objectifs pour comprendre

62

Item n° 85 : Infection à VIh

OBJECTIFS

I. Informer et conseiller en matière de prévention de la transmission sanguine et sexuelle du VIHII. Diagnostiquer une infection à VIH - Savoir reconnaître les principales infections opportunistes - Savoir reconnaître les principales pathologies mali-gnes associées à l’infection à VIHIII. Annoncer les résultats d’une sérologie VIHIV. Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient

POUR COMPRENDRE

1. Le VIH1-1. Virus humain�� Membre de la famille des rétrovirus�� Présentant une grande variabilité génomique, divisé en :

- 2 types, VIH-1 (le plus répandu) et le VIH-2 (essentiellement en Afrique de l’Ouest) - le VIH-1 est lui-même divisé en trois groupes :

• M (majoritaire, divisé en 9 sous-types : A-D, F-H, J-K, avec le sous-type B prédominant en France)• O et N.

1-2. Dont le cycle de réplication comporte plusieurs étapes�� 1re étape : reconnaissance par la gp120 de molécules de surface cellulaire appelées récepteurs (molécule CD4) et corécepteurs du VIH (CXCr4 et CCr5). Fusion de la gp41 à travers la membrane de la cellule hôte puis pénétration du virus dans la cellule. Les cellules cibles du VIH exprimant ces récepteurs et corécepteurs sont les lymphocytes T Helper (ou CD4+ ou T4), mais aussi des monocytes/macrophages, cellules dendritiques, cellules de Langerhans dans la peau, cellules microgliales dans le cerveau…�� 2e étape : rétrotranscription de l’ARN viral en ADN proviral, grâce à la transcriptase inverse (qui est responsable d’erreurs fréquentes à l’origine de la variabilité génétique du VIH).�� 3e étape : intégration de l’ADN viral dans le génome cellulaire grâce à une intégrase virale.�� 4e étape : production de nouvelles particules virales avec successivement :

- transcription de l’ADN viral en ARN messager et en ARN génomique - synthèse des protéines virales à partir des ARN messagers - assemblage des protéines virales après activation de la protéase - formation de nouvelles particules virales libérées dans le secteur extracellulaire et prêtes à aller infecter d’autres cellules.

1-3. Avec un taux de réplication intense : 1 à 10 milliards de particules par jour en l’absence de traitement

F85-1 : Cycle de réplication du VIH avec sites d’action des différents ArV

CD4CXCR4 ou CCR5

VIH-1

Inhibiteursfusion

Inhibiteursprotéase

Inhibiteurscofacteurs

Inhibiteurstranscriptase inverse

(NRTI, NNRTI)

Inhibiteursintégrase

1

CYTOPLASME

MILIEU EXTRACELLULAIRE

MEMBRANEATTACHEMENT/FUSION

2 DÉCAPSIDATION

7 ASSEMBLAGE

8 BOURGEONNEMENT

9 MATURATION

3 RÉTROTRANSCRIPTION

4 INTÉGRATION

5 TRANSCRIPTION

6 ÉPISSAGE ET TRANSPORT

NOYAU

ARN viral ADNc viral

ADN cellulaire

INT

TI

Provirus

ARN pré m viral

Petit ARNm

Moyen ARNm

PROTGrand ARNm

ARN viral

ARN pré m cellulaire

Pilly - Préparation ECN - Item 85 - ©CMIT

63

2. Physiopathologie de l’infection à VIH�� Infection à VIH : infection virale chronique évoluant sur plusieurs années.�� Principales cellules cibles de l’infection = lymphocytes T qui possèdent le récepteur CD4. �� Dès la contamination :

- réplication active du virus avec diffusion dans l'organisme, établissement rapide de réservoirs viraux avec intégration du VIH dans les cellules (ganglions, tissu lymphoïde du tube digestif), échappant ainsi à la reconnaissance par le système immunitaire, même si dans le même temps

- induction de réponses immunes spécifiques (anticorps, CD8) entraînant dans un premier temps une réduction et un contrôle de la production virale.�� Secondairement, émergence et/ou sélection de variants viraux échappant aux réponses immunes sous l’effet de la pression immunitaire.�� Affaiblissement progressif immunitaire avec disparition progressive des lymphocytes CD4 (au rythme de 50 à 70/mm3 par an), par des mécanismes directs (effet cytopathogène du virus) et indirects (perturbation de l’homéostasie immunitaire et activation chronique des cellules immunocompé-tentes), conduisant à une immunodépression majeure.�� Conséquence = risque de Syndrome d’Immunodéficience Acquise ou SIDA, ensemble des manifestations cliniques majeures associées le plus sou-vent à des infections opportunistes survenant lorsque les lymphocytes CD4 sont inférieurs à 200/mm3.�� Médiane d’évolution entre primo-infection et sida = 10 ans (mais grande variabilité inter-individus : de progresseurs rapides (sida en 2 à 3 ans) à non-progresseurs asymptomatiques à long terme.

IINFORMER ET CONSEIllER EN MATIèRE DE PRéVENTION DE lA TRANSMISSION SANgUINE ET SEXUEllE DU VIh

1. Épidémiologie et transmission1-1. Épidémiologie1-1-1. Dans le monde (source : ONUSIDA 2008)�� 33 millions de personnes infectées par le VIH, dont 66 % en Afrique subsaharienne et près de 10 % en Asie.�� 4 millions de nouvelles infections et environ 2,8 millions de décès liés au sida chaque année.

1-1-2. En France�� 113 000 à 141 000 = estimation du nombre de personnes infectées par le VIH en France fin 2007 (environ un tiers des personnes l’ignorant et 85 000 béné-ficiant d’une prise en charge). �� 5 000 à 7 000 infections VIH nouvellement diagnostiquées chaque année en France.�� 1/3 de diagnostics à un stade avancé de l’infection (taux de lymphocytes CD4 < 200/mm3 ou sida). �� Modes de contamination intraveineuses (IV) des infections VIH récemment diagnostiquées = rapports hétérosexuels (55 %), rapports homosexuels masculins (40 %), usage de drogues intraveineuses (IV) (2 %).

