Prise en charge d’un patient présentant

une sérologie virale C positive

A.Fligha; N.Ali Arous

EPH Bologhine Ibn Ziri

Séminaires - Ateliers

4-5 Février 2009

Objectifs pédagogiques

Connaître les différents tests diagnostiques et leur indications

Savoir rechercher et évaluer la maladie hépatique: place de la PBH, et des test non invasifs

Connaître les indications, et les contre indications du traitement

PlanI. INTRODUCTION

II. RAPPEL VIROLOGIQUE

III. SIGNIFICATION D’UNE SÉROLOGIE VIRALE C (+)

IV. CONFIRMATION DE L’INFECTION VIRALE C

V. EVALUATION CLINIQUE ET PARACLINIQUE

VI. BILAN VIROLOGIQUE :-SÉROTYPAGE

-GÉNOTYPAGE

-CHARGE VIRALE

VIII. PLACE DE LA PBH ET LES TESTS NON INVASIFS

IX. INDICATIONS THERAPEUTIQUES

X. BILAN PRE THERAPEUTIQUE

XI. MESURES GENERALES ET SURVEILLANCE

XII. CONCLUSION

Introduction(I) Épidémiologie

L’infection par VHC est un problème de santé publique

Monde: 3% de la population infectée par le VHC soit (170 millions)

Algérie: - Prévalence donneurs de sang (2007):0,41%- Prévalence chez femmes enceintes(1997): 0,3%

Stable85% à 90%

Complications25%

CHC (2% - 4%)

Progression lente75%

Guérison15% à 40%

Infection HCV

Cirrhose10% à 15%

Chronicité60% à 85%

NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. June 2002. Accessed April 2007.

INTRODUCTION (II)Histoire naturelle

Rappel virologique

55’’ 33’’C E1 E2C E1 E2--NS1 NS2 NS3 NS4 NS5 NS1 NS2 NS3 NS4 NS5

CapsideCapside PolymPolymééraseraseHHéélicaselicaseProtProtééaseaseEnveloppeEnveloppe

QQ--L L ChooChoo, G. , G. KuoKuo, D. Bradley, M. Houghton. Science 1989, D. Bradley, M. Houghton. Science 1989

Découverte du virus en 1989

ARN monocaténaire

Famille des flaviviridae ; genre hépacivirus

6 génotypes et un grand nombre de sous types

Test diagnostic sérologique: 1992 = Ac anti-HCV

Signification d’une sérologie VHC(+)

Y

Y

Y YY

Y

Y

Y

Y

HCV infecte les hépatocytes

Protéines HCV exprimées à la surface

des hépatocytes

Production d’Ac par l’hôte

Détectables à partir 2-6 mois (fenêtre sérologique)

Les Ac anti-VHC

Symptomatiques37%Cirrhose

7%

56%Asymptomatiques

Hepatitis Program, 1995.

- Dépistage ciblé:Profession exposée, VIH +,

hémodialysés, cas familial …

- Dépistage systématique:

Don de sang, Femme enceinte,

Chimio., Bilan Prénuptial

Circonstances de découverte d’une sérologie VHC (+)

Détection des AC anti VHC

Test ImmunoEnzymatique ELISA 3ème génération: - Sensibilité : 97% - 100%

- Spécificité: 99%

Faux négatifs: - Etats d’immunosuppression - IRC hémodialysés - Co-infection VIH - Transplantation

Faux positifs: Rares

Affections auto-immunes

NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. June 2002.Accessed April 10, 2007.

Carithers RL Jr, et al. Semin Liver Dis. 2000;159Pawlosky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73.

Signification d’une sérologie virale C (+)

Anti HCV+

Infection ancienne guérie? Infection persistante? Fausse positivité?

Test virologique de confirmation PCR

Anti HCV+

Test virologique de confirmation

PCR

-Infection guérie Infection persistante

-Faux +

PCR - PCR +

Quelle PCR?

