CURARES: quoi de neuf ?

Réunion OMIT PACA CORSE24 février 2010

Christian JacobPraticien hospitalier

Pôle Pharmacie CHU Nice

Historique

Mélange d’alcaloïdes extraits de végétaux (strychnos toxifera) utilisés par les chasseurs sud américains

CURARES AU CHU DE NICE

Dépenses médicaments de l’anesthésie: 1 070 000 €= 3,3% de la dépense totale en médicaments (hors rétrocessions)Curares: 166 000 € soit 15,5% de la dépense en médicaments de l’anesthésie6 curares au CHUNIMBEX (réanimation): 45% de la dépenseTRACRIUM: 24% de la dépenseCELOCURINE: 20% de la dépenseNORCURON: 7% de la dépense

REFERENTIELS

Sédation en réanimation Conférence de consensus SRLF 02/07/1993

Recommandations sédation, analgésie et curarisation de la société nord-américaine de réanimation 1995

Sédation et/ou analgésie extrahospitalières Conférence d’experts SFAR 1999

Indications de la curarisation en anesthésie Conférence de consensus SFAR 12/07/1999

REFERENTIELS

Recommandations pour la pratique Clinique de la sédation, analgésie et curarisation en réanimation SFAR / SRLF / SFUM 2000(Ann Fr Anesth Réanim 2000 19:98-105 et Réanim Urgences 2000 8 suppl 2)

Prévention du risque allergique peranesthésique RPC SFAR 2001

Prise en charge des voies aériennes en anesthésie adulte Conférence de consensus SFAR 2002

JONCTION NEURO-MUSCULAIRE

Neurotransmetteur = acétylcholine (ACH)

ACH agit sur récepteurs nicotiniques post-synaptiques musculaires -> dépolarisation (ouverture canaux ioniques Na+ K+ Ca2+) d’où contraction musculaire

Si dépolarisation prolongée (par un curare) -> blocage de la transmission neuro-musculaire

Destruction rapide par acétylcholinestérase.

UTILISATIONS THERAPEUTIQUESSFAR 1999

Les curares facilitent:L’intubation trachéaleCertains actes chirurgicaux(thoracique, abdominale, orthopédique, endoscopique laryngée….) Sismothérapie (évite convulsions) Immobilisation du patient (microchirurgie, neurochirurgie)Ventilation contrôléeAttention à l’histaminolibération et l’allergie vraie

INTUBATION - CAS PARTICULIERS

Intubation possible sans curare avec certains hypnotiques (propofol ou sevoflurane) + morphinique qui permet de réduire la dose de propofol. Mais augmentation du risque d’hypotension.

Intubation séquence rapide (crash induction)Celocurine + propofol ou thiopental avec préoxygénation

ACCIDENTS D’ANESTHESIEdonnées 2008

9 000 000 anesthésies par an en France

6 500 000 anesthésies générales

40% avec curares = 2 600 000 anesthésies

Chocs allergiques: 1/ 13 000 anesthésies

Arrêts cardiaques: 1/ 130 000 anesthésies

DIFFERENTS TYPES DE CURARES

DEPOLARISANT (leptocurare)Agoniste ACH -> ouverture prolongée du canal ionique -> dépolarisation ++ -> contraction musculaire ----

NON DEPOLARISANTS (pachycurares)Antagoniste compétitif ACH ->blocage récepteur post-synaptique nicotinique-> pas de dépolarisation -> pas de contraction musculaire.

CURARE DEPOLARISANTSuxaméthonium (CELOCURINE)2 molécules d’ACH reliées par un groupement acétate de méthyle.Agit en 1 minute à 1mg/kg et dure 8 à 12 minutes. Bonne qualité d’intubation.Intubation en urgence, intubation difficile, estomac plein, sismothérapie.Risques de bradycardie, d’arythmies, d’hyperK+, d’aggravation de l’hyperthermie maligne et de curarisation prolongée si déficit en pseudocholinestérases plasmatiques.Effets IIaires ++++ chez enfant

CURARES NON DEPOLARISANTS

AMINOSTEROIDESPancuronium (PAVULON)Vecuronium (NORCURON)Rocuronium (ESMERON)

BENZYLISOQUINOLINESAtracurium (TRACRIUM)Mivacurium (MIVACRON)Cisatracurium (NIMBEX)

CARACTERISTIQUES PHARMACOLOGIQUESESMERON 50 mg

NORCURON 4 – 10 mg

PAVULON 4 mg

TRACRIUM25 – 50 mg 250 mg

MIVACRON 10 -20 mg

NIMBEX 5 -10 -20 150 mg

CELOCURINE 100 mg

Intubationmg/kg

0,6 0,1 0,1 0,5 à 0,6 0,15 à 0,2 0,15 1

Entretienbolus mg/kg

0,15 0,02 – 0,03 0,01 à 0,02 0,3 à 0,6 0,1 0,03 0,3 à 0,5

EntretienPerf mg/kg/h

0,3 à 0,6 0,05 à 0,08 0,3 à 0,6 0,18

Poso réamg/kg/h

0,6 à 0,8AMM

0,18AMM

Délaid’nstallation

90’’ 3 à 5’ 3 à 5’ 2 à 4’ 2 à 3’ 3 à 4’ 60’’

Durée TH 25% 30-40’ 25-60’ 100’ 30-40’ 15’ 40-60’ 8-10’

Durée TH 75% 50’ 60-80’ 120-180’ 50-60’ 30’ 70-80’ 12’

