comprendre le développement pulmonaire pour comprendre ses
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Comprendre le développement pulmonaire pour comprendre ses
anomalies
CFP²A 2013
Alice Hadchouel-DuvergéChristophe Delacourt
Pneumologie et Allergologie PédiatriquesHôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, Paris
15 novembre
Développement pulmonaire normal et pathologique
4 7 17 24 36 2 ansN
AlvéolisationFormation de l’arbre aérien Formation du poumon dist al
Différenciation précoceAtrésie de l’œsophage
Pathologies diffuses du branchingHernie diaphragmatique congénitale
Vascularisation anormale
Poumon distalPrématurité - DBP
Malformations bronchopulmonaires localiséesMAKP, séquestration, emphysème lobaire
congénital, atrésie bronchique
Différenciation trachée / œsophage Origine embryologique commune des tractus
digestif et respiratoire à partir de l’intestin primitifPartie ventrale : trachée et poumon proximal
Partie dorsale: œsophage et estomac
Équilibre Sox2 / Nkx2.1Facteurs de transcription endodermiques
Marqueurs de la différenciation épithéliale précoceGradients d’expression dorso-ventrale opposés
Que et al. Development 2007
Pathologies de la différenciation précoceImportance des interactions épithélium-mésenchyme
Morrisey & Hogan 2010
Perte de la différentiation digestive: Modèles d’atrésie de l’œsophage – ex: KO Nog
Perte de la différentiation respiratoire: Modèles d’agénésie trachéale – ex: KO bmp4
Que
et a
l. D
iffer
entia
tion
2006
Li e
t al.
Dev
Bio
l 200
8
Anomalies trachéales associées
Anomalies de formation des voies aériennesAltérations du branching à l’origine des hypoplasies pulmonaires
Modèle classique:Hernie diaphragmatique congénitale
Autres causes
Diminution précoce des mouvements respiratoires fœtaux :
oligoamnios sévère, dystrophie thoracique
Compression précoce et importante: hydrothorax, tumeur médiastinale
Anomalies du développement vasculaire pulmonaire
Kotecha et al., ERJ 2012
Hernie congénitale diaphragmatiqueMécanismes de l’hypoplasie pulmonaire
Benachi et al., AJRCCM 1998Burgos et al., J Pediatr Surg 2010
Hypoplasie pulmonaire vraisemblablement mixte:�Anomalies moléculaires précoces au cours du développement pulmonaire +/- contemporaines de l'apparition du défect diaphragmatique�Contraintes mécaniques induites par la hernie pendant la vie fœtale
Modèle Nitrofen : �HD + HP�Transcriptome: diminution d'expression de nombreux facteurs impliqués dans le développement pulmonaire
Modèles chirurgicaux: �Création directe de l’HD�HP induite par les phénomènes mécaniques�Utiles pour le développement des thérapies fœtales
Altérations du développement vasculaire pulmonaire
sVEGFR1Control
3D
CD31
Lazarus et al. Development 2011
Induction précoce d’une réduction du développement vasculaire
Divisions bronchiques anormales:�Moins nombreuses et dilatées
�Rotations incomplètes�Branching ectopique
E12.5
Rôle déterminant de la vascularisation pulmonaire dans la ramification bronchique
Pathologies à risque : cardiopathies congénitales avec un débit vasculaire pulmonaire réduit
(Atrésie pulmonaire, Fallot, Cimeterre)
Anomalies vasculaires pulmonaires qualitatives et quantitatives à la naissance (atrésie pulmonaire)Haworth et al. Thorax 1977
Divisions bronchiques anormales
Malformations localisées des voies aériennesMalformations rares et hétérogènes…
Malformations adénomatoïdes kystiques pulmonaires (MAKP)
« kystes » = voies aériennes (VA) dilatées, bordées par un épithélium de type respiratoire.
Taille variable des lésions « kystiques »Toujours en communication avec les voies aériennes
proximales et le tissu pulmonaire distal.
