LES SUBSTANCES ANTIPARASITAIRES

A. ANTINÉMATODES

BENZIMIDAZOLES Thiabendazole, albendazole, oxfendazole, ...dazole

•Pharmacocinétique: - Mal absorbé per os SAUF Thiabendazole, albendazole, oxfendazole- Elimination différente selon les composés- Temps d’attente assez long car rémanence de métabolite dans le foie- Passage dans le lait

•Mode d’action:Inhibition de l’assemblage des microtubules par liaison à la tubuline. L’affinité pour la tubuline parasitaire (liaison irréversible) est plus marquée que pour celle de l’hôte (liaison réversible). Les parasites résistants se caractérisent par une faible affinité des BZD pour leur tubuline. L’action sur le métabolisme parasitaire semble secondaire.

•spectre: Actifs contre les formes adultes et larvaires y compris les formes inhibées (selon les doses).

Résistance: Décrite chez le cheval et les ruminants (Haemonchus, Cooperia, Trichostrongylus, Ostertagia). Les résistances sont croisées entre les différents (pro)benzimidazoles. Le retour vers une population sensible est rare.

• Toxicité: - Index thérapeutique élevé - effets tératogènes: Stade précoce de la gestation. Le cambendazole, l’oxfendazole, l’albendazole ont été incriminés chez le mouton (anomalies des os). Le fenbendazole, le mebendazole, l’oxibendazole ne seraient pas tératogènes.- Effet mutagène parfois démontré chez les bactéries.- Oedème pulmonaire chez le mouton.

•application: - formes: suspensions, comprimés, bolus, pâtes. systèmes à libération contrôlée (programmes prophylactiques chez ruminants).- temps de contact déterminant: plus puissant chez les ruminants et le cheval que chez les carnivores, les formes insolubles sont les plus efficaces chez les ruminants, la durée du traitement est de plusieurs jours chez les carnivores.

LES PRO-BENZIMIDAZOLES NÉTOBIMINE,FÉBANTEL

substances métabolisées en benzimidazoles.

•spectre: nétobimine : actif contre les nématodes du cheval et des bovins, les cestodes et douves chez les bovins, métabolites éliminés par le foiefébantel : chien, chat : nématodes; cheval : nématodes; ruminants : nématodes GI/R

•toxicité:- marge de sécurité très élevée- la combinaison fébantel / praziquantel peut être abortive chez le chien et le chat- tératogène (brebis)

IMIDAZOTHIAZOLES: LÉVAMISOLE

Le lévamisole (Ripercol ®, Tramisol ®...) est l’isomère lévogyre du dl tétramisole (mélange racémique). La réduction de la posologie par deux a permis de maintenir l’activité et de réduire la toxicité par deux.

•Pharmacocinétique: - Très vite absorbé par voie orale, percutanée, SC et IM.- Métabolisé par le foie et rapidement éliminé (sous forme active et de métabolites) par la bile (50 %) et l’urine (50 %) ->action systémique.

•Mode d’action: action paralysante sur les vers du fait de l’induction d’une contraction soutenue. L’action parasympaticomimétique a été identifiée (action nicotinique et muscarinique).

•spectre: nématodes GI/R chez toutes les espèces; filaires, ankylostomes chez le chien.

•Toxicité: -Effets cholinomimétiques : diarrhée, vomissement, sudation, bradycardie, bronchospasme, salivation.-Irritation cutanée après administration transcutanée-De la toux peut être observée chez les animaux porteurs de vers respiratoires-Cheval : très sensible -Chien et chat : 20 mg/kg per os sont bien tolérés mais produisent des effets toxiques après une injection SC.

•application: Le lévamisole est présenté sous forme de solution injectable, pour-on, bolus, comprimé, pâte. les posologies varient en fonction de l’espèce, de la forme galénique et du parasite.

Stimulation des lymphocytes T et des macrophages justifiant son emploi comme immunostimulant chez des animaux immunodéprimés (1/3 de la dose pendant 3 jours et ce à intervalle de 3 jours) (effet controversé).

TÉTRAHYDROPYRIMIDINES : PYRANTEL - MORANTEL

•Pharmacocinétique: bien absorbé per os, fortement métabolisé par le foie et éliminé par les urines et les fèces sous forme de résidus inactifs. La métabolisation empèche son action systémique. La faible solubilité de l’embonate de pyrantel diminue l’absorption et augmente l’efficacité vis-à-vis des vers du gros intestin. Temps d’attente nul.

