Vascularites et cancers

Olivier Fainservice de médecine interne

Hôpital Jean VerdierUniversité Paris 13

93140 Bondyolivier.fain@jvr.aphp.fr

Vascularites dans un contexte néoplasique

1-Rechercher

Infections: virales, bactériennes, fungiquesMédicaments:antibiotiques: pénicilline, sulfamides, quinolones,….

chimiothérapie : bléomycine, methotrexate, gemcitabine,.

cytokines: IFN, IL2, GCSF, GMCSFAc monoclonaux: rituximab, alemtuzumab

Cryoglobulinémie

Bachmeyer C, Wetterwald E, Aractingi S. Cutaneous vasculitis in the course of hematologic

malignancies. Dermatology 2005;210:8–14.

Vascularites au cours des hémopathies (n:23)

Infection, médicament ou cryoglobuline 39%

2- Néoplasies secondaires aux traitements immunosuppresseurs des vascularites

nécrosantes

après cyclophosphamide dose dépendante

GPArisque cancer x 2 (Knignt 2002 1065 GPA suivi 26 ans)

vessie x 5 à 33 lymphome x 5 à 11

carcinome épidermoïde cutanéSMD et leucémie aiguë

angiosarcome hépatique

Azathioprine: risque augmenté de SMD

100 fois plus élevé / population générale de 40 à 55 ans Dusseldorf MDS Registry.

durée médiane traitement avant SMD: 65 mois (6-192) 56 cas Kwong – dose cumulée médiane de 146g. – anomalies caryotypiques 79%des cas :

monosomie 7, délétion bras long chromosome 7 et 5, réarrangement 11q23.

cytopénies transitoires répétées sous traitement avant diagnostic SMD 11 cas.

3- La vascularite est associée à l’affection maligne

– Association fortuite ?– Lien de causalité ?

Fréquence des néoplasies au cours des vascularites

Mc Combs V Leucocytoclasiques 72 7 %Handel V nécrosantes 31 6,5 %Godeau PAN 95 3 %Sanchez V nécrosantes 101 8 %Bonnefoy V leucocytoclasiques 53 7,5 %Pillebout Purpura Rhumatoïde 250 6,8 % Tatsis GPA 477 4,8 %

Fréquence des vascularites au cours des néoplasies

Greer Medicine 1988Floride période 22 ans

41vascularites 75 000 hémopathies 1/1800

11vascularites 889 000 tumeurs solides 1/80 800

Hutson TE, Hoffman GS Temporal concurrence of vasculitis and cancer: a report of 12 cases.

Arthritis Care Res 2000;13:417–23.

Période 18,5 ans Cleveland15 millions patients2800 vascularites69 000 cancers

69 vascularites et cancer 2,5% vascularites0,1% cancers

12 diagnostics vascularites et cancer dans les 12 mois

Pankhust Rheumatology 2004; 43:1532-5200 GPA ou MPA/129 HSP/ 333 LES/

population générale Midlands

Vascularites de petits vaisseaux (MPA, GPA, Purpura Rhumatoïde)

RR Cancer: 7.5/ population générale appariée âge.

vascularites à ANCA: 6.02

purpura rhumatoïde: 5.25

Prévalence des ANCA dans hémopathies malignes (n:200)

M Hamidou Rheumatol 2000.39:417-420

ANCA 3 % Population générale: 1,8 %

140 hémopathies lymphoïdes 2 % 60 sd myelodysplasiques 5 %

p ANCA : 4 c ANCA : 1Savige (1994) 1 p ANCA/25 4%

Vascularites et Hémopathies

Leucémies à tricholeucocytes

2% des leucémies 50 aine observations

Gabriel 129 LTL 2 PAN 1,5 %

Farcet 50 LTL 9 V leucocytoclasiques 18 %

Westbrook 37 LTL 7 V leucocytoclasiques 19 %

Vascularites et leucémies à tricholeucocytes

Vascularites leucocytoclasiques 51 % Périartérites noueuses 41 %

Vascularites et leucémies à tricholeucocytes

Manifestations cutanées 65 % Fièvre 43 % Atteinte articulaire 43 % Atteinte rénale 8,5 % Neuropathie périphérique 7 % Anévrysmes 28 % Artérite temporale 14 %

Délai de survenue de la vascularite

> 90 % : après le diagnostic de LTL> 50 % : délai de 12 moisAprès splénectomie: 60 %

Rôle des infections à mycobactéries (Farcet)guérison sous antibiotiques

Evolution vascularite

CorticosensibilitéAutonomie / leucémieAbsence de valeur pronostique3 décès liés à la vascularite:

2 infarctus intestinaux1 rupture d’anévrysme abdominal

VASCULARITE

NeutropénieMonocytes/macrophages peu fonctionnelsInfiltration système réticulo-endothélial

par tricholeucocytesSplénectomie

Agent infectieux?