Métabolisme Foie Foie Foie HoffmannHydrolyse

Pseudocholi-nestérases

Estérases

HoffmannHydrolyse

Pseudocholi-nestérases

Elimination Rénale et biliaire

60% biliaire Rénale Rénale et biliaire ---- et mét. inactifs

Rénale et biliaire

Rénale et biliaire ---- et mét. inactifs

Rénale et biliaire

MONITORAGETOF (Train Of Four) accélérométrie (F= γ x m)4 stimulations T1 à T4 de 0,2 ms sur 2 secondes (2Hz) - indoloreNombre de réponses et rapport T4/T1PTC (Post Tétanique Count)Stimulations tétaniques de 50 Hz pendant 5’’ puis 10 stimulations simples – douloureuxExplore curarisation profonde (TOF 0/4)DBS (Double Burst Stimulation)2 salves de 3 impulsions brèves de 0,2 ms séparées de 750 ms – explore décurarisation (réveil)

MONITORAGE

MONITORAGENerf cubital -> adducteur du pouce car très sensible aux curares / muscles respiratoires et laryngés

Nerf facial -> muscle sourcilier

DECURARISATIONSi T4/T1 < 0,9 malgré 4 réponses au TOF il y a curarisation résiduelle avec risque de troubles de la déglutition, inhalation du contenu gastrique.Antagonisation: (il faut au moins 2 réponses au TOF)

Néostigmine: 30 à 50 µg/kg associée à l’atropine (15 à 20 µg/kg) pour éviter la stimulation vagale muscarinique de l’ACH (bradycardie, troubles du rythme, bronchoconstriction)-> inhibe l’acétylcholinestérase -> ACH qui déplace le curare du récepteur nicotinique d’où un délai d’action (10’)Ne lève pas un bloc profond (il faut au moins 2 réponses au TOF) - coût faible (2 à 3 €)Sugammadex (BRIDION)

Sugammadex (BRIDION)

100 mg/ml flacons de 2 et 5 ml74 € les 2 ml et 185 € les 5 mlLaboratoire Schering-Plough AMM 25/7/2008Transparence 21/07/2009 ASMR IVInhibiteur spécifique des curares stéroïdiens (rocuronium et vécuronium).Gamma-cyclodextrine modifiée

Sugammadex (BRIDION)

Mode d’actionEncapsulation irreversible des molécules libres de curares dans le plasma d’où création d’un gradient de concentration plasma/tissu avec déplacement du curare de la jonction neuromusculaire vers le plasma et nouvelle encapsulation. Elimination rénale sous forme inchangée à 95%.

Sugammadex (BRIDION)

IndicationsDécurarisation après bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vecuronium chez l’adulte (pas de données avec pancuronium) ou le rocuronium chez l’enfant.

Contre indicationHypersensibilité au sugammadex

Sugammadex (BRIDION)

Posologies IVD (10’) en bolus unique

Décurarisation en routine:4 mg/kg pour un bloc profond après réapparition de 2 réponses au PTC-> récupération T4/T1 à 0,9 en 3 minutes1 flacon à 5 ml pour 70 kg (280 mg) = 185 €

2 mg/kg pour un bloc modéré après réapparition de T2 au TOF-> récupération T4/T1 à 0,9 en 2 minutes1 flacon à 2 ml pour 70 kg (140 mg) = 74 €

Sugammadex (BRIDION)

PosologiesDécurarisation immédiate:16 mg/kg après 1,2 mg/kg de rocuronium-> récupération T4/T1 à 0,9 en 1,5 minutes(pas de données avec le vécuronium)

2 flacons à 5 ml et 1 flacon à 2 ml pour 70 kg (1120 mg) = 444 €

Sugammadex (BRIDION)

Populations particulièresInsuffisance rénale: 30<Cl< 80 ml/min pas d’ajustement < 30 ml/min non recommandé

Sujet âgé: aucune adaptation de dose

Insuffisance hépatique légère à modérée pas d’ajustementInsuffisance hépatique sévère: aucune étude -> prudence +++

Enfant (2 à 17 ans): 1 seule étude avec rocuronium – Bridion 2mg/kg

Sugammadex (BRIDION)

Interactions médicamenteusesTorémifène, flucloxacilline et acide fusidique: risque de déplacement du curare -> délai de récupération T4/T1 augmentéContraceptifs hormonaux: diminution d’efficacité des contraceptifsRéadministration de curare: attendre 24h sinon utiliser un non stéroïdien.

Effets indésirablesDysgueusie (amertume, goût métal) si doses +++Réaction de type allergique. Quelques allongements QTc

Sugammadex (BRIDION)

PharmacocinétiquePas de liaison aux protéinesAucun métabolite> 90% de la dose excrétée en 24h dans les urines

ConservationTempérature ambiante (max 30°C)Après dilution: à utiliser immédiatement, sinon conservation « possible » 24h entre 2 et 8°C

Sugammadex (BRIDION)

Avantages / neostigmine (PROSTIGMINE)

Décurarisation plus rapide rapide (2’ / 10’)Antagonise un bloc profondPas d’effet muscarinique ou nicotiniqueMais coût ++++ (25 à 100 fois plus cher)

-> décurarisation immédiate (ex intubation impossible)-> bloc profond chez patient à risque (obèse…) ?

Intubation difficile

Masque laryngé classique comme alternative à l’intubation dans certains cas. Mais risques de fuite, de régurgitations et d’inhalation -> ne pas utiliser en décubitus ventral, en cas d’obésité morbide, d’estomac plein, d’hernie hiatale et de RGO.

Conférence d’experts SFAR 2006 - intubation difficileFacteurs prédictifs: IMC > 35kg/m2, distance thyro-mentonnière < 6 cm et ouverture de la bouche < 35 mm chez l’adulte, pathologie cervico-faciale ou ORL….Masque laryngé FASTRACH: permet de ventiler et d’intuber le patient. Mêmes contre indications que masque laryngé classique (décubitus ventral, estomac plein …..)

Fastrach