PHARMACOLOGIE DES CURARES

Dr Stéphanie RoulletUF Uro-vasculaire et TransplantationsService d’Anesthésie Réanimation 1

CHU Bordeaux

Sir Walter Raleigh, 1547

DEFINITIONS

DA95: dose active produisant 95% de dépression de laforce musculaire à l’adducteur du pouce

Dose d’intubation: 2 fois la DA95

Délai d’action: délai entre la fin de l’injection etl’obtention du bloc maximal à l’adducteur du pouce pour2 fois la DA95

Durée d’action clinique pour 2 fois la DA95: délaientre la fin de l’injection et la récupération de 25% de laforce musculaire initiale

Durée d’action totale pour 2 fois la DA95: délai entrela fin de l’injection et la récupération de 90% de la forcemusculaire initiale

CURARE DEPOLARISANT:LA SUCCINYLCHOLINE (Célocurine®)

1952

Forme galénique et dilution

Chlorure de suxaméthonium: ampoule de 100 mg dans 2ml soit 50 mg/ml

Chez l’adulte dilution dans une seringue de 10 ml avecdu sérum physiologique soit 10 mg/ml

Chez l’enfant de moins de 10 kg nouvelle dilution pourobtenir 1 mg/ml

Pharmacodynamie

Dose d’intubation: 1 mg/kg chez l’adulte, 2 mg/kg avant1 an, 1,5 mg/kg avant 2 ans (poids réel)

Délai d’action: 1-1,5 min au niveau des musclesadducteurs laryngés

Durée d’action totale: 9 min en moyenne, de 6 à 13 min

Métabolisme par les pseudocholinestérases plasmatiquesau niveau de la fente synaptique neuromusculaire

1/2000 porteur de pseudocholinestérases déficientes

Effets secondaires Fréquents et bénins

Fasciculations, myalgies Augmentation du tonus des masséters (rechercher signes HM) Bradycardie (stimulation des récepteurs muscariniques) Augmentation de la PIO, PIC, pression intra-gastrique et du SIO Augmentation de la kaliémie de 0,2 à 0,5 mmol/l

Rares et graves Allergie, anaphylaxie Curarisation prolongée en cas de pseudocholinestérase

déficiente Hyperkaliémie massive en cas de situation prédisposante

(nombre de récepteurs augmentés, fragilité de la fibremusculaire)

La succinylcholine ne déclenche pas d’HM mais aggravel’expression clinique de l’HM aux halogénés

Indications

Anesthésie du patient à l’estomac plein ou présentant unrisque d’inhalation de liquide gastrique

Anesthésie générale pour césarienne

Ne passe pas la barrière placentaire

Intubation trachéale pour interventions programmées dedurée brève, même en dehors de difficultés prévisiblesd’intubation

Intubation difficile prévisible sans difficultés deventilation

Electroconvulsivothérapie

Contre-indications

Absolues Antécédent personnel ou familial d’HM Fragilité musculaire (myopathie, myotonie): rhabdomyolyse Allergie Déficit en pseudocholinestérase (butyrylcholinestérase) Hyperkaliémie ou risque d’hyperkaliémie massive (dérégulation

haute): atteinte neurologique centrale (paraplégie, hémiplégie),périphérique, brûlures étendues récentes (2 ans), atteintesmusculaires importantes, immobilisation prolongée, tétanos,syndrome de Guillain-Barré

Relatives Troubles du rythme, insuffisance cardiaque Plaie du globe oculaire, HTIC mais dans ces 2 situations le risque

d’inhalation en cas d’estomac plein prime

Suxaméthonium et chaîne du froid

Alerte de l’ANSM de juillet 2012 Enquête officielle de pharmacovigilance sur les réactions

anaphylactiques liées aux curares de mars 2012 Hypothèse d’un rôle éventuel des conditions de

conservation en cas de rupture de la chaîne du froid Recommandations:

Ne pas utiliser de lots de suxaméthonium conservés àtempérature ambiante ou qui ont été congelés

Seuls les lots conservés entre 2 et 8°C (au réfrigérateur) doiventêtre utilisés

Ne pas remettre en chaîne du froid des produits qui en sontsortis

Vérifier et respecter strictement la date de péremption

Concept de curare idéal (1975)

Non dépolarisant

Délai d’action rapide

Durée d’action courte

Pas d’accumulation

Pas d’effet indésirable

CURARES NON DEPOLARISANT

Durée d’action courte: mivacurium

Durée d’action intermédiaire

Stéroïdiens

Vécuronium

Rocuronium

Benzylisoquinolines

Atracurium

Cisatracurium

Durée d’action longue: pancuronium, plus disponible

Poids idéal + 30-40%

MIVACURIUM (Mivacron®)

