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12/10/2010 09h-10h30DCEM1
Pharmacologie Semestre 1
Pharmacologie du système cholinergique
Dr Eric Pussard
Loewi 1926
Mise enévidence du 1er
neuromédiateurSystème cholinergique
Effets muscariniques :• reproduits par la muscarine (Amanita Muscarina)• abolis par l’atropine (Atropa Belladona)
Stimulation du système parasympathique
Effets nicotiniques :• reproduits par la nicotine•abolis par les curares / ganglioplégiques
Stimulation des ganglions autonomesStimulation des muscles volontairesSécrétion d’adrénaline par la médullosurrénale
Système cholinergiqueSNC Cortex
Noyaux gris centraux
Voies parasympathiques
Voies sympathiques
Voies motricesMuscle strié
Cœur, muscle lisse, glande
Cœur, muscle lisse, glande
Ganglion sympathique
Ganglion parasympathique
Ad
Nad, Da
ACh
ACh
ACh
ACh
Médullosurrénale
AChRécepteurs
Nicotiniques N
Récepteurs Nicotiniques N
Récepteurs Nicotiniques
Récepteurs muscariniques M
Récepteursprésynaptiques Muscariniquesinhibiteurs
Synapse cholinergique
AcCoAACh ACh
Récepteurs post-synaptiques
- MuscariniquesM1 M5- NicotiniquesPlaque motrice NmGanglionnaire Nn
Récepteurs PrésynaptiquesM2 (inhibiteur)
ө
choline
choline
Alimentation Synthèse(glycine)
AChACh
VOC
Ca++
Ca++
+
Toxine Botulique
ө
choline
Acétylcholinestérase
acétate
Pseudocholinestérasesnon spécifiques
Hémicholiniumө
Les récepteurs muscariniques
Protéine Gq
PLC⊕
IP3
Ca++ CALMODULINE
Muscles lisses⊕ kinase des MLCMLC phosphorylées
Contraction
Cellule endothéliale⊕ NO synthétaselibération de NO
Cellules sécrétrices
des sécrétions
M1 M3 M5 M4 M2
Cœur
dépolarisation lente diastoliqueChronotrope –Dronotrope -
Ouverture de canaux potassiques
hyperpolarisation
Protéine Gi/Gk
Cœur Ca++
Inotrope -
Adénylate
Cyclase
AMPc
PKA
Propriétés muscariniques de Ach
Cœur M2(Oreillette et nœud auriculoventriculaire). Chronotrope - permanent
de la pente de dépolarisation diastolique lente du nœud sinusal
. Dromotrope -ralentit la conduction auriculo ventriculaire
blocs de conduction. Inotrope –
QcPression artérielle
Poumon contraction bronchiqueM3 : directe M2 : inhibition de la dilatation induite par les β2+
Intestin contraction des fibres longitudinalesrelaxation des sphincters
du péristaltismeVessie Contraction du muscle lisse (détrusor)
relaxation du sphincter vésical (trigone)vidange
Muscles lisses M3
Pas d’innervation (pas de tonus)Récepteurs endothéliaux V/D
VaisseauxCa++ NONO
synthase
M1Cellule endothéliale
GuanylateCyclase
relaxation
GMPc
M1
Ca++
contraction
- Contraction des muscles ciliairesAccommodation maximale
Spasme de l’accommodation
pΣŒil M3
- Contraction du sphincter irien myosis actif
- bronchiques : mucus et électrolyte (asthme)- glandes sécrétrices digestives (salivaires, pancréatiques)- sécrétion acide de estomac (activation de la pompe à protons)- sudorale, lacrymale…
5 Sécrétions M1
Système nerveux centralaction modulatrice de l’excitabilité neuronale : M2 – M4
Diencéphale, cortex :mémoire, cognition, apprentissage, vomissement
Noyaux gris centraux :la libération de dopamine
Effets toxiques muscariniques apparition rapide (15-30 min)
- myosis- bradycardie, hypotension- sudation- nausées, vomissements- encombrement bronchique- confusion mentale, coma
Tt symptomatique + anti-cholinergique
Anamita Muscaria
Récepteurs nicotiniques