1-2. TransmissionTrois liquides biologiques peuvent contenir de grandes quantités de virus : le sang, le sperme, les sécrétions vaginales.1-2-1. Transmission sexuelle�� Lors de rapports hétérosexuels ou homosexuels avec une personne contaminée.�� Un seul contact sexuel peut être contaminant, a fortiori en présence de facteurs de risque.�� Facteurs augmentant le risque : rapport anal, lésion génitale, saignement, coexistence d’une infection sexuellement transmissible, quantité de virus (charge virale) dans les sécrétions génitales.

1-2-2. Transmission par le sang et ses dérivés�� Transfusion sanguine, transplantation : risque de l’ordre de 1/106 (tests obligatoires des dons du sang et d’organes depuis août 1985 en France).�� Partage de matériel d'injection contaminé par du sang.�� Accident d’exposition au sang (AES) professionnel : risque faible < 0,5 % mais variable notamment selon le stade clinique de la personne source, la gravité de l’exposition au sang, la présence ou non de gants.

1-2-3. Transmission mère-enfant (TME)�� Essentiellement dans la période périnatale (fin de la grossesse, accouchement et allaitement).�� Facteurs augmentant le risque : gravité de la maladie et quantité de virus plasmatique (charge virale) chez la mère.

1-3. Prévention1-3-1. Dépistage�� Élément fondamental de la prévention.�� Proposé par le médecin devant chaque situation épidémiologique à risque, ou réalisé dans un centre d’information et de dépistage anonyme et gratuit (CDAG).

1-3-2. Prévention de la transmission sexuelle �� Incitation aux modifications de comportement : utilisation de préservatifs, campagnes d’information collectives, information individuelle +++.�� Autres approches : traitement des infections sexuellement transmissibles associées, circoncision masculine, microbicides, traitement antirétroviral postexposition.

1-3-3. Prévention de la transmission par le sang et ses dérivés�� Usage de seringues stériles, stratégies de substitution.�� Dépistage systématique des dons de sang et d'organes et inactivation des dérivés sanguins.

Item 85


64

Item 85


�� Mesures de précautions universelles vis-à-vis du risque d’AES. �� Traitement antirétroviral postexposition.

1-3-4. Prévention de la transmission mère-enfant (TME)�� Traitement antirétroviral efficace chez la mère : réduction considérable du risque de transmission en cas d’indétectabilité de la charge virale VIH en fin de grossesse.�� Césarienne en cas de contrôle insuffisant de l’infection VIH.�� Traitement de l'enfant pendant 4 à 6 premières semaines de vie.�� Proscrire l’allaitement lorsque cela est possible : pays développés.

IIDIAgNOSTIqUER UNE INFECTION à VIh – SAVOIR RECONNAîTRE lES PRINCIPAlES INFECTIONS OPPORTUNISTES (IO) ET PAThOlOgIES MAlIgNES

1. Stades cliniques de l’infection par le VIH (T85-1)1-1. Primo-infection (stade A) �� Première phase de l’infection, survenant entre 2 et 6 semaines après la contamination. �� Phase de réplication virale intense.

1-1-1. Signes cliniques �� Présents dans environ 75 % des cas (fièvre, myalgies, éruption cutanée, adénopathies, ulcérations buccales et génitales, diarrhée)�� Parfois manifestations neurologiques aiguës telles que méningite, encéphalite, paralysie faciale, myélopathie, neuropathie périphérique�� Disparaissent spontanément en quelques semaines.

1-1-2. Signes biologiques �� Leuconeutropénie, thrombopénie, syndrome mononucléosique, cytolyse hépatique.

1-2. Phase chronique asymptomatique (stade A) �� Peut durer plusieurs années.�� Risque de contamination car réplication virale toujours active.�� Signes d’appel :

- découverte souvent fortuite (dépistage sérologique) - adénopathies superficielles possibles (cervicales, axillaires) dans 20 à 50 % des cas, n’ayant aucune valeur pronostique - thrombopénie périphérique (P.T.I.) parfois.

1-3. Phase chronique symptomatique pré-SIDA (stade B) �� Événements mineurs :

- manifestations cutanéomuqueuses (dermite séborrhéique, prurigo, folliculite, zona, verrues, condylomes, molluscum contagiosum, candidose buc-cale ou génitale récidivante, leucoplasie chevelue liée à l’Epstein-Barr virus

- manifestations hématologiques (thrombopénie, anémie, leucopénie sont le plus souvent asymptomatiques) - manifestations générales (altération de l'état général, fièvre modérée mais persistante, sueurs nocturnes abondantes, diarrhée se prolongeant au-delà d'un mois, sans cause identifiable).

�� Signes biologiques (inconstants) : - Leuconeutropénie, thrombopénie, anémie, hypergammaglobulinémie polyclonale.

1-4. Phase chronique symptomatique avec événements majeurs (stade C) = SIDA�� Événements majeurs (stade C) ou SIDA : infections opportunistes, tumeurs et pathologies liées au VIH : démence (encéphalopathie), cachexie (amai-grissement >10 % avec diarrhée chronique et fièvre prolongée) (Cf. T85-1).

1-4-1. Infections opportunistes �� Ces infections sont dues à un agent infectieux n’engendrant pas de pathologie (ou alors a minima) chez une personne immunocompétente�� Caractéristiques cliniques, diagnostiques et thérapeutiques des principales infections opportunistes observées en France métropolitaine : (Cf. T85-2)�� Dans tous les cas : importance de la restauration immunitaire (et donc d’un traitement antirétroviral efficace) dans le traitement et le contrôle de ces infections, a fortiori en l’absence de traitement spécifique efficace (par exemple dans la leucoencéphalopathie multifocale progressive, certaines parasitoses digestives…).

1-4-2. Tumeurs�� Maladie de Kaposi (MK) :

- chez les sujets caucasiens, observée quasi exclusivement chez les homosexuels masculins - liée au pouvoir oncogène du virus HHV-8 - lésions cutanées infiltrées, violacées - lésions muqueuses (palais) fréquentes - extension cutanée et diffusion viscérale (poumon, tube digestif…) favorisée par déficit immunitaire - diagnostic clinique et histologique (montrant une prolifération angiomateuse et fibroblastique) - traitement : chimiothérapie systémique dans les formes sévères (anthracycline liposomale : taxanes).