•Mode d’action: Paralysie des vers liée à une contracture des muscles du parasite induit par une action “nicotine-like” irréversible. Inhibiteur de la fumarate réductase.

•spectre: nématodes digestifs.

• Toxicité: Le pyrantel est bien toléré et présente une marge de sécurité(surtt morantel) élevée. Il peut être administré aux jeunes animaux, aux animaux débilités et aux femelles gestantes. La toxicité des substances cholinomimétiques peut être augmentée en association avec le pyrantel.

•application: sous forme de pâte pour CV chien, chat, BV.

LACTONES MACROCYCLIQUES (ENDECTOCIDES) ...-ectine AVERMECTINES: IVERMECTINE, DORAMECTINE, ABAMECTINE, EPRINOMECTINE, SÉLAMECTINE; MILBÉMYCINE: MOXIDECTINE

•Mode d’action: Renforce les effets du GABA (responsable de l’activation de canaux à ions (Cl-) et de l’hyperpolarisation des membranes). Ce qui induit une paralysie flasque par action entre l’interneurone et les motoneurones (nématodes) et au niveau de la jonction neuromusculaire (insecte). L’action se situe dans le SNC chez les mammifères mais le faible passage de la barrière hémato-encéphalique explique leur bonne tolérance. Des résistances sont signalées.

•spectre: efficacité vis-à-vis des nématodes, et des insectes (inactives contre les trématodes, les cestodes et les protozoaires).

AVERMECTINES:

IVERMECTINE: chef de file

•Pharmacocinétique: Absorption très lente après injection, efficacité thérapeutique très longue Biodisponibilité orale chez le bovin 25% (destruction dans rumen) Eliminé majoriterement dans les fecès. T d’attente très long, fortement éliminé dans le lait.

• Toxicité: Marge de sécurité élevée chez les espèces cibles ; le chien (non-repris dans les espèces cibles) est particulièrement sensible, surtout le Collie. L’administration pendant la gestation est permise du point de vue de l’absence d’effet sur le fœtus. L’élimination prolongée dans le lait impose de ne pas l’administrer en fin de gestation. Antidote : picrotoxine.

•application: solutions injectables, poudre orale, pour-on, bolus, pâte.Chien: uniquement traitement préventif contre filaire

ABAMECTINE: Utilisée contre les stades adultes et larvaires des nématodes GI et R et les ectoparasites. Existe en solutions injectables pour bovins (200µg/kg SC). Bovins : ataxie (2000 µg/kg), mydriase, coma. Forte toxicité environnementale

DORAMECTINE: Solution huileuse (200 µg/kg chez les bovins).

EPRINOMECTINE: Présente un coefficient de partition lait/plasma très particulier. Le produit ne passe pratiquement pas dans le lait (délai d’attente = 0 jour).

SÉLAMECTINE: Appliquée par voie transcutanée chez le chien et le chat. Marge de sécurité suffisante y compris chez les races à risque . Activité : 30 jours contre : puces (y compris un effet ovicide et larvicide exercé sur la descendance des puces intoxiquées), gale sarcoptique et otodectique, Toxocara canis, Toxocara cati, Ankylostoma tubaeformis, Dirfilaria imitis (prévention) S’applique chez les animaux de plus de 6 semaines et aux femelles gestantes.

MILBEMYCINE: MOXIDECTINE

Existe sous forme orale et injectable pour les moutons, les bovins et les chevaux. Les jeunes sont plus sensibles. Très liposoluble du fait de sa structure originale (effet rémanent important).Spectre d’activité : large.