Tricholeucocyte

Dépôt de complexes immuns

Production Igcomplexes immuns

Mauvaise épuration complexes immuns

Auto-Ac anti tricholeucocytesRéaction croisée avec cellules endothéliales

Toxicité endothéliale des tricholeucocytes

Syndromes myélodysplasiques

Vascularites leucocytoclasiques > 60 %Périartérites noueuses , micropolyangéites,

GPA

AREBAREBtLMMC et PAN

(M Hamidou Sem Arthritis Rheum 2001)

Syndromes myélodysplasiques

Révélation ou poussée de la vascularite : transformation leucémie aiguë

Présence de blastes autour des lésions de vascularite

PAN et hématome périrénal spontané bilatéral LMMC (Aslangul-Castier 2000)

Syndromes myelodysplasiques

Corticosensibilité habituelleImmunosuppresseurs:

Risques infectieux (décès)Majoration risque transformation leucémie aiguë

Rares évolutions paranéoplasiques vraies

Lymphomes et vascularites

Razis 2 PAN 1103 Hodgkin Hench 2 PAN 1000 lymphomes

Mc Coombs 72 V leucocytoclasiques 1 lymphomeMackel 39 V leucocytoclasiques 1 HodgkinMor 363 V leucocytoclasiques 5 lymphomes

Lymphomes et vascularites

LNH > HodgkinCryoglobulinémie 20%Vascularite leucocytoclasique 60% PAN 12%Lymphadénopathie angio-immunoblastique:

vascularite cutanée, infiltrat pulmonaire, hypocomplémentémie

Efficacité corticoïdes et (ou) chimiothérapie

Angéite du système nerveux central et maladie de Hodgkin

19 angéites du SNC: 1 Hodgkin1000 Hodgkin: 0 angéite SNC ( 2 PAN)Atteinte multifocale:

sd déficitaire, confusion, comitialitéAtteinte médullaireDiagnostic: IRM, artériographie, biopsieÉvolution favorable sous traitement spécifiqueRôle virus varicelle-zona

Gammapathies monoclonales

CryoglobulinémieVascularites leucocytoclasiques:

Erythema elevatum diutinumAssociation pyoderma gangrenosum

Immunoglobuline A 75%

Sd de Schnitzler: vascularite urticarienne, fièvre, hyperostose, IgM,

Autres hémopathies

Syndromes myéloprolifératifs : LMC (Greer Medicine 1988)

Rôle anomalies rhéologiques de l’hyperleucocytosePolyarthrite asymétrique , liquide articulaire mécanique à prédominance cellules mononuclées

Leucémies aiguës myéloïdes , lymphoblastiquesLeucémies lymphoïdes chroniques

Vascularites et tumeurs solides

Vascularites et tumeurs solides

Association moins fréquente / hémopathies

PAN: 35 %Vascularite leucocytoclasique: 25 %Purpura rhumatoïde: 20 %GPA

Tumeurs solides et vascularites

Cancers broncho-pulmonairesCancers uro-génitauxCancers digestifs

Apparition simultanée: 50%Guérison vascularite après éxérèse tumeur

GPA et cancer du reinTatsis Arthritis Rheum 1999;42:751-6

GPA PR

(477) (479)Cancer 23 18 NSCancer rein 7 1 OR: 8,7Apparition simultanéeCancer 14 1 OR: 18Cancer rein 5/7 0/1

GPA et cancer du reinTatsis Arthritis Rheum 1999;42:751-6

ANCA antiPR3 73,6%

Pas de détection PR3 dans cellules tumorales ( 8 cancers +GPA)

Poussée de GPA sans rechute tumoraleCancer: facteur déclenchant

rôle des cytokines?

Purpura rhumatoïde et cancerPertuiset Semin Arthritis Rheum 2000;29:360-7

Tumeurs solides: 63%Hémopathies: 37%

Purpura rhumatoïde et cancer / purpura rhumatoïde

Sujets plus âgésHomme (sex ratio 8,5)Manifestations articulaires 95%Évolution paranéoplasique rare

IgA, vascularite et cancerMyélome à IgA et vascularite ( IgA-ANCA)Cancer et purpura rhumatoïde

Cancer et néphropathies à IgA Magyarlaki( Nephron 1999;82:127-130)

60 cancers rein opérés: 11 néphropathies à IgA même isotype tumeur et glomérule,régression protéinurie , hématurie après éxérèse : 6/11

IgA, vascularite et cancer

Rôle pathogène d’une anomalie de la O glycosylation des IgA1

Purpura rhumatoïde avec atteinte rénale ,isolé ou associé à un myélome à IgA

Microvascularites nerveuseset musculaires

Atteinte inflammatoire artérioles Ø < 70☯Infiltrat mononucléé , sans leucocytoclasie ni nécrose fibrinoïde , nerf et tissu épi et péri-mysium