65

Item 85


�� Lymphomes : - lymphome de Burkitt : à un stade précoce de l'infection VIH (CD4 > 200/mm3), principalement ganglionnaire - lymphome immunoblastique : à un stade très évolué (CD4 < 100/mm3), surtout extraganglionnaire (tube digestif et cerveau) - maladie de Hodgkin plus rare.

�� Cancer invasif du col utérin�� Autres cancers :

- fréquence augmentée des cancers non classants pour le sida (notamment cancers anorectaux et cancers du poumon) - rôle des cofacteurs viraux et/ou d’exposition dans certains de ces cancers (notamment le papillomavirus humain, le tabac).

1-4-3. pathologies liées au VIH �� Encéphalite à VIH :

- manifestation tardive - syndrome démentiel progressif sous-cortical - diagnostic :

• IRM : atteinte de la substance blanche et de la substance grise• LCR : protéinorachie modérément élevée et charge virale VIH élevée

- traitement = contrôle de la réplication VIH dans le système nerveux et dans le plasma en privilégiant les antirétroviraux qui passent bien la barrière hématoencéphalique.

�� Neuropathie périphérique : - atteinte périphérique des membres inférieurs, essentiellement sensitive et douloureuse, de progression ascendante - EMG ou biopsie neuromusculaire : signes d’atteinte neurogène périphérique - majorée par atteinte toxique ou médicamenteuse.

T85-1 : Classification de la maladie à VIH (1993) et définition du sidaStade A

un ou plusieurs des critères listés ci-dessous chez un adulte ou un adolescent infecté par le VIH, s'il n'existe aucun des critères des catégories B et CInfection VIH asymptomatiqueLymphadénopathie généralisée persistantePrimo-infection symptomatique

Stade BManifestations cliniques chez un adulte ou un adolescent infecté par le VIH ne faisant pas partie de la catégorie C. La liste n’est pas limitativeAngiomatose bacillaireCandidose oropharyngée récidivanteCandidose vaginale, persistante, fréquente ou qui répond mal au traitementDysplasie du col de l’utérus (modérée ou grave), carcinome in situSyndrome «constitutionnel» : fièvre (> 38,5 °C) ou diarrhée > à 1 moisLeucoplasie chevelue de la langueZona récurrent ou envahissant plus d'un dermatomePurpura thrombocytopénique idiopathiqueNeuropathie périphérique

Stade CCette catégorie correspond à la définition du sida chez l'adulte. Lorsqu'un sujet a présenté une des pathologies de cette liste, il est classé définitivement dans la catégorie CCandidose bronchique, trachéale ou pulmonaireCandidose de l'œsophageCancer invasif du colCoccidioïdomycose disséminée ou extrapulmonaireCryptococcose extrapulmonaireCryptosporidiose intestinaleInfection à CMV (rétinienne ou viscérale)Encéphalopathie due au VIHInfection herpétique, ulcères cutanés chroniques > 1 mois ou bronchique, pulmonaire ou œsophagienneHistoplasmose disséminée ou extrapulmonaireIsosporose intestinale chronique (> à 1 mois)Maladie de KaposiLymphome de BurkittLymphome immunoblastiqueLymphome cérébral primitifInfection à Mycobacterium avium ou kansasii, disséminée ou extrapulmonaireInfection à Mycobacterium tuberculosis, quel que soit le site (pulmonaire ou extrapulmonaire)Pneumonie à Pneumocystis jiroveci (ex-carinii)Pneumopathie bactérienne récurrenteLeucoencéphalopathie multifocale progressiveSepticémie à Salmonella non Typhi récurrenteToxoplasmose cérébraleSyndrome cachectique dû au VIH

66

Item 85


T85-2 : Principales infections opportunistesInfection

opportunisteSeuil

de CD4 à risqueAgent responsable Présentation clinique Diagnostic Traitement

Tuberculose Pas de seuil (risque x 7 lié au VIH)

Mycobacterium tuberculosis

Souvent extrapulmonaire ou mixte (75 % des cas) : ganglionnaire, hépatique, splénique…

- Mise en évidence du bacille de Koch :

. soit à l’examen direct . soit en culture

(expectoration, tubage, liquide de lavage alvéolaire, prélèvement de moelle, urine, hémocultures spécifiques, prélèvements biopsiques avec également examen anatomo-pathologique).

- Quadrithérapie en l'absence de résistance (rifampicine + isoniazide + pyrazinamide + éthambutol) pendant 2 mois,

suivie de 4 à 10 mois de bithérapie suivant la localisation - ATTENTION AU(X) . interactions avec traitement

antirétroviral . risque de syndrome

inflammatoire de restauration immunitaire (IRIS) avec réapparition de fièvre, ganglions dans les trois mois suivant l'introduction d'un traitement antirétroviral efficace

Pneumococcies invasives

Pas de seuil (risque x 50 à 100 lié au VIH)

Streptococcus pneumoniae - Pneumonie- Septicémie

Hémoculture(s) Amoxicilline ou C3G

Pneumocystose pulmonaire

< 200 CD4/mm3 Pneumocystis jiroveci (ex-carinii)(acquisition/inhalation à partir de l’environnement extérieur)

- I.O. la plus fréquente- Toux sèche et dyspnée

d'intensité croissante en contexte fébrile

- Pneumopathie interstitielle ne répondant pas à une antibiothérapie classique

- Cyanose- Détresse respiratoire si

évolution prolongée en l’absence de traitement spécifique (quelques rares formes extra-pulmonaires)

- Gazométrie artérielle : hypoxie-hypocapnie

- Rx thorax : images interstitielles ou alvéolo-interstitielles diffuses bilatérales, à prédominance périhilaire, sans épanchement pleural ni adénopathie.

- Liquide de lavage bronchoalvéolaire : mise en évidence à l’examen direct des kystes ou des trophozoïtes de Pneumocystis jiroveci (diagnostic de certitude)

- En 1re intention : . cotrimoxazole (Bactrim®) (forte

dose) . + corticothérapie par voie

générale (prednisone) si PaO2 < 70 mmHg.

