03/04/2017

1

Présentée par Xiao li XU – Chef de Clinique Assistan te

PLACE DE L’ECULIZUMAB Dans les glomérulopathies à C3

GNMP +/- mésangioproliferative +/- croissants extracap en MO

IF

C3 + Ig

GN médiée par complexes immuns

Infections Maladies auto-immunes

MGUS et hémopathies

Dépôts de C3 PREDOMINANT

Glomérulopathies à C3 (GP-C3)

Dépôts denses mésangiaux et intramembraneux

Pas de dépôts denses

GN-DD: Facteur néphritique C3Nef (80%)

GNC3Facteur néphritique C3Nef (35 %)

ME

Sethi et al. NEJM. 2012

INTRODUCTION

03/04/2017

2

EPIDEMIOLOGIE

Incidence GP à C3 : rare

GN-DD : 2-3 personnes/million d’habitants

5% des GN primitivesEnfants – adultes jeunes

(âge moyen au dg environ 14 ans cohorte Am Sethi CJASN 2011,

19 ans cohorte française Servais et al. Kidney Int 2012)

GN-C3 :

- Plus tardif-Âge moyen au dg 30-40 ans

environ

GN-CFHR5 :

Ile de Chypre1/6 500 habitants de l’île

Gale et al. Lancet 2010

• Pathologie grave, pronostic rénal sévère :- Enfants : 76% IRCT, temps médian 9 ans- Adultes : IRCT environ dans 50% des cas dans les 10 ans

• Greffe rénale : - Risque de récidive sur le greffon rénal élevé - Enfants : 30-77% (perte du greffon 17-50 %) Nester et al. Seminars in immunology. 2016

Servais et al. Kidney int. 2012Nasr et al. CJASN 2009

Physiopathologie

GP-C3 ���� Implication de la voie alterne du complément

Modèles expérimentaux :

Souris + porcs FH-/-� activation incontrôlée de la C3 convertase � GN-C3

Pickering et al. Nat Genet 2002Hogasen et al. JCI 1995

Chez l’homme : Hypocomplémentémie, activation de la VA du cplt���� C3 Nef = auto-AC visant la C3 convertase, maintien activation de la VA

Servais et al. J Med Genet 2007

Récidive de la pathologie sur le

greffon� Rôle d’un facteur

hôte

Rares cas rapportés de SHUa + GNMP type 2 Jha Ren Fail 1998

Rôle +++ des dépôts C3 (C3b) intra-rénaux dans MDD :� FI nécessaire au dévt

GNMP chez souris déficiente en FH Rose,JCI 2008

GP-C3 : Les anomalies de la VA, au niveau de la C3 convertase, interviennent à phase fluide � relargage C3 dans le plasma � dépôt de C3 intra-rénaux.

03/04/2017

3

Physiopathologie

FHFI

C3Nef : - ↗ stabilité de la c3

convertase- Et confère une résistance

aux mécanismes de régulation

- Sa présence seule, n’explique pas la pathologie

RAPPEL DE LA VOIE ALTERNE DU COMPLEMENT

Nester. Seminars in Immunology. 2016

MCP

Présentation clinique

Smith et al. Mol immunol 2011Lu et al. Pediatric Nephrol 2012

Servais et al. Kidney Int 2012Nasr et al. CJASN 2009

Athanasiou et al. CJASN 2011Chauvet et al. Néphrologie et thérapeutique 2014

Lipodystrophie partielle acquise � FO (drusen)

5%

DIAGNOSTIC

Présentation immunologique

�Activation de la voie alterne :

Anomalies génétiques et acquises :- Auto-AC anti-C3 convertase (C3-Nef)- Ou AC anti-FH

Plus rarement : mutations des protéines régulatrices de la VA (mutation FH, FI, CD46), mutation C3

03/04/2017

4

MO ME IF

GN-DDD GNMP : 25%GN proliférative mésangiale : 48%Gn proliférative extra-cap : 20% Gnproliférative endocap :10%