(La production de moxidectine se fait par l ’intermédiaire du micro-organisme Streptomyces Cyanogriseus subsp. non cyonogenus. Ceci par opposition à la première génération de lactones macrocycliques (les avermectines) qui sont produites à l’aide de Streptomyces avermitilis. La différence fondamentale entre la moxidectine et les avermectines se situe au niveau de leur structure moléculaire. La moxidectine ne contient pas de double chaîne dissacharide comme les avermectines mais elle possède deux chaînes latérales uniques. La chaîne latérale méthoxime est responsable de l  ’activité à large spectre sur les parasites

tandis que la chaîne latérale diméthylbutényl est responsable du caractère lipophile élevé de la molécule. Cette différence rend la molécule de moxidectine 100 fois plus lipophile que la molécule d  ’ivermectine, par exemple. Ce caractère lipophile prononcé de la moxidectine lui confère son effet rémanent )

• Usage chez le chien : La milbemycine est associée au lufénuron (actif contre les puces) dans une préparation à usage oral pour la prévention des infestations par Dirofilaria imitis et pour le traitement des nématodes gastro-intestinaux. Le traitement peut être appliqué chez les chiots de 2 semaines. Le programme de prévention prévoit de traiter l’animal dans le mois qui suit son arrivée dans les régions à risque et de poursuivre le traitement chaque mois avec une dernière dose après le retour dans des zones indemnes. En cas d’infestation par des vers adultes un traitement curatif ad hoc doit être appliqué avant de poursuivre par un traitement préventif par la mylbemycine.

NITROSCANATE : (LOPATOL ®)

Inhibe la synthèse de l’ATP chez les nématodes et les cestodes chez les chiots, les femelles gestantes et l’espèce canine en général. Contre-indiqué chez le chat et chez les animaux présentant une insuffisance hépathique. Effets secondaires : dépression et perte d’appétit.

DÉRIVÉS PHÉNOLS ET SALICYLANILIDES: cfr. les antitrématodes

D. LES ECTOPARASITICIDES

I.-LES SUBSTANCES NATURELLES ET LEURS DÉRIVÉS : LES PYRÉTHRINOÏDES - LA ROTÉNONE

ALLETHRINE, PERMÉTHRINE, FENVACÉRATE, CYPERMÉTHRINE, RESMÉTHRINE, CYALOTHRINE, CYFLUTHRINE, PRALLETHRINE.

Les pyréthrines sont des substances naturelles extraites du pyrèthre de Dalmatie (chrysanthème insecticide). Ils sont photosensibles. Les dérivés synthétiques ont donné naissance aux pyréthrinoïdes non-photosensibles et plus puissants.

• Mode d’action: Leur interaction avec les canaux à Na+, leur effet inhibiteur des complexes récepteurs - canaux à ions du GABA et du glutamate et des canaux à Ca++ expliquent leur effet “knock - down” sur les insectes lié à la dépolarisation des centres nerveux et à l’apparition de décharges successives.- Action de type I (permethrine et resmethrine) correspond à une dépolarisation successive

des fibres nerveuses accompagnés de tremblements et d’hypersensibilité.

- Action de type II (fenvalenate, cypermethrine) : changement comportementaux mineurs.

Le pipéronyl-butoxyde, en bloquant le métabolisme microsomale, augmente la toxicité et réduit les résistances.

•Toxicité: Faible toxicité chez les mammifères (la plus faible de tous les insecticides) à conditions de les utiliser sous forme de topique. Symptômes d’intoxications : hypersalivation, vomissement, ataxie, diarrhée, CNS excitation, hyper/hypothermie, tremblements. Traitement en cas d’intoxication : symptomatique.

•Application: Incorporés dans collier, spray, shampoing, dip, boucles d’oreilles, pour-on; pour le traitement des puces, tiques et insectes; spray d’environnement (Fleegard ®) Les plus stables peuvent agir pendant des périodes prolongées. Agissent par diffusion sur la peau. Le chat semble plus sensible que le chien. Les pyréthrinoïdes sont rapidement biodégradés dans le sol mais sont toxiques pour les abeilles et les poissons.

ROTÉNONE : blocage de la chaine respiratoire des insectes (NADH oxydation ATP).plus toxique que les pyréthrinoïdes, il est utilisé chez le chien et le chat.

II.-LES ORGANO-CHLORÉS INTERDIT

Les organo-chlorés sont une vaste famille de composés divisée en 4 groupes : groupe du DDT (dichloro-diphényl-chloroéthane), diène organo-chlorés, hexachlorohexane, polychloroterpène. Deux composés sont utilisés en médecine vétérinaire : lindane (du groupe de l’hexachlorohexane) et le méthoxychlore (analogue du DDT).