- Durée du traitement = 3 semaines

- Risque = survenue exanthème + fièvre dans 50 % des cas entre les 8e et 12e j

- Si intolérance majeure : . atovaquone . ou aérosol quotidien de

pentamidine . ou pentamidine IV ou IM

(formes sévères)- Prophylaxie secondaire en relais :

cotrimoxazoleToxoplasmose cérébrale

< 200 CD4/mm3 Toxoplasma gondii(réactivation endogène de kystes latents)

- Tableau neurologique focal dans environ la moitié des cas avec déficit

- Épilepsie- Céphalées tenaces,

somnolence- Fièvre inconstante

(quelques rares formes extra-cérébrales)

- TDM ou IRM cérébrale en urgence :

. abcès cérébraux multiples . aspect typique en cocarde

entouré d'un halo hypodense d'œdème après injection de produit de contraste (diagnostic présomptif)

- Sérologie toxoplasmique : . si négatif = diagnostic peu

probable . si positif = non contributif - Test thérapeutique : si

absence d’amélioration clinique ou radiologique après 10 à 15 jours de traitement = biopsie cérébrale stéréotaxique (diagnostic de certitude)

- Association en attaque : . pyriméthamine + sulfadiazine . pendant 6 semaines . = test thérapeutique (évolution

normalement favorable en quelques jours) alternative : cotrimoxazole IV à forte dose

- + acide folinique pour limiter hématotoxicité

- ± anti-convulsivant si convulsions- si intolérance sévère à

la sulfadiazine (exanthème, fièvre, hématotoxicité) : pyriméthamine + clindamycine ou atovaquone

- Prophylaxie secondaire en relais du traitement d’attaque (mêmes molécules à demi-dose)

Candidose œsophagienne

< 200 CD4/mm3 Candida - Nausées, vomissements- Inappétence- Amaigrissement- Dysphagie, douleurs

rétrosternales

- Résolution sous traitement spécifique (diagnostic de présomption)

- Aspect endoscopique évocateur avec prélèvements positifs à Candida (diagnostic de certitude)

Traitement 1re intention : fluconazole jusqu'à la disparition des signes (7 à 10 jours)

67

Item 85


T85-2 : SuiteInfection

opportunisteSeuil de CD4

à risqueAgent responsable Présentation clinique Diagnostic Traitement

Cryptococcose < 100 CD4/mm3 Cryptococcus neoformans(réactivation)

- Méningite ou méningoencéphalite d’installation progressive

- Céphalées, fièvre, syndrome méningé

- Parfois atteinte pulmonaire, disséminée

- LCR : cellularité faible, hyperprotéinorachie et hypoglycorachie, coloration à l’encre de chine pour mise en évidence du parasite à l’examen direct, culture

- Antigène cryptococcique dans le sang et le LCR

- Traitement 1re intention : amphotéricine B IV, si possible associée à la flucytosine IV ou per os

- Relais par fluconazole

Cryptosporidiose, microsporidiose, isosporose

< 100 CD4/mm3 Cryptosporidium Microsporidies Isospora belli

Diarrhée chronique d’importance variable (de quelques selles à plusieurs litres par jour)

Mise en évidence des parasites dans les selles par des techniques spécifiques

- Cryptosporidiose : nitazoxanide mais efficacité très relative

- Microsporidiose : . albendazole (Encephalitozoon

intestinalis) . fumagilline (Enterocytozoon

bieneusii) - Cotrimoxazole, ciprofloxacine

Isospora belli Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Virus JC - Affection démyélinisante de la substance blanche

- Troubles neurologiques d’apparition progressive, fonction des localisations cérébrales des lésions

. déficit moteur, . troubles de la sensibilité, . troubles du

comportement, . syndrome cérébelleux - d’aggravation progressive

en quelques semaines à quelques mois

- IRM cérébrale : . lésions avec hyposignaux

(ou hypodensités) dans la substance blanche

. sans effet de masse . et non rehaussés par le

produit de contraste avec un hypersignal en T2

- Détection du virus JC par amplification génomique (PCR) dans le LCR

- Biopsie cérébrale possible si doute diagnostique et PCR négative

Pas de traitement spécifique

Infections à CMV < 50 CD4/mm3 CMV - Rétinite . la plus fréquente des

manifestations à CMV . nécrose hémorragique :

troubles visuels dépendant de l’extension et de la localisation des lésions (cécité si atteinte de la macula)

- Localisations digestives : . œsophagite,

gastroduodénite, colite, cholangite

. douleurs, crampes, diarrhée, fièvre et altération de l’état général

- Atteintes neurologiques : . encéphalite, ventriculite,

myéloradiculite, névrite, méningite.

- Autres : hépatiques…

- Mise en évidence d’une virémie CMV soit par antigénémie pp65 soit par PCR

- Rétinite . examen du fond d’œil,

complété par une angiographie en cas de doute diagnostique

- Localisations digestives : . endoscopie avec présence

de lésions inflammatoires ulcérées et présence de cellules à inclusions virales intranucléaires évocatrices de CMV à la biopsie

- Atteintes neurologiques : . isolement du CMV dans le

LCR, soit en culture (rare), soit par amplification génomique (PCR)

- Traitement d’attaque intraveineux pendant 15 à 21 jours

. foscarnet, et/ou . ganciclovir - Suivi d’un traitement d’entretien . traitement d’attaque à demi

dose intraveineux, ou . traitement oral : valganciclovir - Rétinite : peuvent être proposées

en plus des injections de ganciclovir dans le vitré

Mycobactérioses atypiques

< 50 CD4/mm3 Mycobacterium avium intracellulare (MAI)

- Le plus souvent infection disséminée

- Fièvre, altération de l’état général, sueurs

- Apparition ou l’aggravation d’une anémie

- Autres atteintes possibles : ganglionnaire, hépatique, splénique, digestive, pulmonaire (plus rare)

- Isolement de MAI à partir . d’hémocultures (cultivées sur

milieu spécifique), . de prélèvement de liquide

biologique habituellement stérile

. de biopsies (moelle osseuse, ganglion)

- Association clarithromycine + éthambutol + rifabutine

- Pendant 3 à 6 mois selon les résultats cliniques, microbiologiques et la restauration immunitaire

- ATTENTION AU(X) . interactions avec traitement

antirétroviral

2. Diagnostic biologique2-1. Techniques diagnostiquesLe polymorphisme clinique des manifestations tout au long de l’infection par le VIH et leur absence de spécificité dans la plupart des cas doit conduire à proposer un diagnostic biologique au moindre doute et/ou en cas de facteurs de risque d’exposition.