Pharmacodynamie

Curare dérivé des benzylisoquinolines

DA95: 0,07 mg/kg Dose d’intubation: 0,2-0,25 mg/kg Délai d’installation: 2-3 min Durée d’action: 15-20 min Dose d’entretien

En bolus: 0,05-0,1 mg/kg En débit continu: 3-15 µg/kg/min

Métabolisme

Métabolisme plasmatique par pseudocholinestérases

3 isomères dont l’isomère cis-cis s’accumule en cas

d’insuffisance rénale sévère

Grande variabilité interindividuelle

Risque de curarisation résiduelle

Effets secondaires

Histaminolibération dose et vitesse d’injectiondépendante: érythème, hypotension, tachycardie,bronchospasme

Allergie

VECURONIUM (Norcuron®)

Pharmacodynamie

DA 95: 0,04 mg/kg

Dose d’intubation: 0,1-0,15 mg/kg

Délai d’action: 2-3 min

Durée d’action: 45-75 min

Dose d’entretien En bolus: 0,03-0,04 mg/kg

En débit continu: 0,8-2 µg/kg/min

Chez l’obèse: poids idéal

Métabolisme

Métabolisme hépatique: désacétylation en position 3 et 17

3-désacétylvécuronium a des propriétés curarisantes, puissance 50-100% du vécuronium

Elimination rénale 20-30%

Durée d’action clinique allongée par insuffisance rénale

En cas de cirrhose ou cholestase Cl d’éliminationabaissée avec Vd inchangé d’où prolongation de l’effetclinique

Effets secondaires

Pas d’histaminolibération

Pas d’effet hémodynamique

Allergie

ROCURONIUM (Esmeron®)

Pharmacodynamie

DA95: 0,3 mg/kg

Dose d’intubation: 0,6-0,8 mg/kg

Dose d’intubation en séquence rapide: 0,9-1,2 mg/kg

Délai d’action: 1,5-2 min

Durée d’action: 45-75 min

Dose d’entretien

En bolus: 0,1-0,15 mg/kg

En débit continu: 8-12 µg/kg/min

Chez l’obèse: poids idéal

Métabolisme

Huit fois moins puissant que le vécuronium

Métabolisé par le foie, élimination par voie biliaire et

urinaire essentiellement sous forme inchangée

Durée d’action totale augmente de 25% en casd’insuffisance rénale

Délai d’action augmenté en cas de cirrhose, paraugmentation de volume du compartiment central

Effets secondaires

Pas d’histaminolibération

Pas d’effet hémodynamique

Allergie

ATRACURIUM (Tracrium®)

Pharmacodynamie

DA95: 0,25 mg/kg

Dose d’intubation: 0,5-0,6 mg/kg

Délai d’action: 2-3 min

Durée d’action: 30-45 min

Dose d’entretien En bolus: 0,2-0,6 mg/kg

En débit continu: 4-12 µg/kg/min

Chez l’obèse: poids réel

Métabolisme

Mélange de 10 isomères

Métabolisme plasmatique enzymatique ( 2/3 estérasesplasmatiques non spécifiques différentes despseudocholinestérases) et non enzymatique: 1/3 voiede Hofmann (pH et T° dépendante)

Métabolites: laudanosine et monoacrylate

Laudanosine dépourvue d’effets curarisants maispotentiel neuro-excitateur sans traduction clinique

Laudanosine éliminée par le rein

Pas d’influence de l’insuffisance rénale ou hépatique

Effets secondaires

Histaminolibération

Manifestations prévenues par une injection lente,

supérieure à 30 sec

Allergie

CISATRACURIUM (Nimbex®)

Pharmacodynamie

DA95: 0,05 mg/kg

Dose d’intubation: 0,15-0,2 mg/kg

Délai d’action: 3-5 min

Durée d’action: 40-75 min

Dose d’entretien En bolus: 0,03-0,04 mg/kg

En débit continu: 1-2 µg/kg/min

Chez l’obèse: poids réel

Métabolisme

Forme purifiée d’1 des 10 isomères de l’atracurium, 3

fois plus puissant

Métabolisme: 80% dégradation plasmatique spontanée par voie de Hofmann

Métabolites: laudanosine et acrylate monoquaternaire

Effets secondaires

Pas d’histaminolibération

Pas de variation de la FC ou de la PAM

Allergie

PANCURONIUM (Pavulon®)