Dépôts � fixation du C3 ++ , sans dépôt de C1q ou C4± Ig poly (faible intensité)

Dépôts intra-mbx très denses aux électrons

GN-C3 Dépôts de C3 mésangiaux++, sous-endothéliaux, le long MBG SANS dépôts intra-mbx . Pas d’Ig

GNMP + prolifération et hypertrophie mésangiale ++Rarement : aspect non prolifératif, simple dépôts mésangiaux

Les dépôts dans la Gn à C3 n’ont pas les caractéristiques de dépôts denses

GN-CFHR5 GN proliférative mésangialePlus rarement : GNMP + dépôts fibrinoïdes, mésangiaux, sous endothéliaux et extra-mbx.

Les dépôts fixent exclusivement les conjugués anti-C3

DIAGNOSTIC

Servais et al. Jmed Genet 2007

DIAGNOSTIC

03/04/2017

5

PRONOSTIC

DDD :Evolution plus sévère si :- Absence de ttt IS ou néphroprotecteur- Dépôts extra-mbx, lésions vasculaires

DDD :

Récidive après transplantation rénale: - Très fréquente- Délais variables

Survie des greffons : 45-50% à 5 ansPerte du greffon : 40-70%

GN-CFHR5 :- Femme : 20% d’IRCT vers la 5ème-6ème

décennie- Homme : pronostic plus péjoratif , IR

vers la 3ème décennie. - 80% des IRCT seront des hommes

GN-CFHR5 :

Résultats plutôt satisfaisant après 10 ans de suivi.

Mais risque de récidive, rare, mais possible

Pronostic rénal péjoratif 36-50% des patients atteignent IRCT après 10 ans d’évolution

DDD chez l’adulte : pronostic plus sévère que GN-C3

GN-C3:Récidive ++ : 60%

Servais et al. Kidney Int 2012

GN-C3:Survie rénale à 10 ans : 35%

GP-C3 � TTT spécifique non codifié, peu de preuves scientifiques

• TTT néphroprotecteur• Corticoides• MMF• +/- EP• +/- endoxan• +/- rituximab

TRAITEMENT

McCaughan et al. AJT 2012 Daina. NEJM 2012

Rhadhakrishan. NEJM 2012

� Intérêt de l’ Eculizumab ?

03/04/2017

6

TRAITEMENT

Quelle est la place de l’Eculizumab dans la GP à C3 ?

1. Le rationnel physiopathologique

2. Les cas rapportés : efficacité clinique ? biologique ?

3. Eculizumab � Facteurs « prédictifs » d’efficacité

4. Conséquences de l’Eculizumab sur le rein?

6. Autres alternatives thérapeutiques ?

5. Conséquences de l’arrêt de l’Eculizumab ?

1. Le rationnel de l’utilisation de l’Eculizumab dans la GP-C3

TRAITEMENT

Mécanismes exacts de l’Eculizumab dans le contrôle de la C3 convertase inconnus

↘ C5 a = anaphylatoxine pro-inflammatoire

↘ inflammation intra-rénale

↘ dépôts C3 intra-rénaux

Eculizumab n’intervient pas directement dans la formation des fragments du C3 et dans le dépôt intra-rénaux de ces fragments

Modes expérimentaux : Souris CFH déficientes � lésions histo DDD � Délétion du gène C5 ou AC anti-C5, amélioration des lésions histologiques rénales. Pickering et al. Proc Natl Aca Sci 2006

Activation incontrôlée C5 � Anomalies rénales Appel et al JASN 2005

03/04/2017

7

TRAITEMENT

2. Les cas rapportés : Eculizumab – GP-C3

N = 10

En 2012

Zuber et al. Nature reviews nephrology. 2012

TRAITEMENT

• Résultats très hétérogènes

• Amélioration de la fonction rénale chez 5/10 patients, protéinurie 5/10 patients

Réponse clinique de l’Eculizumab

03/04/2017

8

TRAITEMENT

Bomback et al. CJASN 2012

N = 6 adultes Eculizumab 900 mg/semaine pdt 4 semaines puis 1200 mg/semaine

Créat pl médiane : 1,75 mg/dl (1,2-2 mg/dl)