68

Item 85


2-1-1. Tests diagnostiques sérologiquesTests ELISA (méthode immunoenzymatique)�� Doivent être marqués CE avec un seuil de détection de l’Ag p24 au moins équivalent au seuil minimal requis par la réglementation européenne en vigueur pour les tests de détection de l’Ag p24 seul.�� Tests actuellement disponibles très sensibles et spécifiques.�� Limite «fenêtre sérologique» : laps de temps entre contamination et apparition des anticorps anti-VIH (22-26 jours).

Tests rapides�� Réponse par lecture visuelle en quelques minutes ou heures. �� Moindre sensibilité lors de la primo-infection.�� Intérêt pour faciliter le dépistage.

Test de confirmation = Western-Blot ou ImmunoBlot�� Principe = révélation par une réaction immuno-enzymatique de la présence d’anticorps dirigés contre différentes protéines du VIH. �� Positivité du test de confirmation lorsqu’existe une réactivité vis-à-vis d’au moins deux glycoprotéines d’enveloppe.

2-1-2. Outil diagnostique virologique = quantification du VIH (charge virale)�� Principe = amplification génomique (PCR), avec seuil de détection actuel de 40 à 50 copies/ml. �� Avantage : positivité plus précoce que les sérologies (8 à 10 jours après le contage) – valeur pronostique. �� Limite : «fenêtre virologique» = laps de temps entre contamination et détection du virus dans le sang.

2-2. Mise en œuvre�� Analyse de dépistage : test ELISA ; si résultat négatif = absence d’infection par le VIH, sauf dans le cas d’une exposition supposée au VIH datant de moins de 6 semaines. �� Une analyse de dépistage positive doit toujours être complétée par une analyse de confirmation sur le même prélèvement. �� Analyse de confirmation = Western-Blot ou Immuno-Blot. En cas de positivité de l’analyse de confirmation, un second prélèvement devra obligatoi-rement être réalisé afin d’éliminer une erreur d’identité, avec réalisation d’une nouvelle analyse de dépistage sans nouvelle analyse de confirmation si elle est de nouveau positive.�� L’infection par le VIH n’est établie que lorsque le résultat de l’analyse de confirmation est positif et que des résultats concordants sont obtenus sur deux prélèvements distincts. �� Cas particuliers :

- Primo-infection récente : l’ARN viral est détectable 8 à 10 jours après la contamination, l’antigénémie p24 environ 15 jours après le contage, les anticorps sériques de 22 à 26 jours après. Les tests doivent donc être répétés en cas de négativité.

F85-2

Ac anti-VIH

ARN-VIH

Seuil de détection des marqueurs

Ag p24

22-26158-10J0Contage

Temps (jours)

- Diagnostic de l’infection VIH chez un enfant né de mère séropositive :• Persistance des anticorps maternels pendant une grande partie de la première année de vie.• Existence d’anticorps chez les enfants infectés ne pouvant être affirmée qu’après 18 mois de surveillance.• Faire un diagnostic direct avec détection du virus (PCR) à la naissance, puis à l'âge de 1, 3 et 6 mois (diagnostic d’infection porté sur 2 prélè-

vements positifs successifs).

69

Item 85


2-3. Déclaration obligatoireEn cas de nouveau diagnostic d’infection par le VIH, notification anonymisée obligatoire. �� Initiée par les biologistes�� Complétée par les cliniciens�� Adressée au médecin inspecteur de santé publique des DDASS�� Puis transmise à l’InVS.

III ANNONCER lES RéSUlTATS D’UNE SéROlOgIE VIh

�� Traumatisme pour le patient - souvent ressenti comme une menace de mort à court terme - parfois aggravée par un sentiment de culpabilité.

�� Importance de l’information avant (préparation) et après le test.

1. Consultation pré-test �� La demande d’une sérologie VIH doit toujours être accompagnée d’une information attentive aux questions du patient :

- le motif de la demande : signes d’appel cliniques ou biologiques ; facteurs de risque de contamination - la signification d’une éventuelle séropositivité et ce qu’elle entraîne :

• possibilités thérapeutiques pour le patient• mesures prophylactiques pour le(s) partenaire(s) sexuel(s).

�� L’absence d’information préalable au test va à l’encontre d’une politique de prévention : - si test négatif : aucun discours de prévention n’aura été fait… et il est trop tard pour qu’il soit entendu quand le résultat est négatif - si test positif : il est trop tard pour prévenir !

�� Le consentement du patient, à recueillir systématiquement, doit lui permettre : - de choisir le moment et le lieu (par exemple : Centre de Dépistage Anonyme Gratuit) où sera pratiqué le test - de comprendre les conséquences d’une éventuelle séropositivité, pour lui-même et son entourage - d’adopter des mesures de prévention (préservatif...) dans l’attente des résultats du test.

2. Consultation post-test�� Le rendu du résultat du test doit être fait par le médecin qui a prescrit le test (le cas échéant), lors d’une consultation dédiée.�� Un test négatif doit faire idéalement l’objet d’un rendu médicalisé, l’occasion d’un dialogue et d’une information sur les conduites de prévention.�� Le résultat d’un premier test positif doit être donné sous réserve de sa vérification sur un deuxième prélèvement. �� L’annonce doit être franche et sincère, sans brutalité ni «moralisme».�� Le deuxième test permet :

- d’éviter d’éventuelles (mais rares) erreurs - de revoir le patient après quelques jours pour un nouvel entretien.

�� Délivrer des messages qui doivent : - être personnalisés - répondre aux questions du patient - laisser le temps au patient d’entendre les réponses qui lui sont faites.

�� Aborder diverses questions pouvant porter sur : - où se situe le patient dans l’histoire naturelle de l’infection - le suivi et les perspectives de traitement - la transmission, les mesures de prévention - les éventuelles conséquences dans divers domaines : vie familiale, professionnelle, projets de procréation, autres projets… - à qui et comment annoncer le résultat du test - le dépistage de l’entourage.

