)

Gène aprataxine +/- apraxie oculomotrice et mouvements involontaires

Neuropathie S-M axonale

↓albumine cholestérol

Protocole en cours –coEnzyme Q10 (Pitié Salpetrière)

AOA2

(7-25 ans, moy 15)

Gène senataxine alphaFP

Autres ataxies récessives, avec signes cliniques particuliers et biomarqueurs

telangiectasies

Xanthomatose cérebro-tendineuseDebut enfance

CYP27, sterol 27 hydroxylase

Ataxie spastique, troubles cognitifs+-xanthomes tendineux+- diarrhée, cataracte

Cholestanol

IRM : Hypersignaux de la SB

TRAITEMENT

Acide chenodeoxycholique

Refsum10-20 ans

PhyH, Pex7 Rétinite pigmentaire, surdité, anosmie neuropathie démyélinisante

Acide phytanique↓ ac pristanique

Régime pauvre en acide phytanique, plasmaphérères

Niemann Pick C2-30 ans

NPC1, NPC2 Parésie verticale supranulcléaire, dystonie, troubles cognitifs, splénomégalie

Biopsie de peau misglustat

ARCA 24-11 ans

ADCK3, APTX(synthèse coenzyme Q10)

Retard mental, myoclonies épilepsie, intolérance à l'exercice

Lactates,Biopsie musculaire (mesure du CoE par chromato dans le muscle)

Coenzyme Q10

Autres ataxies récessives traitables, avec biomarqueurs

Xanthomatose cérebro tendineuse

Anheim NEJM 2012

3) Absence d’antécédents

familiaux: cas sporadique

non génétique

récessif

dominant (censure)

Lié à l’X (hommes>femmes)

mitochondrial

Causes acquises non dégénératives

• Lésion (inflammatoire, malformation, tumeur…)

• Toxique (alcool, lithium, dépakine..)

• Endocrine (hypothyroidie)

• Malabsorption (maladie coeliaque,

• Dysimmun (anti GAD, thyroidites)

• Paranéoplasique

• Whipple

Bilan

IRM cérebrale

Standard (sigmates d’alcoolisme chronique)

Ac anti GAD, anti transglutaminase et endomysium, anti thyroide

+- antineuronaux et marqueurs tumoraux, TDM et Pet-scan

Atrophie multisystémique

• un trouble dysautonomique – de type incontinence urinaire et

dysfonction érectile (chez l’homme),

– ou une hypotension orthostatique avec baisse de la pression artérielle systolique de 30 mmHg ou diastolique de 15 mmHg dans les 3 minutes à l’orthostatisme, et

• un syndrome parkinsonien peu sensible à la L-dopa (bradykinésie et rigidité, tremblement ou instabilité posturale)-MSA P ou

• un syndrome cérébelleux (marche ataxique et dysarthrie cérébelleuse, ataxie des membres ou trouble oculomoteur de type cérébelleux) –MSA C

• au moins un symptôme suggérant un trouble dysautonomique

– urgenturie non expliquée, vidange vésicale incomplète ou fréquente, dysfonction érectile chez l’homme,

– ou hypotension orthostatique significative sans atteindre le niveau requis pour la MSA probable), et

• un syndrome parkinsonien peu sensible à la L-dopa (bradykinésie et rigidité, tremblement ou instabilité posturale)-MSA P ou

• un syndrome cérébelleux (marche ataxique et dysarthrie cérébelleuse, ataxie des membres ou trouble oculomoteur de type cérébelleux) –MSA C

et

• au moins un des critères additionnels cliniques ou radiologiques

Gilman et al., 2008

MSA probable MSA possible

Atteinte progressive, sporadique, chez un adulte (âge >30 ans), caractérisée par

Critères additionnels pour le diagnostique d’AMS possible (Gilman et coll, 2008).

cliniques

• Syndrome parkinsonien rapidement progressif (MSA-C) peu répondeur L-Dopa ou syndrome cérebelleux (MSA-P)

• Signe de Babinski et hyperréflexie

• Stridor

imagerie

• Atrophie à l’IRM des putamen, pédoncules cérébelleux, protubérance ou cervelet

• Hypométabolisme des putamen, tronc cérebral ou cervelet en FDG-PET

• Dénervation dopaminergique nigrostriée présynaptique en SPECT ou PET-scan

2010 2012

Atrophie du cervelet et de la protubérance

2012

Signe de la croix (protubérance) et hypersignal des pédoncules cérebelleux moyens

FXTAS

Fragile X Tremor Ataxia Syndrome

prémutation sur le gêne FMR1 (55-200 CGG)

>200 CGG :syndrome de l’X fragile

Histoire familiale d’X fragile, ou

Pas d’histoire familiale : 40% (portage asympto et formes atténuées chez les femmes)

H/F = 5, début > 50 ans (35-70 ans)

Clinique :

• Ataxie 90%

• Tremblement postural-action 73% (type essentiel ou cérebelleux), repos 13%

• Sd parkinsonien 64%

• Sd dysexecutif 55%

• Neuropathie périphérique 81%

IRM :

• atrophie cérebrale (100%), atrophie cérebelleuse (95%), du corps calleux (80%)

• leucopathie périventriculaire (95%), hypersignal du corps calleux (68%)

• hypersignal des pédoncules cérebelleux (64%), du pont, des noyaux dentelés (35%);

Conseil génétique

Insuffisance ovarienne primaire, risque de retard mental (X fragile)

Apartis, Neurology 2012

MRI

MRI

IRM cérebrale

Bio : Stigmates/ATCD

OH

anti GAD,

anti transglutaminase et

endomysium, anti

thyroide

IRM T2* sidérose,

Arnold Chiari

(HIV Lyme Whipple

syphilis)

+- antineuronaux

marqueurs tumoraux,

TDM et Pet-scan

+- recherche Creutzfeld

Jakob

Ataxie cérebelleuse subaigue chronique sporadique, La première consultation

acquis censureAtaxies

dominantes

ARH>50

+tremblement,

sd dysexecutif,

Atrophie

leucopathie

FXTAS?

Dysautonomie

Sd park

IRM (croix) +- DAT scan

MSA

Sd ataxo-spastique

Enfance/ado, ondes

carrées

Neuropathie cardiopathie

FRDA

Neg penser ARSACS

+Tremblement chef AVED- dosage Vitamine E

Apraxie oculmotrice

Mouvements neuropathie

telangiectasies

AT AOA1, AOA2

alphaFP, EPP, cholesterol

Xanthomes-troubles dig

Troubles psy-cataracte-

neuropathie

XCT-cholestanol

Ce qui va aider : age de début, un très bon examen clinique, IRM

EMG

Ex OPH

Debut > 50 ans

Hypersignaux cervelet, myoclonies, epilepsie, neuronopathie sensitive,

ophtalmoplégie

Maladie

mitochondriale?

neurodégénératif

Ensuite, s’aider de 2-3 bonnes revues…!

Ataxies récessives

Anheim NEJM 2012

Ataxies dominantes

Marelli, Revue

Neurologique 2011

Ataxies spastiques

De Bot et al., Neurology

2012