Récepteur canal cationiquePentamérique17 sous-unités différentesplus de 10 combinaisons
AcétylcholineNicotine
Potentiel d’action axonal PPSEExocytose des neuromédiateurs
neuronaux
SNCGanglions mixte
Antagonistes ganglioplégiques
Plaque motrice
musculaires
Potentiel d’action sarcolemmalContraction muscle squelettique
Antagonistes curares
Axone
Plaque motrice
⊕
Acétylcholine
Acétylcholinestérase
Na+Na+Na+
Na+
Fente synaptique100 fois + d’ACh que dans ganglions
Récepteurs muscariniquesPrésynaptiques facilitateurs
Récepteurs nicotiniquesPostsynaptiques Nm
Plaque motrice
Entrée de Na+ dépolarisation « locale » recrutement de canaux Na+-voltage dépendants
Si le potentiel seuil est atteint : potentiel d’action contraction
CONTRACTION
Effets pharmacologiques nicotiniques
Effets périphériques Stimulation- ganglions parasympathiques
Hypotension transitoire↑ motilité gastro-intestinaleStimulation sphère urogénitale↑ sécrétions: salivation
- ganglions sympathiquestachycardie HTA
- transmission neuro-musculaire fibrillation des muscles striésFasciculation, contraction musculaire
paralysie / dépression respiratoire
PA
gg pΣ+
gg Σ+
NI
Effets centrauxRécepteurs nicotiniques Libération DA, NA, Sérotonine
↑ vigilance, éveil↑ performances cognitives (attention, mémoire, temps de réaction)↑ humeur, anxiété ↓, sensation de relaxation ↑↑ ventilation : polypnée↓ appétit
2 types d’Agonistes parasympathiquespΣ+ directs Stimulation directe des récepteurs
Muscariniques NicotiniquesEsters de la cholineacétylcholine +++ +++métacholine +++ −
Alcaloïdes Muscarine +++ -Pilocarpine +++ ( oeil) -Nicotine - +++
pΣ+ Indirects Inhibiteurs des cholinestérasesfixation sur l’acétylcholinestérase renforcent l’action de l’Ach
Réversibles- rapidement (10 min) - lentement (30 min-6 h)
Irréversibles : organophosphorésinsecticides (diclorvos Vapona)gaz de combat (tabun, sarin)Antidote : pralidoxime Contrathion
Néostigmine PROSTIGMINEPyridostigmine MESTINONRivastigmine EXELON
IndicationsGlaucome
Deux types de glaucome :- angle ouvert : perméabilité du trabeculum- angle fermé : angle irido-cornéen
Humeuraqueuse
TrabeculumCanal de Schlemm Procès ciliaires
Iris
Cristallin
- Défaut résorption antérieure humeur aqueusepression transmurale = Ischémie
Médicaments et l’angle irido-cornéen :angle : . pΣ+ myosis et contraction des muscles ciliaires
. résorption et la tension intra-oculaire angle : . pΣ- mydriase et relâchement des muscles ciliaires
. résorption contre indication dans le glaucomeMyotiques parasympathomimétiques pilocarpine (0,5 à 4%)
carbachol
Troubles gastro-intestinaux et vésicauxIléus paralytique (constipation de l’alité)Atonie vésicale postopératoire (sans obstacle)Péristaltogènes : Pyridostigmine MESTINON
Myasthénie - M. autoimmune ± tumeur bénigne du thymus (15%)- Ac anti-récepteurs nicotiniques musculaires- Altération de la transmission synaptique cholinergique
- diminution des récepteurs fonctionnels ou- inhibition de l’interaction Ach-récepteur
Thérapeutique anti-cholinestérasique. néostigmine (Prostigmine®). pyridostigmine (Mestinon®). ambemonium (Mytelase®)
+ thymectomie, plasmaphérèse
Turn over5-7 j 2 j
Maladie d’ALZHEIMER :- 2 types de lésions cérébrales Plaques séniles : dépôts extracellulaires d’une protéine (peptide β-amyloïde)Dégénérescence neurofibrillaire : accumulation de filaments anormaux constitués de la protéine (τ) phosphorylées.