• Mécanisme d’action : interaction avec les canaux à Na+ et le récepteur GABA aboutissant à une dépolarisation prolongée des fibres nerveuses et à l’apparition d’un train de dépolarisation suite à un stimulus unique. Les insectes développent de l’ataxie, des convulsions et de l’incoordination.

• Toxicité: Les mammifères développent de l’hyperesthésie, des hallucinations, des fasciculations musculaires, du nystagmus, des spasmes cloniques... Un coma finit par apparaître.

Le DDT présente deux caractéristiques importantes :stabilité, liposolubilité. -> Stable dans l’environnement. Le métabolisme hépatique est impuissant à transformer ces composés chlorés(t1/2 élimination : 4 ans chez l’homme). Le DDT s’accumule dans la chaîne alimentaire et s’élimine dans le lait. Les effets hormonaux chez les mammifères sont de plus en plus suspectés. L’effet inhibiteur sur l’épaisseur des coquilles d’oeufs des oiseaux sauvages est connu.

Contrairement aux OP, le DDT ne pénètre pas à travers la peau. Il n’en n’est pas de même de la dichlodrine qui est très toxique pour la faune sauvage.

Les OC sont maintenant interdits dans les pays industrialisés ! Le lindane, instable dans l’environnement, continue d’être utilisé comme insecticide chez l’animal (indice de sécurité : 100). Il est à présent interdit. Le méthoxychlore a aussi été utilisé.

III.- LES ORGANOPHOSPHORÉS (OP) ET CARBAMATES

OP: CHLORPYRIFOS; COUMAPHOS; CYTHIOATE; DIAZINON; DICHLORVOS (résines); FENTHION; MALATHION; TÉTRACHLORVINPHOS; TRICHLORPHON

Carbamates : PROPOXUR ET CARBARYL

Les OP et les carbamates ont été sélectionnés pour leur rapport dose efficace chez l’hôte / dose efficace chez le parasite important. (cfr. Métabolisme des OP , Tome 1) Les OP et les

carbamates restent des substances dangereuses dont les posologies doivent être calculées au plus juste.

• Mode d’action: Inhibiteur des cholinestérases conduisant à la paralysie du ver (cfr. Pharmacologie du SNA).

• Toxicité: (cfr. Pharmacologie du système nerveux autonome) Ne pas associer avec des substances cholinomimétiques. La liposolubilité des OP explique leur passage dans le lait et à travers la peau. Ne pas administrer pendant la gestation. Les volailles et les poissons sont très sensibles.Intoxication : salivation, vomissement, diarrhée, bradycardie, myosis, tremblements musculaires. De la tachycardie, de la mydriase, de l’hypertension peuvent aussi apparaître.Diagnostic : cholinestérases plasmatiques ou globulaires (pas de valeur pronostique).Traitement : atropine (0,5-2 mg/kg SC), pralidoxime (50 mg/kg), curarisant, sédatifs, anesthésiques, myorelaxants.

• application: Utilisés sous des formes très diverses pour la lutte contre les insectes et les acariens : spray, collier, spot-on, shampooing, dip. Les OP sont fortement résorbés par la peau, instables dans l’environnement et très toxiques (gaz de combat !).

IV.-AMITRAZ

L’amitraz fait partie des formamidines. Cette substance est capable d’inhiber la MAO et possède des propriétés de type H1 et a2 - agoniste. Chez les insectes elle agit comme agoniste des récepteurs octopamine du SNC des insectes dont le rôle activateur est connu.

• Mode d’action: L’amitraz existe en solution ou sous forme de collier particulièrement utile pour la lutte anti-tique et anti-démodécique. Dans ce dernier cas, le collier (valable 3 mois) doit être changé 1 x/semaine pendant 3 semaines et réduire ensuite la fréquence des changements.

• Toxicité : somnolence, vomissement, hypotension, bradycardie. Antidote : a2 - antagoniste.

V.-SUBSTANCES CAPABLES D’INTERFÉRER AVEC LE DÉVELOPPEMENT DES FORMES IMMATURES.