METHODE SEUIL DE DETECTION

RT-PCR Amplicor HCV v2.0 (Roche) 50 UI/mL

Semi automated version Cobas 50 UI/mL Amplicor HCV v2.0 (Roche)

TMA versant HCV RNA (Bayer) 10UI/mL

PCR en temps réel (Cobas TaqMan) 15UI/mL

PCR en temps réel (Abbott) 12 à 30UI/mL

Cobas TaqMan 48

CTM 48 et AL 3.1 station

de pilotage

Extraction automatisée

cobas AmpliPrep

Abbott Real Time

Extraction

Chargement des tubes primaires

Préparation de la réaction de

PCR

Amplification et Détection

3h

15mn

1h30

Roche Cobas AmpliPrep/ TaqMan 48 HCV

CAP/CTM TaqMan HCV :

- Linéarité : 43 UI/ml à 69 106 UI/ml

- Sensibilité : 15 UI/ml

- Spécificité : 99,99%

- Génotype : 1 à 6 ? : sous-estimation des génotypes 4 (30%)

Abbott Real Time HCV

ART HCV :

- Linéarité : 12 UI/ml à 50 106 UI/ml

- Sensibilité : 12 UI/ml

- Spécificité : >99%

- Génotype : 1 à 6 : pas de dépendance au génotype

PCR en temps réel

Grande sensibilité Réduction du risque de contamination

Gastroenterology,2002,122,1554Hepatology,2007,46,22

Digestive and Liver Disease 40 (2008) 395–404

Cinétique des marqueurs virologiques au cours d’une hépatite chronique

Évaluation clinique et paraclinique

Facteurs de risque de contamination virale

Présence et la chronicité des symptômes:

- Ictère - Asthénie +++

Co-morbidité(s) connue(s)

Facteurs aggravants: Ethylisme

Signes d’hépatopathie

Complications: ascite, EH

Surpoids: BMI+++

Examen somatique complet

Manif. extra- hépatiques: cutanées, thyroïdiens…

Anamnèse Examen clinique

Possibly associatedCorneal ulcers (Mooren ulcers)

Thyroid disease

Lichen planus

Pulmonary fibrosis

Type 2 diabetes

Systemic vasculitis (polyarteritis nodosa,microscopic polyangiitis)Arthralgias, myalgias,inflammatory polyarthritisAutoimmune thrombocytop

Strongly associatedMixed cryoglobulinemia

Sjögren (sicca) syndrome

Lymphoprolif. disorders

Porphyria cutanea tarda

Membranoproliferativeglomerulonephritis

CryoglobulinemicNeuropathy

(leukocytoclastic) vasculiti

Bilan hépatique complet: - Bilirubine totale+ conjuguée - ALAT / ASAT - PAL / GGT - TP / Albuminémie

NFS: cytopénie:hypersplénisme?

Manifestations extra-hépatiques:

- Cryoglobulinémie - Bilan rénal+chimie des urines

(glomérulonéphrite)

Échographie abdominale: - Anomalies du parenchyme

hépatique, signes HTP - Nodule suspect

FOGD (si HTP): VO-VG-gastropathie?

Bilan biologique Bilan morphologique

Compléter le bilan virologique

Méthode immunologique ELISA compétitive

Recherche des AC spécifiques de génotype

Moins onéreux / génotypage

Ne différencie pas les sous types

Non fiable si immunodépression / VIH

Sérotypage

Technique d’hybridation avec de sondes spécifiques des ≠ types : Line probe assay Inno liPA HCV II

Détermination de la duré du traitement La dose de la ribavirine Les procédures du suivi virologique Prédire la réponse aux traitement

PCR

1a1b

3a3b

4

2b

2a

5

Génotypage

Génotypes 2 et 3

Bon pronostic

Génotypes 1, 4,5 et 6

Pas d’indication PBH

6 génotypes

Discuter la PBH

Mauvais pronostic

Place de la PBH et des méthodes

non invasives d’évaluation de la fibrose

Intérêt de la PBH

Evaluer la sévérité de l’inflammation

Rechercher une maladie associée

Stader la fibrose

Brunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246P. Bedossa, Woltes Kluwer France SAS,2008

F0: absence de fibroseF1: fibrose portaleF2: fibrose septale débutanteF3: fibrose septale avancéeF4: cirrhose