Microvascularites nerveuseset musculaires

Neuropathies périphériques 90% multinévrite,polynévrite

Vascularite cutanée rareAssociation 10 à 28 % néoplasie

(tumeur solide 58%)Évolution variable

Ischémie digitale et cancer

5 cancers / 700 ischémies digitales (Taylor Ann Surg 1987)

Origine multifactorielle: vascularite, hypercoagulabilité, hyperviscosité, sécrétion substances vaso-actives par tumeur, bléomycine,…

Cancer pancréas

Ischémie digitale et cancer

> 75% tumeurs solides: cancers digestifs et gynécologiques

Guérison de l’ischémie > 50% après traitement néoplasie

Vascularites associées à un cancer

RegistreJuin 1992 - Juin 2002

Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI)

Groupe Français d’ Étude des Vascularites (GEFV)

60 observations PAN MPA ou WG: 29

Protocoles GFEV même période: 557

5,2% des vascularites

Résultats

60 observations 20 Services Sex ratio H/F: 2,5

Age: 64,9 ans +/- 14 ( 22,3-89,4)

Durée moyenne de suivi: 45,2 mois +/- 41,1

Vascularites

Vascularite leucocytoclasique 27 Périartérite noueuse 22 GPA 4Micropolyangéite 3 Purpura rhumatoïde 3Vascularite cutanée granulomateuse 1Microvascularite nerveuse 1

Hémopathies: n: 40 66,7%

Syndrome myélodysplasique 21AREB 11Anémie réfractaire 3LMMC 7

Hémopathies lymphoïdes 14LNH 5 LLC 4Maladie de Hodgkin 4 Leucémie à tricholeucocytes 1

Myélome 4

Tumeurs solides : 25 41,7%

Cancers uro -génitaux : 10Rein : 3 Vessie: 1 Urothélial: 1 Ovaire: 2 Utérus: 1 Sein: 2

Cancers digestifs : 7Colon : 2 Estomac : 2 Grêle : 2Carcinome hépatocellulaire : 1

Cancers broncho -pulmonaires : 5Autres 3

ORL : 1 Mésothéliome : 1 Adénocarcinome d’origine indéterminée: 1

Caractéristiques des vascularites en fonction du type de néoplasie

Tumeur solide

HémopathieLymphoïde

SMD p

Vascularite nécrosante

47,6 % 47,1 % 52,4% NS

Sexe M 66,7 % 64,7 % 81 % NS

Peau 76,3 % 76,5 % 81 % NS

Articulations 57,1 % 17,6 % 61,9 % 0,01

Nerf périphérique 47,6 % 35,3 % 14,3 % 0,05

Caractéristiques des vascularites en fonction du type de néoplasie

Tumeur solide

Hémopathielymphoïde

SMD p

Rein 19 % 5,9 % 42,9 % 0.02

Poumon 4,8 % 5,9 % 19 % NS

Digestif 14,3 % 0 23,8 % NS

Sd inflammatoire 76,2 % 52,9 % 81 % NS

Gammapathiemonoclonale

9,5 % 42,9 % 10 % 0,02

Caractéristiques des vascularites en fonction du type de néoplasie

Tumeur solide

Hémopathielymphoïde

SMD p

ANCA 25 % 18,2 % 20 % NS

Corticodépendance 27,8 % 25 % 63,2% 0,04

Guérison vascularite

66,7 % 87,5 % 47,6 % 0,04

Rémission complète cancer

42,9 % 35,3 % 4,8 % 0,01

Décès 47,6 % 47,1 % 76,2 % NS

Association PAN et SMD

GPA purpura rhumatoïde et Tumeurs solides?

n PAN22

V Leuco27

GPA4

MPA3

HSP3

SMD 21 940.9%

933.3%

125%

133.3%

0

Hémopathies lymphoïdes

19 627.3%

933.3%

125%

133.3%

0

Tumeurs solides

24 731.8%

829.6%

250%

133.3%

3100%

PAN périartérite noueuse, WG granulomatose Wegener, MPA micropolyangeïte, PHS purpura Henoch-Schoenlein

Vascularites des cancers

Homme âgéRares syndromes paranéoplasiques vraisCancer: facteur déclenchant

-Mécanismes ? : antigène tumoral Parenté antigénique cellules endothéliales Cytokines

Vascularites leucocytoclasiques et PANHémopathies: SMD, leucémies tricholeucocytes,

lymphomes > tumeurs solides

Caractéristiques vascularite fonction :type Vascularite nature Néoplasie

Vascularites des syndromes myélodysplasiques:Atteinte articulaire et rénale plus fréquentepronostic défavorable:

corticodépendance plus fréquenteguérison plus rare

Vascularites des tumeurs solides:Atteinte neurologique plus fréquente

Rechercher un cancer ou une hémopathie devant :

-Vascularite d’évolution chronique ou à rechute-Purpura rhumatoïde homme âgé

Rechercher progression tumorale ou transformation cytologique (LA, LNH haut grade) devant vascularite chez patient suivi pour affection maligne