pharmacocinétique et pharmacodynamie des antibiotiques dr f. robin laboratoire de bactériologie
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Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des
antibiotiques
Dr F. RobinLaboratoire de Bactériologie
Base de l’optimisation thérapeutique en antibiothérapie
Patient
Bactérie Antibiotique
Immunité
Résistance
Bactéricidie / Bactériostase
Pathogénie
PharmacocinétiqueToxicité
Pharmacocinétique
PosologiePosologie
Concentration sérique variantdans le temps
Concentration au site d’infection
Concentrationdans les autrestissus
Pharmacodynamie
PosologiePosologie
Concentration sérique variantdans le temps
Concentration au site d’infection
Effetsthérapeutiques
Concentrationdans les autrestissus
Effetstoxiques
Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des AB________________________________________
• Pharmacocinétique Ce que l’hôte fait avec le médicament….
• Absorption Cmax / Crésiduelle• Métabolisme ASCourbe• Élimination demi-vie
• Pharmacodynamie Ce que le médicament fait au micro-organisme….
• Effets directs Emax, vitesse de bactéricidie• Effets post-exposition Effet post-ATB (EPA)…• Sélection / induction CMI, résistance
Pharmacocinétique Pharmacodynamiecorrélations Pk Pd
0 4 8 12 16 20 24
5
10
Con
cent
rati
on
0
Heures
Pic
ValléeCMI
Aire sous courbe
Temps > CMI
Pic / CMI
Interprétation clinique de la CMIInterprétation clinique de la CMI
Comparaison CMI / concentrations critiques c, C
D d
CMI : Dilution en milieu liquideCMI : Dilution en milieu liquide
Méthode Etest® Méthode Etest®
CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIEAntibiotiques concentration ou temps
dépendants
• Concentration-dépendant (16 à 50/100 x CMI)
• Temps-dépendant (5 x CMI) nature du couple AB-bactérie
niveau de sensibilité/résistance de cette bactérie vis-à-vis de l’antibiotique
pic/CMI
AUC/CMI
T>CMI
Intérêt des associations d’ABiotiques C et T dépendant +++
Effet post-antibiotique
• Maintien d’une absence de recroissance bactérienne alors même que l’AB n’est plus ou quasiment plus dans le milieu in vitro ou est à une C<CMI in vivo = intervalle entre les administrations
• Temps nécessaire à la bactérie pour réparer la cible par l’AB touchée ou délai nécessaire à l’AB pour quitter sa cible (temps de dissociation)
betalactamines sur strepto/staphylo/pneumo aminosides, FQ, imipénème, céfepime sur BGN et Pyoflagyl
• Lien entre rapidité de la bactéricidie et l’EPA
• EPA 1 à 4h, x 2 à 10 in vivo ; bactéries plus sensibles à l’effet des polynucléaires
• EPA C et T dépendant = degré d’exposition à l’AB
• pH acide, inoculum lourd diminue l’EPA
Résistance adaptative et aminoside (effet 1er dose)
•Down régulation du transport AG/cible ribosomiale des
bactéries survivantes après la 1er dose d’aminoside
•Conséquence : CMI augmente
•Réduction de la vitesse de la bactéricidie et de l’EPA
•Réversible après 24h
•Implique principalement P. aeruginosa et E coli
• explique l'intérêt des doses fortes espacées = « once-day »
pour contrebalancer l'effet
Effet inoculum
•Augmentation +++ des CMI avec l’inoculum
•Observé à des concentrations de 5x107 bactéries en
phase stationnaire
•Toutes les bêta-lactamines touchées sauf
imipénème
•Justifie les 2 à 5 j d’AG (non sensible à l’effet
inoculum) associé à la bêta-lactamine dans les
premiers jours de traitement
Bacterial killing : concentration-dependent vs-independent
Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov 1999
1/4 CMI
16 CMI4 CMI
64 CMI2
3
4
5
6
7
8
9
Time (h)
Log
10 c
fu/m
L
1 CMI
Contrôle
0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6
Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin
8
Vitesse de bactéricidie des antibiotiques (1)
Bactéricidie concentration-dépendante : Aminoglycosides, FQuinolones
• Modèles animaux : Cmax/CMI et AUC/CMI prédictifs du succès
• Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie
• Dosage de la concentration au PIC +++
•Rapide et intense•V augmente avec C•Prévention repousse•EPA variable A >>> FQ
Temps (h)
Cfu/ml
0 5
Bactéricidie temps -dépendante : ß lactamines, Glycopeptides
• Modèles animaux : T>CMI, prédictif du succès thérapeutique
• Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie
• Dosage de la concentration en RESIDUELLE +++
•Lente•Intensité liée au
•Temps de contact•Concentration seuil
•EPA faibleTemps (h)
Cfu/ml
0
Vitesse de bactéricidie des antibiotiques (2)
Quels objectifs Pk/Pd rechercher pour une bêta-lactamine T-dépendante ?
• Inf communautaires banales (CMI basse, pas de neutropénie):
C circulante > CMI pendant 50 à 60% du temps
• Inf sévères à BGN, C3G en monothérapie (CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm, variabilité Pk,
Immunodépression…):
C circulante > 4 à 8 X CMI pendant 100% du temps
• C résiduelle 4 à 8 X CMI 100% du temps (=50% interstitielle)
Comment ?
• Perfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMI
• Fractionnement important des doses =/6h
• Fractionnement moins important au prix d’une
augmentation posologique
• Antibiotique à demi-vie longue
INTERET DE LA DOSE DE CHARGE
• Atteindre plus rapidement la Css
• Réduire le délai pour C>CMI
• Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmentée
• Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire
mg/l
h
Perfusion 250 mg/h
Bolus 2 g
IV 2g + perfusion
Quand utiliser la perfusion continue avec dosages ? (ceftazidime +++)
• Toute situation à risque d’échec microbiologique, ou pharmacocinétique
• Bactéries de sensibilité réduite :P. aeruginosa, Acinetobacter, entérobactéries du Gr 3 (Serratia,
Enterobacter, M. morganii, Providencia, Citrobacter).
• Terrain à risque : Pts de réa, infections sévères, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, Immunodéprimés
CEFTAZIDIME : POSOLOGIE RECOMMANDEE
Pour la plupart des patients• 2 g bolus IV + 60 mg/kg/h (4 g/24 h) en perfusion continue
Css = 25 mg/L
Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection sévère• 2 g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion continue
Css = 40 mg/L
Si résultats insuffisants dosage ATB adaptation posologie
Pharmacodynamie de la vancomycine• Bactéricidie lente temps dépendante :
– Injections répétées (4/Jour): 750 mg x 4/j– Perfusion continue :pour atteindre concentrations de
• 25 à 35 mg/l (sérum) • 4 à 7 mg/l (LCR)
– Durée pour C à l’équilibre atteinte (Css) : 3 à 5 j
Conclusion : Dose de Charge (15 mg/kg IVSE 1h) puis 60 mg/kg/24h + association
CMI
• Bactéricidie C dépendant + résistance adaptative
Impose pic/CMI = 8 à 10 x CMI
• Seule la dose unique permet cet objectif + EPA ++++ sur Pyo + Dose unique validée en clinique sur les bactériémies à Pyo :
78% versus 41% d'échec avec une dose unique quotidienne d'amikacine
Pic 60 amikacine (concentration critique 8 mg/L) Pic 30 Gentamicine tobramycine netilmicine
(concentration critique 4 mg/L)
• Moindre toxicité rénale avec dose unique journalière
Administration « once-day » des AG lors des infections à
Pyocyanique
Fluoroquinolones : ajuster la dose pour une CMI donnée…
Dosage journalier ASC CMI pour
ASC24h/CMI=125
__________________________________________
400 17 0.125
800 34 0.25
1200 51 0.5
__________________________________________*sur base d’une demi-vie normale et d’un patient adulte de 60 kg
Concentration critique = 0.5 mg/L
PHARMACOCINETIQUE EN REANIMATION
• SIRS, dysfonction du tube digestif, ventilation mécanique, insuffisance rénale, dysfonction hépatique, interactions médicamenteuses, induction enzymatique, fixation proteique, oedèmes,….
• VARIABILITE et risque de SOUS-DOSAGE++++
• Vd augmenté (x2 à 4) = C max diminuée
• Demi-vie (x2 à 3) = C résiduelle augmentée
Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux
VD des aminosides en réanimation chirurgicale
Volume de distribution (ml/kg)
150 200 250 300 350 400 450 500 550 6000
10
20
30
40
50
60
70
80
90
650
Nom
bre
de
dét
erm
inat
ion
s
Moyenne = 0.36 ± 0.10 l/kgn = 181 patients, 369 déterminations
• 66 genta.• 95 tobra.• 20 amika.
DASTA, Crit. Care Med., 1988, 16: 327-330
Chez le sujet de réanimation, le VD de l'Amikacine est proportionnel au score de gravité
...
...
. ..
..
..
..
..
..
VD = 0.02 AP II + 0.14 (r = 0.70 ; p < 0.001)
MARIK, Anaesth. intens. Care, 1993
.
. ..
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0 4 8 12 16 20 24
Score APACHE II
Vd
(l/
kg)
[IGS2 vs ODIN]
Intérêt du dosage des antibiotiques pour la surveillance de l’antibiothérapie en réanimation
• Plus que le risque toxiqueEfficacité optimale
Réduction du risque d’émergence de mutants résistants
• Contrôle du respect des paramètres Pk/Pd (efficacité et résistance) propres à chaque classe d’antibiotiques :
– Cmax/CMI : pic
– AUC/CMI, T>CMI : résiduelle
• Infections sévères (site, inoculum+++) à bactéries ayant des CMIs élevées
• Pas de schéma thérapeutique standard en réanimation variabilité Pk inter et intra-individuelle +++
• Intérêt économique et collectif
PRINCIPAUX FACTEURS LIES A L’ISSUE THERAPEUTIQUE
Choix Posologique
AntibiotiqueVariabilité de la cinétiqueAssociations médicamenteusesCompliance
InfectionNature de la bactérie et virulenceSensibilité aux antibiotiquesSite et gravité
PatientTerrain (Immunité…)Evolution physiopathologique
Recherche d’un paramètre prédictif universel de l’efficacité clinique
Modalités d'administration
Susceptibilité génétique ?
Prélèvements +++
Sélection de Souches résistantes
Dose faibleTrop longTrop largeImprtance de la réévaluation Ecologie bactérienne