Stades de fibrose

METAVIR

Lésions histologiques associées au VHC

Granulome lymphoide Cholangite lymphocytaire Stéatose Surcharge en fer

Inconstantes, Non spécifiques

Méthode invasive

- Morbidité:1/1 000

- Mortalité:1/10 000

Variabilité d’échantillonnage

- 1/50 000 seulement

- Foie droit/gauche:33%

- Erreur 33%, si <20mm

Ne prédit pas la vitesse de progression de la maladie

Variabilité intra/interobservateurs: 10%

Bedossa.P et al Hepatology 2003; 38 : 1449-1457 Regev A, el al. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2614-2618Poniachik J et al. Gastrointest Endosc 1996;43: 568-571 Poynard T et al. Clin Chem 2004; 50: 1344-1355

Limites de la PBH

Concordance évaluée entre un expert du groupe Metavir et 6 pathologistes de 1er ligne chez 205 hépatites chroniques C

Kappa : 0,34

Concordance médiocre

F expert

43210

F p

ath

olo

gis

te g

én

éra

liste

(%

) 100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

F

4

3

2

1

0

Cales et al. Gastroenterology 2008 ; 32(A80)

Reproductibilité de la PBH

Tests sanguins

- Fibrotest®

- Fibromètre®

- Apri

- Acide hyaluronique

- Autres: Forns, FIB-4, Fibrospect ®,Hépascope, LOK, ELF, MP3 …

Avantages

Performance diagnostic > 80 % pour les cirrhoses (F≥2).

Permet de différencier une fibrose minime (F0-F1) d’une (F≥3)

Pas de différenciation entre stades intermédiaires (F1 F2 F3)

Difficultés si: Gilbert, hémolyse, Sd inflammatoire

Non performant si: alcool, NASH Reproductibilité inconstante

problème de validation externe

Limites

Elastométrie impussionnelle ultrasonore: Fibroscan®

AVANTAGES LIMITES

Évaluation non invasive de la fibrose

Dépistage des hépatopathies avancées chez les malades à risque

Évaluation de la fibrose au cours du traitement.

Performance diagnostic des cirrhose > Marqueurs sériques

Faisabilité limitée en cas : - Obésité - Ascite importante

Méthode physique

La PBH demeure le « gold standard » pour évaluer l’atteinte hépatique

Pour augmenter performance

- Prélèvement > 2 cm (11 EP)- Repérage échographique- Anat path expérimenté

En résumé,

M.Hernandez Reyes, Gut 2007,39,A168

Indications thérapeutiques

Après le bilan clinique,biologique,virologique +/- histologique, la décision de traiter doit prendre en compte:

- L’âge

- L’état général

- Le génotype

- Une co-morbidité pouvant réduire l’espérance de vie ou contre indiquer le TRT

Les indications proprement dites:

- Fibrose ≥ F2

- Cirrhose compensée

- Manifestation extra-hépatique symptomatique

Bilan pré-thérapeutique

Charge virale

La quantification de l’ARN-VHC par PCR “temps réel”

Indispensable avant le traitement

Apprécie la réponse précoce au traitement

Dépiste la rechute après réponse

Rechercher une co-morbidité: - FNS + bilan hépatique complet

- Créatinémie, glycémie, uricémie ,bilan lipidique , Cryo. - Sérologie VIH, VHB - TSH et Ac anti-thyropéroxydase

- Bilan auto-immun - Bilan martial

Rechercher une CI: - Test de grossesse sanguin ( HCG) - Bilan cardio-vasculaire (écho./ECG) - Avis en psychiatrie si antécédents - Examen ophtalmologique si HTA/diabète

Mesures générales

Déclaration obligatoire!

Expliquer les règles de précaution pour éviter la transmission

Éviction de l’alcool / médicaments et phytothérapie hépatotoxiques

Lutter contre le syndrome métabolique: (réduire poids,équilibrer diabète)

Vacciner contre l’hépatite B

Soutien psychologique (expliquer, rassurer)

Dépistage familial

Suivi des patients non traités

Suivi de l’infection hépatique(en absence de CI au traitement)

. transaminases

. tests virologiques (annuels)

. répétition des biopsies (5 ans) ou tests non invasifs

Dépistage du CHC (semestriel)

. alpha-foetoprotéine

. échographie

En pratiqueAc HCV +

PCR real time

PCR real time + PCR real time -

Surveillance

Génotypage

G 2- 3 G 1-4-5-6

Traitement

PBH

F≥2 F<2

Guérison Faux +