Retiré du marché en mars 2011

ETAT DE LA RECHERCHE SUR LES CURARES

Nouvelle classe de curares

Composés Fumarate (olefinic isoquinolinium diester) Curares non dépolarisant Délai d’action rapide, durée d’action courte à

intermédiaire, inactivation originale par mécanismes nonenzymatiques, peu d’EI

Gantacurium

-chlorofumarate asymétrique, isomère seul Dégradation par 2 mécanismes non enzymatique

Addition de L-cystéine à la molécule, modification de lastéréochimie de la molécule, qui ne peut plus interagir avec lerécepteur à l’ACh

Hydrolyse plus lente de la liaison ester proche de la substitutionCl en produits inactifs, pH-dépendante

Peut être antagonisé par néostigmine, mais peu d’intérêt

DA95 0,19 mg/kg; délai d’action 2,1±0,6 min; durée d’action 4,7-10,1 min; récupération de T4/T1>0,9 en 12-15 min

EI: histamino-libération

CW002

Composé ester benzylisoquinoline fumarate

Curare non dépolarisant de durée d’action intermédiaire

Antagonisation possible par néostigmine

Dégradation plasmatique par cystéine endogène en produits 60 puis 500 fois moins puissants

CURARES ET ALLERGIE

Risque allergique

Curares à l’origine de la majorité des accidents

allergiques liés aux IgE

2,5 à 3 millions de patients curarisés/an en France

Un cas pour 13300 patients curarisés

Problème diagnostique: signes cliniques non spécifiques

Hypotension, tachycardie, bronchospasme

Sensibilité des tests cutanés discutés

Accident anaphylactique: clinique

4 stades de gravité croissante (Ring et Messmer) I : signes cutanéomuqueux: érythème, urticaire, avec ou

sans angiœdème II : atteinte multiviscérale modérée, avec signes

cutanéo-muqueux, hypotension artérielle et tachycardie, hyper-réactivité bronchique (toux, difficulté ventilatoire), dyspnée, signes digestifs

III : atteinte mono- ou multiviscérale sévère menaçant la vie et imposant une thérapeutique spécifique = collapsus, tachycardie ou bradycardie, troubles du rythme cardiaque, bronchospasme; les signes cutanés peuvent être absents ou n'apparaître qu'après la remontée tensionnelle, signes digestifs

IV : arrêt circulatoire et/ou respiratoire

Accident anaphylactique: démarche diagnostique au bloc (RPC SFAR)

Investigation immédiate et à distance à la recherche d’une anaphylaxie IgE-dépendante, de l’agent causal et d’une sensibilisation croisée si curare

Examens biologiques immédiats: dosage tryptase sérique et histamine plasmatique, IgE spécifiques

Tryptase sérique>25 µg.l-1 en faveur d’une anaphylaxie Histamine: histaminolibération

Plvt sanguin 7 ml sur tube sec et 7 ml sur tube EDTA dans l’heure qui suit le début des signes. Transmis au labo dans les 2 h, ou conservés à +4°C pdt 12 h max

Tests cutanés après un délai de 6 semaines

INDICATIONS DE LA CURARISATIONCHOIX DU CURARE

EN ANESTHESIE ADULTEIntubation

La curarisation facilite l’intubation trachéale Dose intubation ≥ 2DA95 à l’adducteur du pouce

Délai 60 secondes pour la succinylcholine Curares non dépolarisant: monitorage à l’orbiculaire de

l’œil pour le délai optimal, ou délai moyen de 3 min Chirurgie programmée, pas d’ID prévue: intubation avec

ou sans curare, selon type et durée de la chirurgie ID potentielle: vérifier la possibilité de ventiler au

masque avant de curariser, succinylcholine recommandée

Estomac plein: crash induction avec succinylcholine

EN ANESTHESIE ADULTEMaintien de la curarisation

Chirurgie abdominale et thoracique « à ciel ouvert »,relâchement musculaire facilite la chirurgie et lafermeture

Cœlioscopie: pas de consensus

Eviter les mouvements intempestifs, la toux

Orthopédie: réductions difficiles

Monitorage de la curarisation et de la décurarisation

EN ANESTHESIE PEDIATRIQUE

La curarisation ne facilite pas l’intubation trachéale

Effets secondaires de la succinylcholine plus importantset plus fréquents: bradycardie, spasme des masséters

Intubation difficile prévue: en VS avec propofol ousévoflurane

Estomac plein: succinylcholine

Chirurgie abdominale et thoracique, chirurgieendoscopique laryngée et chirurgie du strabisme

Monitorage de la curarisation, antagonisation

EN REANIMATION

Seul le cisatracurium a l’AMM pour la curarisation enréanimation

Monitorage par TOF à l’état stable et après toutemodification de dose

Objectif: 2 réponses