1.- HORMONE JUVÉNILE LIKE: Substances capables d’imiter les effets de l’hormone juvénile dont le rôle est de maintenir l’insecte au stade larvaire : méthoprène, fénoxycarb, cyromazine (Néporex ® : utilisé pour les locaux) Pyriproxylène (Cyclio ®) : inhibe le développement des oeufs. Utilisé sous forme topique, il semblerait que des résidus puissent contaminer le milieu (squames, poils) et y exercer un effet sur les oeufs non issus de puces adultes intoxiquées. Méthoprène : les oeufs sont contaminés par contact direct et suite à l’exposition de la puce adulte. Le méthoprène est combiné au fipronil dans certaines préparations.

2.- INHIBITEUR DE LA SYNTHÈSE DE CHITINE (Program ® : comprimés et forme injectable destinés à combattre les puces chez le chien et le chat). La puce adulte s'intoxique au cours d'un repas sanguin. Les larves issues de la ponte dans le milieu ne peuvent synthétiser de chitine (stérilisation de la descendance directe de l'adulte intoxiqué) La pression d'infestation du milieu diminue progressivement à conditions de ne pas amener de nouvelles puces dans le milieu. Ces dernières doivent d'abord s'intoxiquer avant de voir leur cycle interrompu. Le traitement doit commencer avant la saison des puces et dure 1 à 6 mois selon les espèces et la forme galénique. Le lufénuron est stocké dans les graisses corporelles. En cas de DAPP ou d'infestation importante, le lufénuron doit être combiné avec des insecticides. LD50 : 10.000 mg/kg. Le traitement peut-être appliqué aux femelles gestantes

VI.- AGENTS INTERFÉRANT AVEC LE COMPLEXE RÉCEPTEUR GABA - CANAUX À IONS.

AVERMECTINE (cfr. supra)

FIPRONIL (FRONTLINE ® ) appartient à la famille des phénylpyrazoles :Empêche le transfert des ions “chlore” en se fixant sur les canaux Cl. Il provoque ainsi une activité inconsidérée de l’insecte. Acaricide, insecticide et anti-tique. Très peu résorbé après pulvérisation (spray et spot-on). Une pulvérisation/3 semaines semble suffir (chien et chat). Peut être administré pendant la gestation et la lactation.

IMIDACLOPRIDE (ADVANTAGE ®): Famille des nitroguanidines. Affinité marquées pour les récepteurs nicotiniques de la puce au niveau postsynaptique (effet larvicide et sur la puce). La fixation sur le récepteur aboutit à son activation suivie d'un blocage. D'autres effets (diminution de l'alimentation, diminution de la fonction reproductrice,…) ont aussi été signalées. La marge de sécurité importante s'explique par une affinité particulière pour les récepteurs nicotiniques des insectes par rapport à celle manifestée à l'égard des récepteurs de l'hôte. La méthode spot-on accentue encore le degré de sécurité du produit. L’imidaclopride peut être administré aux animaux de plus de 8 semaines (action de surface). Bien que l'imidaclopride soit stocké dans les graisses superficielles de la peau, sa bonne tolérance à l'eau permet son action prolongée. Métabolisme : le métabolisme est peu dépendant du système de conjugaison peu efficace chez le chat.Méthode spot-on (4 semaines) : les puces sont tuées immédiatement par contact sur la peau et non après le repas (sang). Les femelles n’ont pas le temps de pondre et les allergies aux piqûres sont atténuées. L’imidaclopride peut s’utiliser avec d’autres insecticides.Résistance : non documentée jusqu'ici vu la cible moléculaire originale du produit par rapport aux autres insecticides. L'intoxication de la puce s'accompagne de tremblements et d'une dégénérescence musculaire et nerveuse.Distribution du principe actif à la surface de la peau au cours du temps.Maintien des concentrations actives pendant de longues périodesL'imidaclopride exerce un effet larvicide du fait de la contamination du milieu extérieur à partir de l'animal traité. Le contact direct avec les squames de l'animal est aussi très efficace. Dans un milieu contaminé, 95 % des formes sont de type immatures.

VIII.-IMIDACLOPRIDE + PERMÉTHRINE (ADVANTIX ®)

Suite à la stimulation nerveuse, la perméthrine maintient les canaux sodique ouverts, ce qui conduit à un état d’hyperexcitabilité. Plus la cellule nerveuse est stimulée, plus l’effet de la perméthrine est grand. L'imidaclopride active et bloque les récepteurs nicotiniques. Elle provoque ainsi une stimulation constante des cellules nerveuses des parasites. EFFET SYNERGIQUE