�� Identifier les différentes personnes-ressources ; selon les cas : - médecin référent - médecin spécialisé dans la prise en charge de l’infection VIH - assistante sociale - psychologue (ou psychiatre) - diététicienne - consultant en éducation thérapeutique - personne de confiance.

�� Ne pas prétendre à l’exhaustivité «en un temps» mais plutôt proposer de revoir le patient autant de fois que nécessaire. �� Assurer la confidentialité.�� Ne jamais délivrer de première ordonnance d’antirétroviraux tant que le patient n’y aura pas été préparé.

70

Item 85


IV ARgUMENTER l’ATTITUDE ThéRAPEUTIqUE ET PlANIFIER lE SUIVI DU PATIENT

1. Prise en charge initiale1-1. objectifs �� La prise en charge initiale doit être globale :

- établissant avec le patient, et éventuellement son entourage, une relation de confiance facilitant le suivi ultérieur et l’adhésion aux propositions thérapeutiques

- prenant en compte les problèmes d’insertion, de couverture sociale et les problèmes psychologiques avec mise en place de mesures de soutien et d’accompagnement

- appréciant le statut immunovirologique de l’infection par le VIH par le dosage des CD4 et la mesure de l’ARN VIH plasmatique - recherchant des comorbidités et des complications, notamment infectieuses et tumorales, de l’infection par le VIH et mettant en place un traite-ment si besoin

- débutant si nécessaire un traitement préventif des infections opportunistes et un traitement antirétroviral.1-2. Données à recueillir et explorations initiales à réaliser chez tous les patients1-2-1. Données de l’ interrogatoire�� Contexte de vie : historique de la contamination, vie familiale et relationnelle, statut virologique du(des) partenaire(s), désir d’enfant, activité profes-sionnelle, conditions de ressources et de logement, couverture sociale.�� Facteurs de risque de comorbidité : diabète, dyslipidémie, antécédents coronariens, tabac, alcool, substances illicites, traitements de substitution…�� Antécédents médicaux (en particulier événements potentiellement liés au VIH, infections sexuellement transmissibles).�� Statut vaccinal.

1-2-2. Examen clinique complet1-2-3. Bilan biologique initial Recommandé :�� Typage lymphocytaire CD4/CD8�� ARN VIH plasmatique quantitatif (charge virale)�� Génotypage VIH (mutations de résistance, sous-type viral)�� Hémogramme avec plaquettes �� Transaminases, g-GT, phosphatases alcalines �� Créatininémie �� Glycémie à jeun�� Bilan lipidique : cholestérol total, HDL, LDL, triglycérides à jeun �� Marqueurs de l’hépatite virale B : Ag HBs, anticorps anti-HBs et anti-HBc�� Sérologie de l’hépatite virale C�� Sérologie de l’hépatite virale A �� Sérologie de la syphilis (TPHA, VDRL) �� Sérologie de la toxoplasmose �� Sérologie CMV.

Selon les cas :�� Radiographie thoracique en cas d’antécédents respiratoires ou d’exposition tuberculeuse et/ou si taux de lymphocytes CD4 est inférieur à 200/mm3 �� IDR à la tuberculine chez les patients originaires des pays à forte endémie tuberculeuse�� Électrocardiogramme si facteurs de risque cardiovasculaire�� Consultation gynécologique avec réalisation d’un frottis�� Examen proctologique�� Explorations complémentaires spécifiques des co-infections le cas échéant.

Consultations le cas échéant :�� Assistant(e) social(e)�� Psychologue�� Diététicien(ne).

2. Attitude thérapeutiqueSelon l’évaluation clinique, immunologique et virologique, plusieurs traitements peuvent être proposés à un patient infecté par le VIH, par ordre d’«urgence» :�� Le traitement curatif des infections opportunistes, en cas d’infection(s) opportuniste(s) évolutive(s)�� Le traitement préventif/prophylactique primaire des infections opportunistes, en cas de risque réel de survenue de certaines infections opportunistes�� Le traitement antirétroviral, en cas de sida et/ou d’immunodépression profonde, ou de risque d’évolution rapide vers une immunodépression signi-ficative, ou de comorbidité�� Les vaccinations, pour tous les patients, idéalement en l’absence d’immunodépression profonde.

71

Item 85


2-1. Traitement curatif des infections opportunistes (En cas d’infection(s) opportuniste(s) évolutive(s), Cf. T85-2).2-2. Prophylaxie primaire des infections opportunistes2-2-1. Objectif Prévenir la survenue des infections opportunistes les plus fréquentes lorsque le taux de lymphocytes CD4 est en deçà du seuil à risque.2-2-2. Qui et quand ? (indications)�� Pour tous les patients :

- Pneumocystose, toxoplasmose = quand CD4 < 200/mm3 (si sérologie toxoplasmine positive). - Infections à mycobactéries atypiques = quand CD4 < 50/mm3.

2-2-3. Comment ?�� Prophylaxie de la pneumocystose et de la toxoplasmose

- Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Bactrim®). - Alternative en cas d’allergie aux sulfamides : dapsone + pyriméthamine + acide folinique ; atovaquone, ou aérosols mensuels de pentamidine (pneumocystose seulement).

�� Prophylaxie des mycobactérioses atypiques - Azithromycine.

2-2-4. Combien de temps ? �� Interruption possible des prophylaxies quand CD4 > 200/mm3 (et > 15 %) vérifié à 2 reprises à au moins 3 mois d’intervalle.

2-3. Vaccinations2-3-1. Qui et quand ? (indications)�� Diminution de l’immunogénicité des vaccins liée à l’immunodépression.�� Vacciner au mieux quand CD4 > 500/mm3 ou au moins > 200/mm3, et charge virale plasmatique contrôlée (indétectable).

2-3-2. Comment ?�� Vaccination antitétanique et antidiphtérique : statut vaccinal à maintenir à jour chez tous les patients (rappel tous les 10 ans).�� Vaccination anti-hépatite B : chez tous les sujets sans aucun marqueur sérologique d’infection par le VHB.�� Vaccination anti-hépatite A : chez tous les sujets non immuns :

- Co-infectés par le VHB ou le VHC, et/ou - Ayant une hépatopathie chronique, et/ou - Homosexuels ou toxicomanes intraveineux, et/ou - Si voyage en zone d’endémie.