Réponse clinique de l’Eculizumab

TRAITEMENT

Mutation FH +, C3Nef - C3Nef + C3Nef -

Délai ++

Bomback et al. CJASN 2012

Rémission partielle SN

03/04/2017

9

TRAITEMENT

C3Nef - C3Nef -Mutation MCP

C3Nef +

Délai ++

Reprise MMF + CS à la semaine 49

Bomback et al. CJASN 2012

Tentative d’arrêt Eculiz 3 semaines après, devant une fonction rénale stable � PDV � IRA � PBR (croissants) �EP + Eculiz (créat à 3,8 mg/dl

9 semaines après)

Bilan total � Mitigé

- Anti-C5 : inhibe la partie terminale de la VA- N = 2 : amélioration de la fonction rénale et de la protéinurie- N = 1 rémission partielle du SN- N = 1 stabilité - N = 1 échec (délai ++)

TRAITEMENT

Réponse histologique de l’Eculizumab

Herlitz et al. JASN 2012

Réponse clinique variable : N = 3 : amélioration de la fonction rénale et/ou rémission SNN = 1 : pas d’amélioration clinique franche mais réponse histologique. N = 1 (C3GN1) : pas de réponse clinique, lésions chroniques ++ sur PBR initiale.

03/04/2017

10

Réponse histologique de l’Eculizumab

TRAITEMENT

X 400 (G) X 600 (T)

C3GN3 : récidive sur

greffon M1 post greffe

Eculizumabdébuté 3M post-

greffe

PBR 1 an après le début de l’eculizumab

Persistance du C5b9 post traitement � en partie liée à une ½ longue lorsqu’il est fixé sur la MEC, reflétant les dépôts avant le TTT ?

Herlitz et al. JASN 2012

Le Quintrec et al. AJKD 2015

N = 3 cas – formes sévères rapidement progressives

Eculizumab : 900 mg/semaine pdt 4 semaines puis 1200 mg/2 semaines

Amélioration de la fonction rénale dans les 3 casRémission partielle ou complète de la Pu

C3Nef positif : N = 1

Pas d’anomalie génétique retrouvée

TRAITEMENT

DDDGNC3 GNC3

03/04/2017

11

Le Quintrec et al. AJKD 2015

Patient n°1

TRAITEMENT Patient n°2

kappa

lambda

• C3 NEF + 3/5

N = 5 enfants (DDD)

Oosterveld et al. CJASN 2015

TRAITEMENT

• Ac anti-FH négatif 4/5 (discrètement positif N=1 titre < 200)

• N = 1 délétion homozygote CFHR1-CFHR3

03/04/2017

12

Les 2 enfants qui étaient initialement dialysés � arrêt de la dialyse après Eculizumab

N = 3 arrêts de l’Eculizumab après un temps médian de traitement de 5,8 mois :� 2 patients ont fait une rechute (à 18 et 5 mois après l’arrêt)

Avant Eculizumab

Après Eculizumab p

UPCR (g/g) 8,8 [2,2-17] 1,1 [0,2-2] <0,005

eDFGml/min/1,73m2

58 [17-114 77 [50-129] <0,01

Après 12 semaines de traitement par Eculizumab

Oosterveld et al. CJASN 2015

� Pas d’effets indésirable secondaires à l’Eculizumab

TRAITEMENT

3 . Eculizumab pour toutes les GP-C3?

TRAITEMENT

Critères clinico-biologiques

Durée courte de l’évolution de la pathologie ?� IRA et PU d’apparition récente

Marqueurs d’activation de la partie terminale de la VA

� ↗ C5-b9s et/ou dépôts intra-rénaux sur PBR ?

Critères histologiques

Marqueurs inflammatoires rénaux

� Croissants� Infiltration cellulaire� Prolifération

endocapillaire

Zuber et al. Nature reviews nephrology. 2012

Sévérité du tableau ?↘ retardée et modeste PU et créatininémie, chez seulement 60% des patients dans les formes non sévères

Critères génétiques ?