des neurones cholinergiques du cerveau antérieur basal (hippocampe et neo-cortex)
Perte de la mémoire et des capacités cognitives
- Anticholinestérasiques donépézil (Aricept®), galantamine (Reminyl®)rivastigmine (Exelon®)
amélioration globale, du comportement et des gestes quotidienseffets indésirables digestifs (nausées, perte d'appétit, diarrhées)
Nicotine et addiction Nicotine
Noyau accumbens Aire tegmentaleventrale
α4β2
Up-régulation par la nicotine
DA
Système limbiqueÉmotion, plaisir
Dépendance CompulsionSyndrome de manque
1-Circuit de la récompense
2-Varénicline CHAMPIX
Agoniste partiel des récepteurs α4β2stimulation nicotinique partielle et prolongéeréponse dopaminergique centrale atténuée (35 à 60%) limiter le manque
Antagoniste des récepteurs α4β2Blocage de la stimulation par la nicotineRéduction des effets de récompense
Atropine Atropa Belladona
Effets PharmacologiquesCardiovasculaires
- Coeur : tachycardie- Vaisseaux : pas de tonus cholinergique
Muscles lisses Effet antispasmodique- Œil : . mydriase passive
. cycloplégiepression intra-oculaire CI glaucome
- Bronches : bronchodilatation- Intestin : péristaltisme constipation- Vessie : contraction du détrusor, tonus sphinctérien :
rétention d’urine surtout si obstacle CI adénome prostatique
Sécrétionssécrétions salivaires, gastriques, bronchiques, lacrymales et sudation
Effets toxiques "délire atropinique"SNC - excitation, hallucinations, vertiges, désorientation,
- hyperthermie, dépression des centres vasomoteurs ( PA) coma
Utilisations thérapeutiques- Mydriatique (collyre) action longue : chirurgie ophtalmologique- Cardiologie (IV lente) bradycardie sinusales, BAV, choc vagal- Antispasmodique (SC) douleurs, spasmes, hyperpéristaltisme du tube digestif, des voies biliaires ou urinaires - Pré-anesthésie (SC) prévention des manifestations vagales
(bradycardies lors de l’induction)- Antidote (IM) des médicaments anticholinestérasiques
(insecticides organophosphorés et gaz de combat)
effets secondaires- sécheresse de la bouche et de la peau,- constipation, rétention urinaire- tachycardie, - mydriase et cycloplégie
Contre-indications- glaucome- adénome de prostate- myasthénie
Substances apparentées à l’atropineBronchodilatateurs
-Asthme (aérosol et spray) bromure d’ipratropium (Atrovent®) oxitropium (Tersigat®)
non résorbés par les muqueuses ( Pas de CI) moins efficace que les β2-stimulants
- Rhinorrhées (Sol. Nasale)Antispasmodiques
Digestifs et urinairescoliques hépatiques, néphrétiques, colopathies, dysménorrhées
Atropiniques CI idem atropineClidinium + anxiolytique (LIBRAX®) Dihexyvérine SPASMODEX*Scopolamine (SCOBUREN®) soins palliatifs
(occlusion intestinale et râles agoniques par encombrement des voies aériennes supérieures)
Mixtes CI idem atropineTiémonium (Visceralgine®)
Non atropiniques musculotrope (Ca ++) pas de CI
phloroglucinol (SPASFON*), pinavérium (DICÉTEL*), mébévérine (DUSPATALIN*) trimébutine (DEBRIDAT*)
- visée vésicaleinstabilité vésicale, incontinence
Toltérodine DÉTRUSITOL*, Oxybutynine DITROPAN*, Trospium CERIS*, Solifénacine VESICARE*
Mouvements contrôlés
Substance noire Striatum thalamus
DA Ach
GABA
DA Ach
Antiparkinsoniens
L DOPA
- Cibles thérapeutiquesInhibiteurs enzymatiques
MAO-B et COMT
Mouvements incontrôlés- tremblements
Triade - rigidité- akinésie
Substance noire Striatum
DA AchDA
Ach
L DOPA + Inhibiteur Dopa Décarboxylase périphérique (Carbidopa)
Agonistes dopaminergiques
Anticholinergiques
Antiparkinsoniens anticholinergiquestrihexyphénidyle Parkinane*, Artane*, tropatépine Lepticur*, bipéridène Akineton*
- Réduction de l'hyperactivité cholinergique striatale - Action préférentielle sur la rigidité et le tremblement- CI : idem atropine . - Indications :
Efficacité limitée en monothérapie (+ L-DOPA) Traitement des syndromes extrapyramidaux des neuroleptiques