�� Vaccination antipneumococcique : chez tous les patients.�� Vaccination anti-grippale : chez tous les patients.�� BCg = contre-indiqué (vaccin vivant, risque de BCGite généralisée)�� Vaccination anti-amarile (fièvre jaune) : si absence de vaccination dans les 10 ans précédents, voyage en zone d’endémie, et CD4 > 200/mm3 (vaccin vivant contre-indiqué si CD4 < 200/mm3 ; risque d’encéphalite).�� Tous vaccins vivants : contre-indiqués si CD4 < 200/mm3.

2-4. Traitement antirétroviral2-4-1. Objectif�� Restaurer et maintenir un taux de lymphocytes CD4 > 500/mm3

�� En rendant la charge virale VIH plasmatique indétectable (< 50 copies/ml).2-4-2. Qui et quand ? (indications)�� L’urgence thérapeutique est de prévenir (a fortiori traiter) les infections opportunistes qui peuvent survenir quand le nombre de lymphocytes CD4 est < 200/mm3. �� Dans tous les cas, l’instauration d’un traitement antirétroviral doit être préparée pour optimiser l’adhésion au traitement et aux soins. Il n’y a pas d’urgence absolue à initier un traitement antirétroviral. �� Un traitement antirétroviral est indiqué :

- chez les patients symptomatiques (infection opportuniste majeure, autre affection de la catégorie C ou symptômes marqués ou récidivants de la catégorie B de la classification CDC 1993) : débuter un traitement antirétroviral le plus rapidement possible en tenant compte du traitement de l’infection opportuniste et des interactions éventuelles

- chez les patients asymptomatiques : • ayant moins de 200 lymphocytes CD4/ mm3 : débuter un traitement antirétroviral sans délai• ayant un nombre de lymphocytes CD4 entre 200 et 350/mm3 : débuter un traitement antirétroviral et ne le différer que s’il existe des argu-

ments individuels pour cela, en particulier si le patient exprime qu’il n’est pas prêt• ayant un nombre de lymphocytes CD4 entre 350 et 500/mm3 : envisager l’introduction d’un traitement antirétroviral si :

. charge virale VIH plasmatique supérieure à 100 000 copies/ml . baisse rapide des lymphocytes CD4 ou pourcentage de lymphocytes CD4 inférieur à 15 % . co-infection par le VHB ou le VHC

72


Item 85

. néphropathie liée au VIH . sujet âgé de plus de 50 ans . facteurs de risque cardiovasculaires

• ayant plus de 500 lymphocytes CD4/ mm3 : il n’est pas recommandé d’instaurer systématiquement un traitement antirétroviral.• Cas particulier : femme enceinte :

. l’objectif du traitement antirétroviral chez une femme enceinte est la suppression de la réplication virale au moment de l’accouchement afin de réduire au maximum le risque de transmission verticale du VIH

. si la femme ne nécessite pas de traitement pour elle-même, le traitement antirétroviral sera instauré à partir de la 26e semaine de grossesse afin de pouvoir obtenir une charge virale plasmatique indétectable en fin de grossesse.

2-4-3. Comment ?�� De nombreux antirétroviraux sont disponibles, dans six classes différentes :

- Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) [zidovudine ou AZT, didanosine ou ddI, stavudine ou D4T, lamivudine ou 3TC, abacavir, ténofovir, emtricitabine ou FTC, et formes combinées : AZT + 3TC, AZT + 3TC + abacavir, abacavir + 3TC, ténofovir + emtricita-bine]

- Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) : éfavirenz, névirapine, étravirine - Inhibiteurs de protéase : ritonavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, fosamprénavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir et darunavir - Inhibiteurs de fusion : enfuvirtide - Inhibiteurs d’intégrase : raltegravir - Inhibiteurs du CCr5 : maraviroc.

�� Il est recommandé de réaliser un test génotypique de résistance lors du diagnostic de l’infection par le VIH (visant à rechercher la présence de mutations au niveau du gène de la transcriptase inverse, du gène de la protéase, du gène de l’intégrase, associées à une résistance aux antirétroviraux). �� Les combinaisons de trois molécules antirétrovirales, appelées trithérapies, permettent d’obtenir une puissance antirétrovirale importante et durable.�� les trithérapies sont habituellement composées de 2 inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques (INTI) associés soit à un inhibiteur non nucléosidique (INNTI) ou à un inhibiteur de protéase (IP), qui seules doivent être utilisées pour un premier traitement, en l’absence de résistances vis-à-vis de ces molécules sur le test génotypique de résistance.

2-4-4. Points importants�� Le choix thérapeutique initial est une décision essentielle pour l’avenir thérapeutique du patient et doit être effectué par un médecin bien formé et expérimenté (hospitalier).�� Le premier traitement reçu par un patient est celui qui offre les meilleures chances d’obtenir une indétectabilité de la charge virale.�� La persistance d'une réplication virale (charge virale VIH détectable 6 mois après l’introduction du traitement antirétroviral) peut être liée à :

- un traitement insuffisamment puissant - des concentrations sanguines d'antiviraux insuffisantes (évaluées en réalisant des dosages plasmatiques des antirétroviraux) :

• interactions médicamenteuses• mauvaise prise du traitement (= mauvaise observance)

- une résistance du VIH aux différentes molécules utilisées (recherchée à l’aide de tests génotypiques).

3. Planifier le suivi du patient3-1. Prise en charge régulière3-1-1. Pour tous les patients = éducation thérapeutique �� Prévention de la transmission du VIH.�� Prévention de complications (lutte contre le tabagisme, mesures hygiéno-diététiques, exercice physique…).�� Observance thérapeutique (le cas échéant).

3-1-2. Examens systématiques�� Pour les femmes :

- examen gynécologique annuel avec frottis de dépistage pour les femmes - contraception le cas échéant (attention aux interactions avec un traitement antirétroviral éventuel).

�� Pour les patients homo- ou bi-sexuels : - examen proctologique annuel de dépistage.