Identification « profil » génétique, test fonctionnel du complément� Guider la prescription

de l’Eculizumab� Inutile si mutation C3

convertase, activité uniquement en phase fluide de la dysrégulation VA, pas d’impact sur la phase terminale.

Bomback et al. CJASN 2012

03/04/2017

13

TRAITEMENT

Herlitz et al. JASN 2012

4. Conséquences de l’Eculizumab sur le rein

Biopsie post-traitement � Eculizumab

Dépôt IgG intra-glomérulaire (IgG4 +++, IgG2) + chaine légère k

Changement de sous-type de la C3G Accumulation partielle Eculizmab dans les glomérules par défaut d’élimination

Conséquences histologiques à long terme? � Inconnues

Patients HPN + Eculiz : pas de preuve de développement d’une PU, IR typiquement observée dans la MIDD

• Récidive fréquente de la symptomatologie lors de l’arrêt de l’Eculizumab

• Reprise � svt amélioration de la fonction rénale

• Mais : Peu de cas d’arrêt définitif

TRAITEMENT

5. Conséquences de l’arrêt de l’Eculizumab ?

03/04/2017

14

TRAITEMENT

6. Alternatives thérapeutiques ?

Nester et al. Seminars in immunology 2016.

Inhibition de la VA par action directe sur la C3 convertase � EI infectieux ++C3b = rôle critique dans l’immunité innée

Inhibiteurs FD et FB : en prévention de la formation de la C3 convertase

Inhibiteurs de la C3 convertase :- TP10 (soluble CR1) : - CP40 : compastine

CONCLUSION

GP-C3 (DDD, GN-C3) :

pathologie rare, mais grave

Anomalies de la voie alterne du complément (phase fluide) � Dépôts de C3 intra-rénaux

Evaluation difficile : - Peu de cas rapportés- Etudes rétrospectives- Groupes de patients non

homogènes :

⇒ IS°différente, durée d’évolution différente

���� Biais ++

Place de l’Eculizumab dans GP-C3 ?

Réponse histologique : - ↘ prolifération

endocapillaire- ↘ infiltration PNN- ↘ C5b9 intra-rénal?

Rationnel physiopathologique à son utilisation

Réponse clinique

Apports génétiques, tests fonctionnels ++

Probablement efficace pour un sous-type de patient GP-C3, qui restent à

déterminer

ETUDES PROSPECTIVES +++

03/04/2017

15

Etude américaine :

�Efficacité et sécurité Eculizumab dans GP-C3 (DDD ou GN-C3)

- Début en 2010-2015

- Objectif recrutement N=6

Etude italienne

� Efficacité de l’Eculizumab GNMP primitive

- Objectif N = 10 (fin de recrutement fin juin2016)

CONCLUSION

2 études : Open label, single-arm Efficacité et sécurité Eculizumab

Référence = paroi capillaire

Glomérulonéphrite membrano-proliférative

Importance de la ME, IF ++

03/04/2017

16

GP à C3 : entité histologique récente

INTRODUCTION

Type I : dépôts immuns (IgG, IgM, C1q, C3) sous-endothéliaux ; +/-

mésangiaux

GNMP : ancienne classification

03/04/2017

17

Type II : dépôts de C3 intra-membraneux (ou «maladie à dépôts denses»), intra-

capsulaires, dans la mb basale tubulaire

GNMP : ancienne classification

Type III : dépôts immuns (IgG, IgM, C3) sous-endothéliaux, sus-épithéliaux, mésangiaux, et intra/

extra-mbx

GNMP : ancienne classification

03/04/2017

18

Servais et al. J Med Genet 2007

DIAGNOSTIC

N = 5 � MDD

C3 NEF + 3/5

TRAITEMENT

Oosterveld et al. CJASN 2015

03/04/2017

19

Médiane de suivi après la 1ère inj ECULI 18 mois (12-29)

TRAITEMENT

Oosterveld et al. CJASN 2015