Mydriatiques– durée d'action qui est d'environ 1 h– Tropicamide MYDRIATICUM* Cyclopentolate SKIACOL*
Antisécrétoirespirenzépine (Gastrozépine®) abandon
Antinaupathiques"mal des transports" scopolamine (Scopoderm®)
Antagonistes des récepteurs nicotiniques neuromusculaires : les Curares
Blocage de la transmission neuromusculaire (Claude Bernard 1856)
Relâchement musculaire pendant les interventions chirurgicalesEvolution progressive de la curarisation :
- paires crâniennes puis larynx, membres, tronc et diaphragme- Paralysie sans anesthésie
Curares acétycholino-compétitifs non dépolarisants - Antagonistes compétitifs de l’Ach sans effet intrinsèque- blocage des canaux en position fermée (potentiel plaque < PA)- Elimination rénale- Durée d’action : 30-60 min- Antidotes : inhibiteurs de la cholinestérase : néostigmine (Prostigmine®)
Pancuronium Pavulon® Vécuronium NORCURON* Atracurium TRACRIUM* Rocuronium ESMERON*, Mivacurium MIVACRON* Cisatracurium NIMBEX*
Curares dépolarisants : non acétylcholino-compétitifs- Agonistes des récepteurs Nm
Dépolarisation initiale prolongée puis blocage de la fibre en dépolarisationcanal en position ouverte (sortie de K+)
- dégradation par les cholines estérases plasmatiques d’origine hépatique- Durée d’action : 5-10 min- Antidotes : cholinestérases purifiées- CI : insuffisance hépatique, déficits en cholinestérases, myasthénie,
hyperkaliémie- Succinylcholine (Célocure®)
Indications thérapeutiquesAnesthésiologie :
- intubation, choc électrique (succinylcholine)- chirurgie abdominale, orthopédique (pancuronium)
Réanimation :- état de mal asthmatique ventilé, tétanos (pancuronium)
Antagonistes des récepteurs nicotiniques ganglionnaires : les Ganglioplégiques
Antagonistes compétitifs de l’Ach vs Rc Nn- Blocage de la transmission ganglionnaire - suppression de la dépolarisation de la fibre post synaptique- Héxamétonium, pentaméthonium
Inhibition de la transmission synaptique ganglionnaire sympathique et parasympathique sur les organes innervés
- Tolérance faible : suppression des réflexes neurogènes- Utilisation H.T.A (abandon)
anesthésiologie pour hypotension contrôlée
Tonus prédominant
Ganglioplégie
Artérioles Σ+ V/d, PA (orthosta)
Veines Σ+ V/d, retour, Qc
Coeur pΣ+ FC
Iris pΣ+ Mydriase passiveMuscle ciliaire : Cycloplégie
T.D. pancréas
pΣ+ Constipationhypoglycémie
Vessie pΣ+ Rétention d’urine
Glandes Salivaires pΣ+ Xérostomie
Glandes Sudoripares Σ+ (ACH) Anhidrose
Effet dépendant du tonus basal Σ ou pΣ
Inhibiteurs de la libération d'acétylcholineToxine botulinique BOTOX* Inj, DYSPORT* Inj, NEUROBLOC* Inj, VISTABEL* Inj,
Inhibition de l'exocytose des vésicules d’acétylcholineFixation aux terminaisons cholinergiques neuromusculairesHydrolyse des protéines vésiculaires (VAMP vesicle-associated
membrane protein)
Paralysie musculaire Paralysie flasque, hypotoniquesécheresse de la bouche, motricité oculaire, déglutition, élocution, posture et locomotion paralysie des membres et du tronc
Utilisations thérapeutiqueslocalement dans un muscle dénervation et atrophie musculaire
troubles de l’oculomotricité : strabismetorticolis spasmodique, hémispasme facial sphincter inférieur de l'œsophage : trouble de la motilité de l'œsophagechirurgie esthétique (rides)
Conclusions
Nad
Ach
Effets sympathiques
Récepteurs nicotiniques
Récepteurs adrénergiquesα et β
Agonistes Muscariniques
pilocarpineAnticholinesterases
néostigmine +
Agonistes adrénergiques
+
Agonistes nicotiniques
nicotine+ +
Antagonistes Muscariniques
atropine-
ganglioplégiquesHéxaméthonium Nicotine (excès)
--
Antagonistes adrénergiques-
Effets parasympathiques
Récepteurs nicotiniques
Ach
Acétylcholineestérase
Récepteursmuscariniques
Ach
Fibre préganglionnaireparasympathique
Fibre préganglionnaire sympathique