�� Pour les patients ayant moins de 100 CD4/mm3 : - recherche d’une réplication CMV (PCR CMV) tous les 3 mois - si positive, fond d’œil mensuel (dépistage de rétinite à CMV).

�� Pour les patients avec sérologie toxoplasmose ou CMV négative : réévaluation annuelle systématique.�� Pour les patients avec conduites à risque : contrôles réguliers des sérologies hépatites et syphilis.�� Pour les patients avec comorbidités (hépatites virales chroniques…) : réévaluations régulières/traitement.

73


Item 85

3-2. Fréquence et contenu des évaluations3-2-1. Patient dont l’état clinique et immunovirologique ne justifie pas un traitement antirétroviral�� Contrôle tous les 6 mois si les lymphocytes CD4 sont supérieurs à 500/mm3, et tous les 3 à 4 mois si les lymphocytes CD4 sont compris entre 350 et 500/mm3 : - quantification du nombre de lymphocytes CD4 (% et valeur absolue) - charge virale VIH plasmatique - hémogramme avec plaquettes - transaminases, GGT, glycémie, créatininémie.

�� Suivi des hépatites virales B, C et de la syphilis.3-2-2. Patient sous traitement antirétroviralCritères majeurs sous traitement : efficacité, observance, toléranceRythme �� Dans un délai de 2 à 4 semaines après l’initiation du traitement, puis tous les 3 à 6 mois selon évolution clinique et biologique.

Évaluation de la tolérance�� Surveillance biologique :

- numération-formule sanguine, plaquettes, transaminases - cholestérol, triglycérides, glycémie - selon les cas : créatinine, lipase…

�� Recherche d’éventuels effets indésirables : digestifs, neuropsychiques, cutanés, métaboliques variables selon les molécules : - Syndrome de lipodystrophie :

• anomalies de répartition des graisses : . lipoatrophie (fonte périphérique du panicule adipeux) surtout liée aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse . lipohypertrophie (accumulation de graisse abdominale périviscérale, bosse de bison, augmentation du volume des seins) plutôt liée aux inhibiteurs de protéase

. mixte • traitement :

. remplacement par une molécule moins toxique (souvent les plus récentes) . correction de la lipoatrophie (visage) par produit de comblement ou par autogreffe de tissu adipeux.

- Troubles métaboliques• anomalies lipidiques et glucidiques (insulinorésistance)• plutôt liée aux inhibiteurs de la protéase.

- risque cardiovasculaire• risque d’infarctus du myocarde• facteurs de risque : tabac, anomalies glucido-lipidiques• importance des règles d’hygiène de vie.

- Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (IrIS) :• manifestations cliniques, de nature inflammatoire, survenant quelques semaines après la mise en route d’un traitement antirétroviral, habi-

tuellement chez un patient très immunodéprimé• à la faveur de la restauration des lymphocytes CD4, après réduction de la charge virale plasmatique VIH• à distinguer d’une infection opportuniste ou des effets indésirables de traitements en cours• traitement symptomatique (antipyrétiques, antalgiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Évaluation de l’observance�� Élément déterminant du succès thérapeutique.�� Observance à évaluer et motiver à chaque consultation.

Évaluation de l’efficacité�� Contrôle immunologique et virologique réalisé 1 mois et à 3 mois après le début du traitement :

- charge virale VIH devant être au moins inférieure à 400 copies/ml à 3 mois - charge virale VIH devant être < 50 copies/ml à 6 mois - si réduction insuffisante de la charge virale = évoquer en premier lieu une observance insuffisante au traitement - si réplication persistante ou rebond virologique : changer de traitement en fonction des résultats du test génotypique de résistance - une fois acquise, l’indétectabilité de la charge virale VIH se maintient aussi longtemps que le traitement est correctement pris, sans interactions pharmacologiques liées à des médicaments associés

- le bilan est alors réalisé tous les 3 à 4 mois, voire tous les 6 mois si les CD4 sont > 500/mm3 :• CD4 et charge virale• paramètres biologiques (NFS, transaminases, glycémie, créatininémie, bilan lipidique…) variant en fonction des traitements prescrits.

74


Item 85

T85-3 : Suivi d’un traitement antirétroviralExamens Fréquence objectifs

Clinique J15, M1, ± M2, M3, puis au minimum tous les 3 à 6 mois Tolérance traitement (digestive, neurologique)ObservanceDétection manifestations cliniques VIH, syndrome de reconstitution immunitairePoids, TA, tour de tailleLipodystrophie

Charge virale M1, M3, M6, puis selon évolutionLymphocytes CD4 M1, M3, M6, puis selon évolution Restauration immunitaireNFS, plaquettes À chaque bilan, plus fréquemment si traitement comportant ZDV Toxicité hématologique

Taux lymphocytesTransaminases À chaque bilan Toxicité hépatique (tous ARV)Créatinine + clairance créatinine estimée À chaque bilan, plus fréquemment si traitement comportant du TDF Fonction rénale

Toxicité rénaleAutres paramètres biologiques de tolérance : lipase, CPK, phosphore, lactates, etc.

Selon antériorité et traitement en cours Selon clinique

Toxicité

Lipides, glycémie à jeun Au moins 1 fois par an Impact ARVsPrise en charge spécifiqueIntégration prévention CV

Sérologie syphilis 1 fois par an ou selon contexte clinico-épidémiologique Nécessité traitement spécifiqueSérologies toxoplasmose et CMV 1 fois par an si antérieurement négatives Primo-infection récente ?Sérologie Hépatite C 1 fois par an si antérieurement négative et facteurs de risque ou cytolyse hépatique Primo-infection récente ?Sérologie Hépatites B et A 1 fois par an si antérieurement négative, non vacciné et facteurs de risque ou cytolyse

hépatiquePrimo-infection récente ?

Frottis cervico-vaginal 1 fois par an si antérieurement normal, bi-annuel + colposcopie si antérieurement anormal ou CD4 < 200/mm3

Infection HPV ?Dépistage cancer du col

Anuscopie + cytologie anale 1 fois par an chez homosexuels et bisexuels masculins Infection HPV ?Dépistage cancer anal

objectifs pour comprendre

Documents