SéquestrationIntra-lobaire : segment pulmonaire isolé sans
communication avec les VA ni le poumon adjacent sans enveloppe pleurale propre
Extra-lobaire: mesenchyme pulmonaire aberrant avec une enveloppe pleurale propre
Irrigation par une ou plusieurs artères systémiques anormales
Emphysème lobaire congénitalDistension progressive d’un lobe
Serait secondaire à un phénomène obstructif intrinsèque ou extrinsèque
Atrésie bronchiqueBronche segmentaire le plus souvent
Mucocèle constantAccumulation distale de mucus
Espaces aériens dilatés
Malformations localisées des voies aériennesMalformations rares et hétérogènes…
Malformations localisées des voies aériennesMalformations rares et hétérogènes…… avec de nombreux points communs
�Pas de classification consensuelle�Diagnostic parfois difficile�Mécanismes physiopathologiques probablement communs
« The nomenclature of CTMs is confusing […] What is actually seen should bedescribed, without embryological or pathological speculation, which may later be
proved wrong. »
European Task Force, Paediatr Respir Rev 2012
Vascularisation systémique dans 15 à 25% des MAKP
Lésions kystiques possibles dans les séquestrations et atrésies bronchiques
Aspects morphologiques superposables en anténatal
Coexistence possible de 2 types de malformations
Kwak et al. Tuberc Respir Dis 2012
Hypothèses pathogéniques(1) Dilatation des VA secondaire à une obstruction
« A malformation sequence based on airway obstruction duringdevelopment is proposed as a unifying pathogenetic mechanism for
some seemingly unrelated lesions »
Langston, Semin Pediatr Surg 2003
Niveau Caractère complet / incomplet
« Timing » au cours du développement=> Éventail de malformations différentes
Morrison et al. Prenat Diagn 1998
Congenital high airwayobstruction syndrome:
Poumons kystiques
DDB kystiques acquises dans des pathologies
obstructives
Hypothèses pathogéniques(2) Déséquilibre primitif de facteurs contrôlant le
développement pulmonaire normal
Exemple du FGF10, essentiel à la formation des voies aériennes
Hok
uto
et J
BC
200
3 Control FGFR-HFc
Weaver et al. Development 1999
FGF10
endoderme
Le FGF-10 suffit à faire se ramifier l’épithélium "nu" en Matrigel
Inhibition FGF10 :Défaut majeur de ramification bronchique
Hypoplasie pulmonaire sévère
Clement et al. PLoS ONE 2012
Gradient d’expression du FGF10 dans le mésenchyme
distal
Hypothèses pathogéniques(2) Déséquilibre primitif de facteurs contrôlant le
développement pulmonaire normal
Micro-injections intra-parenchymateuses d’Ad-FGF10 (fœtus de rat)
(Gonzaga et al. AJRCMB 2008)
à E15,5 (pseudoglandulaire) à E18,5 (canaliculaire)
E18,5 P7 E19,5 P7
La surexpression du FGF10 localisée dans le temps et l’espace permet de reproduire le spectre des MAKP
Proximal Distal Proximal Distal
FGF10 et péristaltisme bronchique fœtal :Vers un mécanisme physiopathologique unifié ?
Jesudason et al. AJRCMB 2005
control
+ FGF10
Le FGF10 régule la motricité bronchique fœtale Excès de FGF10 => augmentation du péristaltisme => dilatation
kystique des voies aériennes
Péristaltisme physiologique
FGF10 et péristaltisme bronchique fœtal :Vers un mécanisme physiopathologique unifié ?
L’obstruction des voies aériennes entraîne une augmentation du nombre de ramifications bronchiques via une augmentation de l’expression du FGF10
+ occlusion trachéaleExplant pulmonaire occlusion trachéale+ ARN antisense Fgfr2-IIIb
Unbekandt et al. Mech Dev 2008
Effet direct
Anomalies du tonus bronchique fœtal
Dilatation des espaces aériens
Obstruction fonctionnelle
Augmentation de la pression interne
Anomalies d’expression du FGF10
+ FGF10Control
OcclusionControl
Malformation pulmonaire
FGF10 et péristaltisme bronchique fœtal :Vers un mécanisme physiopathologique unifié ?
Association, diagnostic différentiel ou dégénérescence ?Environ 40 cas publiés
� Transformation maligne : carcinome bronchiolo-alvéolaire
� Diagnostic différentiel : pleuropneumoblastome de type I et MAKP
� Associations : susceptibilité génétique commune surtout dans le cadre de MAKP bilatérales, de cas familiaux ou d’atteinte multi-organes
MAKP et tumeursApport des études physiopathologiques
Survenue possible malgré une résection antérieure de la malformation
Transformation maligne de lésions malformatives ?
Association carcinomes bronchiolo-alvéolaires mucineux – MAKP type I
Clusters de ¢ à mucines intra ou extra-kystiquesporteuses de mutations de K-ras
Lésions pré-cancéreuses ?
Intrakystique: 3/3 K-ras + Extrakystique : 2/3 K-ras + BAC : 3/4 K-ras +
Lantuejoul et al. Am J Surg Pathol 2007
K-ras et développement pulmonaire
Chang et al., PNAS 2013
Hyperexpression tout au long du développement
Formation de voies aériennes dilatées
K-ras intervient dans la voie de signalisation du FGF10/FGFR2b
Hyperexpression tardive
Inhibition de la différenciation alvéolaire
Diagnostic différentielMAKP – pleuropneumoblastome I
Toutes les lésions kystiques pulmonaires ne se développent pas à partir de l’arbre aérien
Apport des études physiopathologiques des MAKP dans le diagnostic différentiel de ces lésions
FG
F10
FG
FR
2b
Pneumoblastome IMAKP
Lezmi et al., Orphanet J Rare Dis 2013
Témoin
�Processus complexe
�Interactions épithélium – mésenchyme
�Développement pulmonaire indissociable du développement vasculaire
�Régulations fines agonistes – antagonistes dans le temps et l’espace
�Rôle des facteurs mécaniques
Conclusions